本申请是2013年4月25日提交的名称为“制备N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法”的201380021718.2发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种在特定的铂催化剂下通过N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺的氢化来制备N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法。
背景技术
在文献中描述了用于溴化强烈失活的芳香化合物，例如对-烷基取代的硝基苯或硝基苯本身的制备方法。已经公开了通过铁和溴来溴化对-硝基乙苯的产率非常低(粗产物产率55％，蒸馏后产率34％)且需要超过24小时的长反应时间(J.Am.Chem.Soc.1950,72,2804)。使用铁和溴来溴化硝基苯的产率一直为分离的化合物的60-75％(参见《有机合成(Organic Synthesis)》1941,Coll.Vol.1,123,同上1928,第8卷,48)其他可能的使用溴酸钾溴化失活的芳香化合物的方法是已知的。(J.Org.Chem.1981,46,2169-2171)。不过，从安全角度来看这些反应都是有问题的，因为溴酸钾在超过70％的强硫酸溶液中会发生分解。此外，通过使用在半浓缩的硫酸中的N-溴代琥珀酰亚胺来进行对-硝基甲苯或硝基苯的溴化是已知的(Org.Lett.2006,8,645–647,J.Org.Chem.1965,30,304-306)。不过，该反应需要N-溴代琥珀酰亚胺作为溴化剂。已发现二甲基二溴乙内酰脲明显更有效(参见Bull.Chem.Soc.Jpn.1994,67,1918-1921)。不过，该方法中使用三氟甲烷磺酸(一种非常贵的试剂)作为质子源，使得该工业方法不经济。在同一篇引用文献中同样描述了使用硫酸作为质子源。不过，其使用二氯甲烷作为溶剂(从环境和加工工艺方面来看二氯甲烷是有问题的溶剂)，且得到的对-硝基甲苯的溴化最大产率为84％。二溴异氰尿酸也是已知的用于失活的芳香化合物的溴化剂(Organikum,22nd edition,Wiley-VCH,第367-368页)。
此外，已知可使用低于化学计量的量(0.5当量)的硫酸银将对-硝基枯烯转化成溴硝基枯烯(参见WO 2009/05674,J.Org.Chem.1963,28,1917-1919)。此外，在WO 2009/055674中，分离的所需的化合物的产率仅为18％。这两种方法都使得生成成本非常高。
硝基卤代芳香化合物的还原也在文献中描述。合适的还原剂是连二亚硫酸钠(Tietze,Eicher在《反应与合成(Reaktionen und Synthesen)》中,Thieme Verlag 1981,136ff.)、硫化钠、硫化铵(应用催化A：概述2006(Applied Catalysis A:General 2006)，301,251–258)、二硫化钠(锡在芳烃的还原反应中，《有机反应(Organic Reactions)》(纽约),1973,20,455-477)、水合肼(Chem.Rev.1965,65,51-68)、铁与矿物酸或路易斯酸的组合，所述矿物酸例如盐酸、硫酸、乙酸(Adv.Synth.Catal.2005,347,217-219)、甲酸，所述路易斯酸例如硫酸铁(II)(Org.Synth.1955,Coll.Vol.3,56；同上.1948,Vol.28,11)、氯化铁(III)(Ber.dtsch.Chem.1927,1173-1182)、铝化合物(J.Chem.Soc.Pak.1988,10,393-395)、铂催化剂(Chem.Cat.Chem.2009,1,210-221；合成2003,11,1657-1660:添加剂例如ZnX2(X＝Cl,Br,I)、氯化铝(III)、溴化镁以及氯化铜(I)和溴化铜(II))、阮内(Raney)镍(Tietze,Eicher在《反应与合成》中,Thieme Verlag 1981,466ff.)和抗坏血酸(Commun.Fac.Sci.Univ.Ank.Serie B 1988,34,159-162)。此外，在文献中已知芳族硝基化合物可通过使用络合物硼氢化物(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠)和铝酸盐(例如氢化锂铝或氢化二异丁基铝)来还原。本领域技术人员了解合适的反应条件。
通过使用桑德梅尔(Sandmeyer)反应进行芳香化合物氯化的制备方法已在文献中描述(例如Organikum第22版,Wiley-VCH,640ff.)。3-溴-4-异丙苯胺的重氮化已在J.Org.Chem.1963,28,1917-1919and J.Chem.Soc.1952,4443ff中描述。
已经描述了溴化芳香化合物转化成相应格氏(Grignard)化合物(J.Org.Chem.1963,28,1917-1919)以及该化合物与二甲基甲酰胺反应形成苯甲醛(Synth.Commun.1984,228-230)。间-溴氯苯与镁的反应(镁选择性插入C-Br键中)，以及与亲电体(乙醛)的后续反应也是已知的(Org.Synth.1955,Coll.Vol.3,200；同上1948,Vol.28,28.)。
