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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201580069351.0 (22)申请日 2015.12.17 (30)优先权数据 6352/CHE/2014 2014.12.17 IN (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.06.19 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/IN2015/050208 2015.12.17 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/098131 EN 2016.06.23 (71)申请人 拜欧弗印度制药有限公司 地址 印度海德拉巴 (72)发明人 马尼克雷迪普拉固尔拉 。
2、迈切尔沃尔桑南达库马尔 亚加迪什巴布普拉古尔拉 拉杰什布德提拉达纳加拉普 (74)专利代理机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 薛琦袁红 (51)Int.Cl. C07C 63/36(2006.01) (54)发明名称 合成铁有机化合物的改进方法 (57)摘要 本发明涉及一种合成柠檬酸铁的改进方法 并提供具有活性表面积小于14sq.m/g的无定形 柠檬酸铁。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 107108443 A 2017.08.29 CN 107108443 A 1.一种制备具有(BET)表面积小于14sq.m/g且固有溶出速率约为0.1-1.5mg/cm2/min的 柠。
3、檬酸铁的方法， 其中， 所述方法包括下列步骤： a)在25-30下， 将碱金属碳酸盐加入氯化铁水溶液中； b)在6.8-8.5的pH值范围内分离固体氢氧化铁； c)将氢氧化铁加入一水柠檬酸水溶液中并在80-120下加热； d)将水的体积减少至30-60， 然后在25-30下向其中加入水混溶性有机溶剂或将 水混溶性有机溶剂加入其中， 沉淀柠檬酸铁。 2.如权利要求1所述的方法， 其中， 碱金属碳酸盐选自碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸钙等。 3.如权利要求1所述的方法， 其中， 所述水混溶性有机溶剂是质子性溶剂或非质子性溶 剂。 4.如权利要求3所述的方法， 其中， 所述质子性溶剂选自醇如甲醇， 乙醇和。
4、异丙醇。 5.如权利要求3所述的方法， 其中， 所述非质子性溶剂为羰基化合物如丙酮、 2-丁酮、 甲 基叔丁基酮； 醚如四氢呋喃、 1,4-二氧六环等； 酰胺如二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺； 其他溶 剂如二甲亚砜、 乙腈。 6.一种制备具有BET活性表面积小于14sq.m/g的柠檬酸铁的方法， 其包括下列步骤： a)使用1体积含有10水的水混溶性有机溶剂处理采用任何已知方法制备的具有 (BET)活性表面积大于14sq.m/g的柠檬酸铁； b)可选地将样品混合均匀。 7.如权利要求6所述的方法， 其中， 所述水混溶性有机溶剂是质子性溶剂或非质子性溶 剂。 8.如权利要求6所述的方法， 其中， 所。
5、述质子性溶剂选自醇如甲醇、 乙醇和异丙醇。 9.如权利要求6所述的方法， 其中， 所述非质子性溶剂为羰基化合物如丙酮、 2-丁酮、 甲 基叔丁基酮； 醚如四氢呋喃、 1,4-二氧六环； 酰胺如二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺； 其他溶剂 如二甲亚砜、 乙腈。 10.一种将柠檬酸铁的(BET)活性表面积降低至小于14sq.m/g的方法， 其包括下列步 骤： a)使用1体积含有10水的水混溶性有机溶剂处理采用任何已知方法制备的具有 (BET)表面积大于14sq.m/g的柠檬酸铁； b)可选地将样品混合均匀。 11.如权利要求10所述的方法， 其中， 所述水混溶性有机溶剂是质子性溶剂或非质子性 溶剂。 。
6、12.如权利要求10所述的方法， 其中， 所述质子性溶剂选自醇如甲醇， 乙醇和异丙醇。 13.如权利要求10所述的方法， 其中， 所述非质子性溶剂为羰基化合物如丙酮、 2-丁酮、 甲基叔丁基酮； 醚如四氢呋喃、 1,4-二氧六环； 酰胺如二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺； 其他溶 剂如二甲亚砜、 乙腈。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107108443 A 2 合成铁有机化合物的改进方法 技术领域 0001 本发明描述一种制备药物级柠檬酸铁(I)的新方法， 柠檬酸铁用于治疗各种失调， 如高磷酸盐血症和代谢性酸中毒。 柠檬酸铁也是一种常见的铁缺乏营养补充剂。 0002 背景技术 0003 柠檬酸。
7、铁或柠檬酸铁(III)的化学上称为2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸铁(III)。 柠 檬酸铁由美国食品和药品管理局于2014年9月5日批准， 用于控制透析治疗慢性肾病(CKD) 患者的血清磷水平。 柠檬酸铁是一种石榴石红色或浅褐色无味的粉末。 0004 下述专利和申请描述了柠檬酸铁的合成。 0005 PL69800描述了用于生产柠檬酸铁的一般合成方法， 涉及氢氧化铁和柠檬酸完全 溶解后加热反应120分钟； 将所得溶液过滤以除去未溶解的氢氧化铁， 在35和20-30mmHg 下蒸发形成浓稠浆料。 将所得粗品用甲醇处理并沉淀甲醇。 0006 IT529984描述了另一种使用铁屑制备柠檬酸铁的方法，。
8、 该方法是将铁屑和柠檬酸 水溶液的混合物在80加热14-16小时， 再用硝酸氧化。 0007 JP18/79861申请公开了一种采用碱金属柠檬酸盐和碳酸铁生产铁配合物， 再与柠 檬酸钠反应获得由60的铁组成的柠檬酸铁的方法。 0008 US5206265公开了一种柠檬酸铁的制备方法， 其涉及六水合氯化铁与碳酸氢钠的 反应， 再加入柠檬酸三钠。 将所得溶液通过透析以除去低分子量化合物并冷冻干燥。 0009 US7767851B2描述了合成柠檬酸铁的方法， 通过向氯化铁溶液中加入碱金属氢氧 化物溶液， 并分离氢氧化铁沉淀物。 将柠檬酸加入到氢氧化铁水悬浮液中， 随后加热， 沉淀 出固体形式的柠檬酸。
9、铁。 0010 US6903235B2描述了另一种合成柠檬酸铁的方法， 将固体柠檬酸和固体铁盐混合 形成混合物， 随后向混合物中加入乙醇并过滤固体柠檬酸铁。 0011 现有技术报道的大多数方法步骤， 存在着一个或多个缺陷， 并且由大多数现有技 术中方法制备的柠檬酸铁不适合药物应用。 此外， 报道中的一些方法非常繁琐， 不适合工业 化规模生产。 为克服现有技术中的问题， 需要发展一种高效、 经济的药物级柠檬酸铁的商业 化规模生产的方法， 以符合作为药物的所有规定的要求。 说明书 1/6 页 3 CN 107108443 A 3 发明内容 0012 鉴于现有技术中的前述缺陷， 本发明的目的之一是提。
10、供药物级柠檬酸铁。 0013 本发明的另一目的是开发一种合成具有活性表面积小于14sq.m/g的药物级柠檬 酸铁的改进方法。 0014 本发明的另一目的是提供制备BET小于14sq.m/g的无定形柠檬酸铁的替代方法。 0015 本发明的另一目的是提供固有溶出速率约为0.1-1.5mg/cm2/min的柠檬酸铁。 0016 本发明提供一种制备式I柠檬酸铁的改进方法。 下述方法也提供具有活性表面积 小于14sq.m/g的柠檬酸铁， 0017 0018 其包括下列步骤： 0019 a)在25-30， 将碱金属碳酸盐加入氯化铁水溶液中； 0020 b)在6.8.0-8.5的pH值范围内分离固体氢氧化铁。