使用环丙胺进行苯甲醛的还原性胺化在PCT/EP2011/069426中描述。在该专利描述的条件下，选择性氢化而不打开环丙烷的环是可能的。不过，在该氢化条件下会发生不需要的副反应，即相应氯代芳香化合物的脱卤反应[参见通式(II)]。此外，可采用用于进行还原性胺化(通过甲酸和衍生物进行的亚胺还原，参见J.Am.Chem.Soc.1936,58,1808-1811,ibid.1950,72,3073-3075；Bull.Chem.Soc.Jap.1976,49,2485-2490)的洛伊卡特-瓦拉赫反应(Leukart-Wallach reaction)。
发明内容
基于现有技术，本发明的目的在于提供一种以高纯度、高产率且较好的质量制备N-(5-氯-2-异丙基苄基)环丙胺而不打开环丙烷的环，同时抑制了脱卤副反应的替代方法，该方法能够较好地易于实施且成本低廉。具体地，该方法的探索使得获得所需的目标化合物而不需要复杂的纯化过程成为可能。
通过新的用于制备N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法来获得该目的。
本发明涉及用于制备具有通式(I)的N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法
该方法的特征在于，
(d)将通式(III)的N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺在特定的铂催化剂下氢化。
本发明还涉及用于制备具有通式(I)的N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法
该方法的特征在于，
(c)在第一步中将通式(II)的5-氯-2-异丙基苯甲醛与环丙胺反应，并且
(d)在第二步中将通式(III)的N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺在特定的铂催化剂下氢化。
本发明还涉及用于制备具有通式(I)的N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法
该方法的特征在于，
(b)将通式(V)的格氏(Grignard)化合物
与通式(VI)的二烷基甲酰胺反应来制备，
其中R各自独立的是C1-C4烷基，优选为独立的甲基或正丁基，更优选为甲基，以及
(c)将得到的通式(II)的5-氯-2-异丙基苯甲醛与环丙胺反应，并且
(d)将得到的通式(III)的N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺在特定的铂催化剂下氢化。
本发明还涉及用于制备具有通式(I)的N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法
该方法的特征在于，
(a)将通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯与镁反应，镁选择性插入C-Br键中，并且
(b)将得到的通式(V)的格氏化合物
与通式(VI)的二烷基甲酰胺反应，
其中R各自独立的是C1-C4烷基，优选为独立的甲基或正丁基，更优选为甲基，以及
(c)将得到的通式(II)的5-氯-2-异丙基苯甲醛与环丙胺反应，并且
(d)将得到的通式(III)的N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺在特定的铂催化剂下氢化。
通式(I)的N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺是新的，并通过本发明提供。
令人惊喜地发现，即使芳香化合物部分带有氯取代基，苯甲醛(II)与环丙胺的反应同样得到所需的产物。文献(J.Org.Chem.1977,42,3491-3494)中描述了在卤代芳香化合物的氢化反应中的脱卤反应。在本发明的情况下，可在很大程度上抑制该副反应的发生。
通过以下方法得到通式(II)的5-氯-2-异丙基苯甲醛：
(a)将通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯与镁反应，镁选择性插入C-Br键中，接着
(b)将得到的通式(V)的格氏化合物
与通式(VI)的二烷基甲酰胺反应
其中R独立地是C1-C4烷基，优选为独立的甲基或正丁基，更优选为甲基。
通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙苯
是新的，也是本发明提供的。
本发明还涉及通过以下步骤来制备通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯的方法：
(i)将通式(IX)的重氮盐(其中X是HSO4、Cl、Br、HCO2、CH3CO2或H2PO4)
与CuCl,FeCl2或FeSO4和HCl水溶液或金属氯化物反应，所述金属是钠、钾、铯、钙或镁。
本发明还涉及通过以下步骤来制备通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯的方法：
(h)将通式(VIII)的铵盐(其中X是HSO4、Cl、Br、HCO2、CH3CO2或H2PO4)
与NaNO2和/或KNO2或C1-C20烷基亚硝酸酯反应，接着
(i)将得到通式(IX)的重氮盐(其中X如上文所定义)
与CuCl、FeCl2或FeSO4和HCl水溶液或金属氯化物反应，所述金属是钠、钾、铯、钙或镁。
本发明还涉及通过以下步骤来制备通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯的方法：
(g)首先通过使用酸(优选为H2SO4、HCl、HBr、HCO2H、CH3CO2H或H3PO4，更优选为H2SO4或HCl)将通式(VII)的3-溴-4-异丙基苯胺
转化成通式(VIII)的铵盐
随后，
(h)将其与NaNO2和/或KNO2或C1-C20-烷基亚硝酸酯反应，形成通式(IX)的重氮盐