11、(各种形式的氢氧化铁如水合氧 化铁， 羟基氧化铁， 聚合氢氧化铁， 氢氧化铁凝胶)； 0021 c)将氢氧化铁加入一水柠檬酸水溶液并在80-120下加热； 0022 d)将水的体积减少至30-60， 然后在25-30下向其中加入水混溶性有机溶剂 或将水混溶性有机溶剂加入其中， 沉淀柠檬酸铁； 0023 e)可选地， 从水混溶性有机溶剂或者水和水混溶性有机溶剂的混合物中纯化柠檬 酸铁。 0024 在另一实施方式中， 本发明涉及一种制备具有特定含水率的无定形柠檬酸铁的方 法， 其包括下列步骤： 0025 a)从水混溶性有机溶剂中纯化柠檬酸铁； 0026 b)产物在25-30下真空干燥。 0027 。
12、本发明示意如下。 0028 附图说明 0029 附图说明了本发明的具体实施方式， 但并不应将其解释为以任何方式限制本发明 说明书 2/6 页 4 CN 107108443 A 4 的范围。 0030 图1为柠檬酸铁的X射线衍射光谱图。 0031 图2为柠檬酸铁的热重分析图。 具体实施方式 0032 在一个实施方式中， 本发明提供了一种合成具有活性表面积小于14sq.m/g的铁有 机化合物如柠檬酸铁的替代方法， 该方法包括下列步骤： 将氯化铁与碱金属碳酸盐反应形 成氢氧化铁(III)胶体悬浮液， 其进一步用柠檬酸或一水柠檬酸的水溶液处理形成柠檬酸 铁。 最后， 通过减少水的体积， 将其与水混溶性。
13、有机溶剂混合， 从水溶液中沉淀柠檬酸铁， 可 选地， 用水混溶性有机溶剂或者水和水混溶性有机溶剂的混合物进一步纯化柠檬酸铁。 0033 在另一个实施方式中， 所述制备式(III)氢氧化铁胶体悬浮液的方法， 涉及在25- 30， 二氧化碳气体释放条件下， 将碱金属碳酸盐加入至六水合氯化铁水溶液中。 0034 或者， 氢氧化铁的制备方法， 涉及通过六水合氯化铁与碳酸钠反应形成碳酸铁， 并 在15-40的温度范围内， 通过在反应中吹扫氮气除去过量的二氧化碳气体， 进一步转化为 氢氧化铁。 0035 在本发明的另一方面， 使用的碱金属碳酸盐选自碳酸盐如碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸钙 等。 0036 在本发。
14、明的一个方面， 所述方法包括下列步骤： 在15-40的温度范围内， 将20- 50碳酸钠水溶液加入到六水合氯化铁水溶液中， 并调节溶液的pH值至6.8-8.5。 0037 所述沉淀的氢氧化铁经过滤和过量的水洗涤， 以除去过量的氯化物， 氯化物的含 量或者维持小于100ppm或者无法检出的水平。 0038 在下一步骤中， 用柠檬酸， 更优选用一水柠檬酸处理分离的氢氧化铁， 并根据反应 体积将悬浮液加热至80-150。 所述柠檬酸的用量可为0.9-2当量， 并且在本发明的一个方 面， 所述柠檬酸的用量为1.25-1.5当量。 0039 在本发明的一个方面， 所述反应温度为100-130并且所述反应。
15、维持3-24小时， 更 优选所述反应进行12-16小时。 0040 通过将水的体积减少至30-60， 并且通过加入水混溶性有机溶剂使产物沉淀， 分离柠檬酸铁。 0041 最后， 所述沉淀的柠檬酸铁从水混溶性有机溶剂、 或者、 水和水混溶性有机溶剂的 混合物中纯化， 得到符合所有标准规定的药物级柠檬酸铁。 0042 在本发明的另一方面， 本发明用于沉淀柠檬酸铁的所述水混溶性有机溶剂选自质 子性溶剂和非质子性溶剂。 优选的质子性溶剂为醇如甲醇、 乙醇和异丙醇； 非质子性溶剂选 自羰基化合物如丙酮、 2-丁酮、 甲基叔丁基酮； 醚如四氢呋喃、 1,4-二氧六环； 酰胺如二甲基 甲酰胺、 二甲基乙酰胺。
16、； 其他溶剂如二甲亚砜、 乙腈中的一种或多种。 0043 所述方法进一步包括干燥所述纯化的柠檬酸铁的步骤， 更优选地， 所述纯化的柠 檬酸铁在小于30的温度下真空干燥。 通过该方法制备的产物的含水率约小于25(w/w)， 其通过干燥后的一般KF法测定。 0044 根据本发明一个实施方式， 采用上述所述方法制备的柠檬酸铁活性表面积小于 14.0sq.m/g。 说明书 3/6 页 5 CN 107108443 A 5 0045 根据本发明另一个实施方式， 采用任何已知或未知方法制备的具有活性表面积 (BET)大于14.0sq.m/g的柠檬酸铁， 通过使用水与水混溶性有机溶剂的混合物喷洒该活性 物质。
17、或通过使用水混溶性有机溶剂溶解该活性物质， 可以转化为具有活性表面积(BET)小 于14.0sq.m/g的柠檬酸铁， 所述的水混溶性有机溶剂如本发明所述。 0046 根据本发明另一个实施方式， 采用任何已知或未知方法制备的具有活性表面积 (BET)大于14.0sq.m/g柠檬酸铁， 通过使用水与水混溶性有机溶剂的混合物处理该活性物 质， 可以转化为具有活性表面积(BET)小于14sq.m/g的柠檬酸铁。“处理该活性物质” 包括用 水和水混溶性有机溶剂的混合物喷洒所述柠檬酸铁， 或者将柠檬酸铁溶于水和水混溶性有 机溶剂的混合物中， 其中， 所述的水混溶性有机溶剂如本发明所述。 0047 采用任何。
18、已知方法制备的具有活性表面积(BET)大于14sq.m/g的柠檬酸铁放置在 一个托盘中， 在该固体中加入1体积含有10水的丙酮溶液并将样品混合均匀。 获得的固态 物在50-55下真空干燥直至含水率(MC， moisture content)符合要求。 如果样品的表面积 仍然大于14sq.m/g， 重复同样的步骤直至(BET)表面积低于14sq.m/g。 0048 BET分析方法描述如下： 对一部分测试样品进行除气， 使用氮气作为吸收气体， 约 100mg样品在90在环境压力下处理1小时。 0049 在本发明的一个方面， 通过所述方法制备的柠檬酸铁或柠檬酸铁(III)为无定形 粉末， 对无定形粉。
19、末的X射线粉末衍射法表征如图1所示， TGA表征如图2所示。 0050 在本发明的另一个方面， 本发明获得的柠檬酸铁具有固有溶出速率约为0.1- 1.5mg/cm2/min。 0051 综上所述， 作者公开了一种改进的工业化规模的柠檬酸铁的合成方法。 0052 下述实施例进一步说明本发明， 但并不因此限制本发明的范围。 0053 实施例I 0054 式I柠檬酸铁的制备 0055 100g六水合氯化铁溶于水中， 用1200mL 20的碳酸钠溶液调节溶液的pH值至 8.0-8.5， 溶液在25-30下搅拌90分钟。 过滤沉淀的固体， 在水中形成浆料以除去过量的氯 化物(小于100ppm)。 在25。
20、-30下， 将获得的固体加入到含1.5当量一水柠檬酸溶于水的溶 液中， 溶液加热至100-120持续15-16小时， 使用hiflo床(hiflo bed)过滤。 将获得的滤液 通过微米过滤器， 在低于50真空条件下， 将溶剂的体积减少到其体积的30， 加入2000mL 丙酮沉淀终产物。 将获得的柠檬酸铁悬浮于300mL丙酮中进行纯化， 过滤并在25-30下真 空干燥。 获得的最终产物为具有BET活性表面积小于14sq.m/g的无定形粉末。 0056 产量： 55-65； 0057 含水率： 18； 0058 比表面积： 12.36sq.m/g； 0059 氯化物含量： 小于20ppm。 00。
21、60 实施例II 0061 式I柠檬酸铁的制备 0062 100g六水合氯化铁溶于水中， 用1000mL 20的碳酸钾溶液调节溶液的pH值至 8.0-8.5， 溶液在25-30下搅拌90分钟。 过滤沉淀的固体， 在水中形成浆料以除去过量的氯 化物(小于100ppm)。 在25-30下， 将获得的固体加入到含1.5当量一水柠檬酸溶于水的溶 说明书 4/6 页 6 CN 107108443 A 6 液中， 溶液加热至100-120持续15-16小时， 使用hiflo床过滤。 获得的滤液通过微米过滤 器， 在低于50真空条下将溶剂的体积减少至其体积的30， 加入1500mL异丙醇沉淀终产 物。 将获。
22、得的柠檬酸铁悬浮于300ml异丙醇中进行纯化， 过滤并在25-30下真空干燥。 获得 的最终产物为具有BET活性表面积小于14sq.m/g的无定形粉末。 0063 产量： 55-65； 0064 含水率： 18.6； 0065 比表面积： 10.6sq.m/g； 0066 氯化物含量： 小于20ppm。 0067 实施例III 0068 式I柠檬酸铁的制备 0069 100g六水合氯化铁溶于水中， 用1500mL 20的碳酸钙溶液调节溶液的pH值至 8.0-8.5， 溶液在25-30下搅拌90分钟。 过滤沉淀的固体， 在水中形成浆料以除去过量的氯 化物(小于100ppm)。 在25-30下， 。