(i)随后其与CuCl、FeCl2或FeSO4和HCl水溶液或金属氯化物反应，所述金属是钠、钾、铯、钙或镁。
通过以下方法得到通式(VII)的3-氯-4-异丙苯胺：
(e)首先通过使用在硫酸中的二甲基二溴乙内酰脲来溴化通式(X)的对-硝基枯烯，以及
(f)还原所得到的通式(XI)的2-溴-1-异丙基-4-硝基苯
本发明还涉及通过以下步骤来制备通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯的方法：
(f)还原得到的通式(XI)的2-溴-1-异丙基-4-硝基苯
以及
(g)通过使用酸(优选为H2SO4、HCl、HCO2H、CH3CO2H或H3PO4，更优选为H2SO4或HCl)将所得到的通式(VII)的3-溴-4-异丙苯胺
转化成通式(VIII)的铵盐
随后，
(h)将其与NaNO2和/或KNO2或C1-C20-烷基亚硝酸酯(C1-C20alkyl nitrite)反应，形成通式(IX)的重氮盐
(i)随后其与CuCl、FeCl2或FeSO4和HCl水溶液或金属氯化物反应，所述金属是钠、钾、铯、钙或镁，
其中X如文中所定义。
本发明还涉及通过以下步骤来制备通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯的方法：(e)首先通过使用在硫酸中的二甲基二溴乙内酰脲来溴化通式(X)的对-硝基枯烯，以及
(f)还原得到的通式(XI)的2-溴-1-异丙基-4-硝基苯
以及
(g)通过使用酸(优选为H2SO4、HCl、HCO2H、CH3CO2H或H3PO4，更优选为H2SO4或HCl)将通式(VII)的3-溴-4-异丙苯胺
转化成通式(VIII)的铵盐
随后，
(h)将其与NaNO2和/或KNO2或C1-C20-烷基亚硝酸酯反应，形成通式(IX)的重氮盐
(i)随后其与CuCl、FeCl2或FeSO4和HCl水溶液或金属氯化物反应，所述金属是钠、钾、铯、钙或镁，其中X如本文中所定义。
令人惊喜地发现，当缓慢引入二溴乙内酰脲时，对-硝基枯烯可在硫酸中以很高的产率(>90％的化学产率)被溴化。在这种方式的操作下，可使用有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷来分散，这从环境和加工工艺角度来看具有很大的优势。有趣的是，这些反应条件对于对-硝基枯烯非常有效，虽然该底物是比对-硝基甲苯(甲基自由基)空间位阻大很多的化合物(在对-硝基枯烯中的异丙基自由基)。此外，可通过使用溴和催化量的氯化铁(III)在3-5小时的反应时间内以高产率(>95％)来溴化对-硝基枯烯。在文献中描述的应用于类似底物的可比较的体系(使用铁和溴形成体系：溴化铁(III)和溴)，得到低得多的产率(55％)，且需要很长的反应时间(>24小时)(J.Am.Chem.Soc.1950,72,2804)。
在制备农用化学活性成分时，取代的N-(苄基)环丙胺是重要的成分。例如在杀真菌活性吡唑羧酰胺的合成中描述了合适的取代的N-(苄基)环丙胺(参见例如WO 2007/087906,WO 2010/130767)。
因此，例如通式(I)的N-(5-氯-2-异丙基苄基)环丙胺可与通式(P1)的吡唑衍生物反应
式中
X1是氟或氯(优选为氟)，
X2是氟或氯(优选为氟)，
R1是羟基、氟、氯或溴，
在任选的稀释剂、任选的缩合剂和任选的酸粘结剂存在下，形成通式(P2)的吡唑羧酸
步骤(c):
通过与环丙胺的反应进行通式(II)的5-氯-2-异丙基苯甲醛转化成相应的通式(III)的N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺[方法(c)]。
在实施方法(c)时，任选地可加入酸作为催化剂。其例子是乙酸、对甲苯磺酸(p-toluenesulphonic acid)和三氟乙酸。优选使用乙酸。还可使用酸性盐，例如KHSO4或NaHSO4。如果使用合适的催化剂，以使用的环丙胺计，其用量可为0.01-10重量％。
方法(c)可这样进行，将环丙胺和通式(II)的5-氯-2-异丙基苯甲醛之间的缩合反应形成的水从反应混合物中去除。这一点是可能的，例如通过水结合剂(诸如硫酸钠、硫酸镁或分子筛)或通过使用除去水的装置。然而，所述氢化还可在不除去水的情况下进行。
方法(c)通常可在减压下、在大气压下或在高于大气压的条件下进行。采用的温度可以随使用的基材变化，并且本领域技术人员可简单地通过常规测试测定该温度。例如，制备通式(I)的化合物的反应可在-20至+200℃下进行，优选+10至+100℃。特别优选在大气压下以及+10至+100℃条件下进行该反应。
方法(c)也可在存在溶剂(稀释剂)的存在下进行。该方法步骤中使用的溶剂的量优选能够使得反应混合物在整个过程中保持容易搅动。用于进行制备通式(III)的亚胺的方法的可能的溶剂是所有在反应条件下呈惰性的有机溶剂。所述溶剂的例子有：醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚类，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；硝基烃类，例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯、邻硝基甲苯；腈类，例如乙腈、甲基腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、苯腈、间氯苯腈，以及诸如下列化合物：四氢噻吩二氧化物和二甲亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜类，例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和五亚甲基砜；脂族、脂环族或芳族烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工业级烃类，例如具有沸点在例如40-250℃范围内的含有石油溶剂油(white spirits)的组分、伞花烃、沸腾在70-190℃的汽油精馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、溶剂轻油、辛烷、苯、甲苯、硝基苯和二甲苯。在上述提到的溶剂中，优选的是甲醇、二甲苯、环己烷，特别优选的是甲醇、乙醇和甲苯。
方法(c)的另一个实施方式中，环丙胺与通式(II)的羰基化合物的反应也可大量进行。
如果该反应在溶剂中进行，该溶剂可在反应结束后通过蒸馏除去。这可在大气压或减压下在室温或升高的温度下进行。不过，也可将该混合物直接转移至氢化反应，这在经济上特别有利。在该方法的这一实施方式中，则省去了通式(III)亚胺的后处理。当分离通式(III)的亚胺时，发现其产率大于95％。
步骤(d):
由通式(III)的N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺形成通式(I)的N-(5-氯-2-异丙基苄基)环丙胺的反应作为催化氢化反应进行[方法(d)]。在还原通式(III)的化合物的催化氢化反应中，可使用任何氢化催化剂作为催化剂。合适的催化剂任选地包括一种或多种负载在任意常规的无机载体上的元素周期表第8-10族的金属。可能的是(例如)贵金属催化剂，例如钌催化剂、钯催化剂、铂催化剂和铑催化剂、阮内(Raney)镍催化剂和阮内钴和林德拉(Lindlar)催化剂。然而，除了这些非均相催化剂，氢化还可在均相催化剂上进行，例如在威尔金森(Wilkinson)催化剂上进行。相应的催化剂可以负载形式使用，例如负载在碳(炭或活性炭)、氧化铝、二氧化硅、二氧化锆、碳酸钙或二氧化钛上。此类催化剂是本领域技术人员已知的。特别优选钯催化剂。所述催化剂可以其水润湿形式或干燥形式使用。优选多个反应中重复使用所述催化剂。
在该方法中，以使用的通式(III)的亚胺计，使用的催化剂的浓度约为0.01-30重量％。优选地，使用的催化剂的浓度约为0.1-5重量％，特别优选约为0.1-2.0重量％。
所述催化氢化可在高于大气压下在高压釜中进行或在大气压下在氢气气氛中进行。所述氢气气氛还可包含惰性气体，例如氩气或氮气。所述催化氢化优选在10-200℃下进行，特别优选10-150℃，非常特别优选10-60℃。所述氢气压力通常为0.1-50巴，优选0.1-30巴，特别优选1-6巴。
以下出版物描述了用于亚胺氢化的其它试剂和氢化条件：Patai的Harada编著的“碳氮双键化学”(“The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond”)，第276-393页；Nishimura编著的“有机合成的非均相催化氢化手册2”(“Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis2)，第226-250页，纽约约翰韦利父子公司(John Wiley&Sons)，2001；以及Rylander编著的“铂金属上的催化氢化”(“Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals”)，第291-303页，纽约学术出版社(Academic Press)，1967。
通常，在存在溶剂(稀释剂)的条件下实施用来使亚胺氢化的方法是有利的。优选使用的溶剂的量能够使得反应混合物在整氢化个过程中保持容易搅动。用于实施所述方法的可能的溶剂都是所有在该反应条件下呈惰性的有机溶剂，使用的溶剂类型取决于进行还原的方式。
提及的例子是醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚类，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚(dimethyl glycol diphenyl ether)、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；胺类，例如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、N-甲基吗啉、吡啶、烷基化吡啶和四亚甲基二胺；脂族、脂环族或芳族烃类，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工业级烃类，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如具有沸点在例如40-250℃范围内的含有石油溶剂油的组分、伞花烃、沸点在70-190℃的汽油精馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、溶剂轻油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亚乙酯；以及脂族醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，以及正丁醇。在上述提到的溶剂中，优选的是甲醇、二甲苯、环己烷，特别优选的是甲醇、乙醇和甲苯。
根据方法(d)的反应可大量进行或不需要溶剂进行。
根据方法(d)的反应中使用的溶剂的量可在很宽的范围内变化。通常，使用的溶剂的量的范围为1倍至50倍的溶剂，特别优选为2倍至40倍的溶剂的溶剂，特别为2倍至30倍的溶剂，在每种情况下，以使用的通式(III)的N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺计。