23、将获得的固体加入到含1.5当量一水柠檬酸溶于水的溶 液中， 溶液加热至100-120持续15-16小时， 通用hiflo床过滤。 将获得的滤液通过微米过 滤器， 在低于50真空条件下将溶剂体积减少至其的体积的30， 加入2500mL甲醇沉淀终 产物。 将获得的柠檬酸铁悬浮于300mL甲醇中进行纯化， 过滤并在25-30下真空干燥。 获得 的最终产物为具有比表面积小于14sq.m/g的无定形粉末。 0070 产量： 55-65； 0071 含水率： 9.3； 0072 比表面积： 12.0sq.m/g； 0073 氯化物含量： 小于20ppm。 0074 实施例IV 0075 式I柠檬酸铁的制备。
24、 0076 100g六水合氯化铁溶于水中， 用1400mL 20的碳酸钠溶液调节溶液的pH值至 7.0-8.0， 溶液在25-30下搅拌90分钟。 过滤沉淀的固体， 在水中形成浆料以除去过量的氯 化物(小于100ppm)。 在25-30下， 将获得的固体加入到含1.5当量一水柠檬酸溶于水的溶 液中， 溶液加热至100-120持续15-16小时， 通过hiflo床过滤。 将获得的滤液通过微米过 滤器， 在低于50真空条件下将溶剂的体积减小至其体积的30， 并通过加入2000mlL异丙 醇沉淀终产物。 将获得的柠檬酸铁悬浮于300mL丙酮中进行纯化， 过滤并在25-30下真空 干燥。 获得的最终产。
25、物为具有BET活性表面积小于14sq.m/g的无定形粉末。 0077 产量： 55-60； 0078 含水率： 17.5； 0079 比表面积： 11.0sq.m/g； 0080 固有溶出速率： 0.231mg/sq.cm/min； 0081 氯化物含量： 小于20ppm。 0082 实施例V 0083 式I柠檬酸铁的制备 0084 100g六水合氯化铁溶于水中， 使用400mL 20的碳酸钠溶液调节溶液的pH值至 6.8-8.0， 溶液在10-15下搅拌60-70分钟。 过滤沉淀的固体， 在水中形成浆料以除去过量 说明书 5/6 页 7 CN 107108443 A 7 的氯化物(小于100。
26、ppm)。 在25-30下， 将获得的固体加入到含1.5当量一水柠檬酸溶于水 的溶液中， 溶液加热至80-85持续1-2小时， 通过hiflo床过滤。 将获得的滤液通过微米过 滤器， 在低于50真空条件下将溶剂体积减小至其体积的30， 然后将滤液加入至1000mL 丙酮中。 将获得的柠檬酸铁固体悬浮于300mL丙酮中并将反应物搅拌5-60分钟进行纯化。 终 产物用丙酮清洗， 过滤并在25-30下真空干燥。 获得的终产物使用丙酮洗涤， 为具有BET活 性表面积小于14sq.m/g的无定形粉末。 0085 产量： 55-65； 0086 含水率： 18； 0087 氯化物含量： 小于20ppm； 。
27、0088 比表面积： 7.8sq.m/g； 0089 固有溶出速率为0.31mg/sq.cm/min。 0090 实施例VI 0091 100g柠檬酸铁(表面积为28.6.Sq.m/g)加入到rotocone真空干燥器(rcvd)中， 加 入150ml的水与丙酮的混合物， 水与丙酮混合物通过在135ml丙酮中混合15ml水制得， 将混 合物在25-30下混合1-2小时。 将获得的固体在50-55真空下干燥直至含水率(MC)符合 要求(MC限度NMT15)。 样品表面积为10.3sq.m/g。 0092 若样品表面积仍大于14sq.m/g， 重复相同步骤直至表面小于14sq.m/g。 0093 实施例VII 0094 100g柠檬酸铁(表面积为30.0Sq.m/g)加入到rotocone真空干燥器(rcvd)中， 加入 100ml的水与丙酮混合物， 水与丙酮混合物为在100ml丙酮中混合10ml水制得， 将混合物在 25-30下混合1-2小时。 将获得的固体在50-55真空下干燥直至含水率(MC)符合要求(MC 限度NMT15)。 样品表面积为20.0sq.m/g。 重复相同步骤获得的表面积为12.5sq.m/g。 说明书 6/6 页 8 CN 107108443 A 8 图1 图2 说明书附图 1/1 页 9 CN 107108443 A 9 。