令人惊喜地发现，除了已知的反应外，发现在特别优选的用于该方法的反应条件下环丙基取代基的氢化在方法(d)中的发生只有很小的程度，并且还发现氯化芳族化合物的脱卤的发生也只是很小的程度。
通式(III)的亚胺的后处理(纯化)和分离可通过例如催化和/或蒸馏进行。
步骤(a):
通式(IV)的溴氯化合物转化成相应的通式(V)的格式化合物通过与镁的反应进行[方法(a)]。
该方法(a)优选在-80℃至+120℃，特别优选在10℃至+70℃下进行。
方法(a)通常在大气压下进行。不过，也可在减压下或高于大气压的条件下进行。
反应时间不是关键，且反应时间可选自一个小时和多个小时的范围，这取决于批量大小和温度。
当进行方法(a)时，每摩尔通式(IV)的溴氯枯烯使用0.4-1.8摩尔，优选0.9-1.5摩尔，特别优选1.0-1.2摩尔的镁。
反应完成后，得到的有机镁溶液可直接用于下一步方法步骤[方法(b)]。格式化合物通常以定量化学产率形成。对于后续反应，可过滤得到的通式(V)的有机镁化合物作为在合适的有机溶剂中的溶液。
合适的用于方法(a)的溶剂是例如：脂族、脂环族或芳族烃，例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯、三甲苯；醚类，例如乙基丙基醚、叔戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚。特别优选的是使用四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚以及四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚与甲苯和/或二甲苯的混合物。根据方法(a)的反应中使用的溶剂的量可在很宽的范围内变化。通常，使用的溶剂的量的范围为1倍至50倍的溶剂，特别优选为2倍至40倍的溶剂，特别为2倍至30倍的溶剂，在每种情况下，以使用的通式(IV)的溴氯枯烯计。
步骤(b)
将通式(V)的格氏化合物转化成对应通式(II)的5-氯-2-异丙基-苯甲醛通过与通式(VI)的二烷基甲酰胺的反应进行[方法(b)]。
方法(b)优选在80℃至+120℃，特别优选在-10℃至+70℃下进行。
方法(b)通常在大气压下进行。不过，也可在减压下或高于大气压的条件下进行。
反应时间不是关键，且反应时间可选自一个小时和多个小时的范围，这取决于批量大小和温度。
当进行方法(b)时，1.0-5.0摩尔，优选1.0-2摩尔，特别优选1.0-1.5摩尔的通式(VI)的二烷基甲酰胺用于每摩尔通式(V)的格氏化合物。
反应结束后，得到的反应溶液可与水性矿物酸混合。以产率为85-95％的化学产率形成通式(II)的5-氯-2-异丙基苯甲醛。
合适的用于方法(b)的溶剂是例如：脂族、脂环族或芳族烃，例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯、均三甲苯；醚类，例如乙基丙基醚、叔戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚。特别优选的是使用四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚以及四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚与甲苯和/或二甲苯的混合物。根据方法(b)的反应中使用的溶剂的量可在很宽的范围内变化。通常，使用的溶剂的量的范围为1倍至50倍的溶剂，特别优选为2倍至40倍的溶剂，特别为2倍至30倍的溶剂，在每种情况下，以使用的通式(V)的格式化合物计。
步骤g：
通式(VII)的苯胺化合物转化成相应的通式(VIII)的铵盐通过与矿物酸和/或有机酸的反应进行[方法(g)]。
方法(g)优选在-30℃至+120℃，特别优选在-10℃至+70℃下进行。
方法(g)通常在大气压下进行。不过，也可在减压下或高于大气压的条件下进行。
反应时间不是关键，且反应时间可选自一个小时和多个小时的范围，这取决于批量大小和温度。
当进行方法(g)时，1.0-5.0摩尔，优选1.0-4.0摩尔，特别优选1.0-3.0摩尔的酸(H2SO4,HCl,HBr,HCO2H,CH3CO2H,H3PO4，特别优选H2SO4,HCl)用于每摩尔通式(VII)的苯胺化合物中。
合适的用于方法(g)的溶剂的例子是水；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚类，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚(dimethyl glycol diphenyl ether)、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂族、脂环族或芳族烃类，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工业级烃类，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯；例如具有沸点在例如40-250℃范围内的含有石油溶剂油的组分、伞花烃、沸点在70-190℃的汽油精馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、溶剂轻油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亚乙酯；以及脂族醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，以及正丁醇。上述提及的溶剂中，优选醇类，特别是甲醇、乙醇和水，尤其是水。
反应结束后，得到的反应溶液可直接进行重氮化。铵盐通常以定量化学产率形成。
步骤(h)
将通式(VIII)的铵盐转化成相应的重氮盐(IX)通过与亚硝酸盐或酯(NaNO2和/或KNO2或C1-C20烷基亚硝酸酯,特别优选NaNO2和/或KNO2)的反应进行[方法(h)]。
方法(h)优选在-30℃至+80℃，特别优选在-10℃至+50℃下进行。
方法(h)通常在大气压下进行。不过，也可在减压下或高于大气压的条件下进行。
反应时间不是关键，且反应时间可选自一个小时或多个小时的范围，这取决于批量大小和温度。
当进行方法(h)时，1.0-5.0摩尔，优选1.0-2摩尔，特别优选1.0-1.5摩尔的亚硝酸盐或酯(NaNO2和/或KNO2或C1-C20烷基亚硝酸酯，特别优选NaNO2和/或KNO2)用于每摩尔通式(VIII)的铵盐化合物中。
反应结束后，得到的反应溶液可直接进行转化成相应通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯的反应。通式(IX)的重氮盐通常以量化的化学产率形成。
合适的用于方法(h)的溶剂的例子是水；有机酸，例如乙酸、丙酸、三氟乙酸或有机酸与水的混合物或含有有机溶剂的2相体系，所述有机溶剂例如醚，如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂族、脂环族或芳族烃类，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工业级烃类，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯；例如具有沸点在例如40-250℃范围内的含有石油溶剂油的组分、伞花烃、沸点在70-190℃的汽油精馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、溶剂轻油、辛烷、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亚乙酯。上述提及的溶剂中，优选是水与有机酸的混合物，特别优选是水。根据方法(h)的反应中使用的溶剂的量可在很宽的范围内变化。通常，使用的溶剂的量的范围为1倍至50倍的溶剂，特别优选为2倍至40倍的溶剂，特别为2倍至30倍的溶剂，在每种情况下，以使用的通式(VIII)的铵盐计。
步骤(i)
将通式(IX)的重氮盐转化成相应的通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯可通过与氯化铜(I)和/或氯化铜(II)或硫酸铁(II)、氯化铁(II)或氯化钠或氯化钾或前述提及的酸与盐酸的混合物，特别优选与氯化铜(I)、氯化铁(II)或硫酸铁(II)和盐酸水溶液的组合的反应进行[方法(i)]。
方法(i)优选在-30℃至+80℃，特别优选在-10℃至+50℃下进行。
方法(i)通常在大气压下进行。不过，也可在减压下或高于大气压的条件下进行。
反应时间不是关键，且反应时间可选自一个小时或多个小时的范围，这取决于批量大小和温度。
当进行方法(i)时，将1.0-5.0摩尔，优选1.0-2摩尔，特别优选1.0-1.5摩尔的氯化铜(I)和/或氯化铜(II)、氯化铁(II)或硫酸铁(II)或氯化钠或氯化钾或前述提及的盐的混合物用于每摩尔通式(IX)的重氮盐中。
当进行方法(i)时，将1.0-5.0摩尔，优选1.0-2摩尔，特别优选1.0-1.5摩尔的HCl水溶液用于每摩尔通式(IX)的重氮盐中。
合适的用于方法(i)的溶剂的例子是水；有机酸，例如乙酸、丙酸、三氟乙酸或有机酸与水的混合物或含有有机溶剂的2相体系，所述有机溶剂例如醚，如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂族、脂环族或芳族烃类，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工业级烃类，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯；例如具有沸点在例如40-250℃范围内的含有石油溶剂油的组分、伞花烃、沸点在70-190℃的汽油精馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、溶剂轻油、辛烷、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亚乙酯。上述提及的溶剂中，优选是水与有机酸的混合物，特别优选是水。根据方法(i)的反应中使用的溶剂的量可在很宽的范围内变化。通常，使用的溶剂的量的范围为1倍至50倍的溶剂，特别优选为2倍至40倍的溶剂，特别为2倍至30倍的溶剂，在每种情况下，以使用的通式(IX)的重氮盐计。
反应结束后，可萃取通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯。以约60-92％的化学产率得到通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙基苯。
步骤(e)：
通式(X)的对-硝基枯烯的溴化形成相应通式(XI)的2-溴-1-异丙基-4-硝基苯通过与例如N-溴代琥珀酰亚胺、二甲基二溴乙内酰脲、二溴氰尿酸(dibromocyanuric)和三溴氰尿酸的溴化剂在硫酸、溴、溴和路易斯酸例如氯化铁(III)、溴化铁(III)、氯化铝(III)、溴化铝(III)、氯化钛(IV)中的反应进行[方法(e)]。
方法(e)优选在-20℃至+120℃，特别优选在-10℃至+40℃下进行。
方法(e)通常在大气压下进行。不过，也可在减压下或高于大气压的条件下进行。
反应时间不是关键，且反应时间可选自一个小时和多个小时的范围，这取决于批量大小和温度。
当进行方法(e)时，将0.4-1.4摩尔，优选0.9-1.2摩尔，特别优选0.50-0.65摩尔的二甲基二溴乙内酰脲或0.4-2摩尔的溴与0.01-1摩尔的氯化铁(III)，优选0.8-1.7摩尔的溴与0.05-0.8摩尔的氯化铁(III)，特别优选0.8-1.4摩尔的溴与0.1-0.5摩尔的氯化铁(III)用于每摩尔通式(X)的对-硝基枯烯中。
当进行方法(e)时，在二溴乙内酰脲的情况下，将1-6摩尔，优选1.5-4摩尔，特别优选2-3.5摩尔的硫酸用于每摩尔通式(X)的对对-硝基枯烯中，在溴与氯化铁(III)的情况下，该反应在氯化脂族烃和/或芳族烃中进行，特别优选在没有溶剂存在下进行。
方法(e)的反应可以大批量无需溶剂进行，得到改善的空间产率。
反应结束后，可通过相分离分离硫酸，该硫酸任选地可再利用。粗制的通式(XI)的2-溴-1-异丙基-4-硝基苯用例如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠或碳酸钾洗涤，得到产率为88-95％。在溴/氯化铁(III)情况下，将该混合物与水混合，随后用有机溶剂萃取。以这种方式得到通式(XI)的2-溴-1-异丙基-4-硝基苯获得非常好的产率(>90％)和纯度而不需要进一步后处理。
方法(e)也可在溶剂的存在下进行。合适的溶剂例如脂族、脂环族或芳族卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷、腈例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈和水和脂族、脂环羧酸。特别优选的是使用氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、乙酸、丙酸、丁酸、乙腈、丁腈和水。
步骤(f)：
将通式(XI)的溴硝基枯烯转化成相应的通式(VII)的3-溴-4-异丙基苯胺通过与催化剂和氢的反应进行[方法(f)]。
可使用任何氢化催化剂作为催化氢化的催化剂，以还原通式(XI)的溴硝基枯烯。合适的催化剂任选地包括一种或多种负载在任意常规的无机载体上的元素周期表第8-10族的金属。可能的是(例如)贵金属催化剂，例如钌催化剂、钯催化剂、铂催化剂和铑催化剂、阮内(Raney)镍催化剂和阮内钴和林德拉(Lindlar)催化剂。然而，除了这些非均相催化剂，氢化还可在均相催化剂上进行，例如在威尔金森(Wilkinson)催化剂上进行。相应的催化剂可以负载形式使用，例如负载在碳(炭或活性炭)、氧化铝、二氧化硅、二氧化锆、碳酸钙或二氧化钛上。此类催化剂是本领域技术人员已知的。特别优选的是添加了或未添加路易斯酸的钯催化剂和铂催化剂，所述路易斯酸例如ZnX2(X＝Cl,Br,I)、氯化铝(III)、溴化镁和氯化铜(I)和溴化铜(II)。所述催化剂可以其水润湿形式和干燥形式使用。优选多个反应中重复使用所述催化剂。
在方法(f)中，以使用的通式(XI)的溴硝基枯烯计，使用的催化剂的浓度约为0.01-30重量％。优选地，使用的催化剂的浓度约为0.1-5重量％，特别优选约为0.1-2.0重量％。
所述催化氢化可在高于大气压下在高压釜中进行或在大气压下在氢气气氛中进行。所述氢气气氛还可包含惰性气体，例如氩气或氮气。所述催化氢化优选在10-200℃下进行，特别优选10-150℃，非常特别优选10-60℃。所述氢气压力通常为0.1-50巴，优选0.1-30巴，特别优选1-6巴。
通常，在存在溶剂(稀释剂)的条件下实施用来使通式(XI)的溴硝基枯烯氢化的方法是有利的。优选使用的溶剂的量能够使得反应混合物在整氢化个过程中保持容易搅动。用于实施所述方法的可能的溶剂都是在该反应条件下呈惰性的有机溶剂，使用的溶剂类型取决于进行还原的方式。
可使用还原剂进行该还原反应，所述还原剂例如连二亚硫酸钠、硫化钠、硫化铵、二硫化钠、水合肼(Chem.Rev.1965,65,51-68)、铁与例如盐酸、硫酸、乙酸、甲酸或路易斯酸的矿物酸的组合，所述路易斯酸例如硫酸铁(II)、氯化铁(III)、铝化合物以及络合物硼氢化物，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠和铝酸盐例如氢化锂铝或氢化二异丁基铝。优选为硫化钠、二硫化钠以及铁与盐酸。特别优选硫化钠和二硫化钠。
方法(f)优选在-30℃至+150℃，特别优选在20℃至+100℃下进行。
反应时间不是关键，且反应时间可选自一个小时和多个小时的范围，这取决于批量大小和温度。
当进行方法(f)时，将1.0-5.0摩尔的硫化钠和/或二硫化钠，优选1.0-3.0摩尔的硫化钠和/或二硫化钠，特别优选1.0-2.0摩尔的硫化钠和/或二硫化钠用于每摩尔通式(XI)的溴硝基枯烯。
合适的用于方法(f)的溶剂的例子是醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和水；醚类，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯基醚(dimethyl glycol diphenyl ether)、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、二(氯乙基)醚以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂族、脂环族或芳族烃类，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可被氟和氯原子取代的工业级烃类，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯；例如具有沸点在例如40-250℃范围内的含有石油溶剂油的组分、伞花烃、沸点在70-190℃的汽油精馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、溶剂轻油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亚乙酯；以及脂族醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，以及正丁醇。上述提及的溶剂中，优选醇类，特别是甲醇、乙醇、异丙醇与水的混合物。根据方法(i)的反应中使用的溶剂的量可在很宽的范围内变化。通常，使用的溶剂的量的范围为1倍至50倍的溶剂，特别优选为2倍至40倍的溶剂，特别为2倍至30倍的溶剂，在每种情况下，以使用的通式(XI)的溴硝基枯烯计。
反应结束后，可萃取通式(VII)的3-溴-4-异丙基苯胺。以约60-85％的化学产率得到通式(VII)的3-溴-4-异丙基苯胺。
本发明进一步提供了使用通式(II)-(XI)的化合物制备通式(I)的化合物。
具体实施方式
制备实施例
实施例1：通式(XI)的2-溴-1-异丙基-4-硝基苯
在5小时内，将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(86.9g,0.298mol)以约5g的小份加入到对-硝基枯烯(X)(100g,0.581mol,GC纯度96％)和硫酸(178g,1.743mol,98％强度)的溶液中。再将该混合物加热至室温，再搅拌1小时。将该反应化合物倒入到200g冰水上并与二硫化钠(15.1g,0.06mol)和甲苯(300g)混合。随后分离各相。用5％强度的氢氧化钠水溶液洗涤有机相，并减压蒸馏掉甲苯。得到浅黄色油状物2-溴-1-异丙基-4-硝基苯(147g,93.6GC-％，基于面积，97％理论值)。
对-硝基枯烯(X)(50g,0.300mol,GC纯度:99.1％)和氯化铁(III)的溶液加热至40℃并在3小时内滴加入溴(59.92g,0.375mol)。将该反应物倒入120ml水中，滴加入亚硫酸氢钠(在水中40％强度，20.81g，0.078mol)，并用100ml氯苯萃取该混合物。相分离后，用100ml 5％强度的HCl水溶液洗涤氯苯相。减压去除氯苯，得到黄色油状物2-溴-1-异丙基-4-硝基苯(74.05g,96.9GC-％，基于面积,98％理论值)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):＝8.41(d,1H),8.14(dd,1H),7.45(d,1H),3.45(七重峰,1H),1.29(d,3H),1.27(d,3H)ppm。
GC-MS:m/ez＝245[M+]。
实施例2：通式(VII)的3-溴-4-异丙基苯胺
将硫化钠(31.2g,0.24mol)与硫(7.7g,0.24mol)的溶液在80℃下搅拌15分钟。随后加热异丙醇(160g)并在75℃下再搅拌该混合物15分钟，最后在30分钟内滴加入2-溴-1-异丙基-4-硝基苯(XI)(50g,0.19mol)。再搅拌5小时后，反应结束。至于后处理，先将异丙醇蒸馏掉，用甲苯/氯苯萃取剩余的混合物。减压蒸馏混合的有机相。得到红色油状物3-溴-4-异丙基苯胺(42g,91GC-％，基于面积,93％理论值)。
将2-溴-1-异丙基-4-硝基苯(XI)(20g,79.1毫摩尔,96.5GC％，基于面积)、甲醇(400ml)、碳上的铂(1％的铂、2％的矾，用水润湿)(1.0g,0.018毫摩尔)和二溴化锌(90毫克,0.40毫摩尔)置于600ml高压釜中。随后用氮气吹扫该高压釜并在室温下用氢气增压至5巴。用硅藻土过滤该高压釜中的物质，用甲醇洗涤并减压蒸馏掉溶剂。得到棕色油状物3-溴-4-异丙基苯胺(17.1g,93LC-％，基于面积,98.3GC-％，基于面积，98％理论值)。
将2-溴-1-异丙基-4-硝基苯(XI)(20g,78.1毫摩尔,95.8GC％，基于面积)、甲醇(400ml)、碳上的铂(5％的铂，用硫处理，用水润湿)(1.0g,0.090毫摩尔)和二溴化锌(265毫克,1.18毫摩尔)置于600ml高压釜中。随后用氮气吹扫该高压釜并在室温下用氢气增压至5巴。用硅藻土过滤该高压釜中的物质，用甲醇洗涤并减压蒸馏掉溶剂。得到棕色油状物3-溴-4-异丙基苯胺(17.4g,94.5LC-％，基于面积,97.7GC-％，基于面积，>99％理论值)。
通式(VII)的3-溴-4-异丙基苯胺
1H NMR(600MHz,(CDCl3):＝7.04(d,1H),6.89(d,1H),6.61(dd,1H),3.56(br s,2H),3.25(七重峰,1H),1.19(s,3H),1.18(s,3H)ppm。
GC-MS:m/e＝213[M+]。
将2-溴-1-异丙基-4-硝基苯(XI)(50g,0.192mol,93.5GC-％，基于面积)、100ml水、铁粉(40.71g,0.718mol)加热至70℃并在2小时内加入盐酸(193.7g,1.647mol,31％在水中)。随后将混合物冷却至0℃并抽滤该悬浮物。将得到溶剂在真空干燥烘箱中以50℃干燥过夜。得到浅棕色固体3-溴-4-异丙基苯胺盐酸盐(48g,纯度:88.7％,含量:8.6％的铁,88.7％理论值)。
通式(VIII)的3-溴-4-异丙基苯胺盐酸盐
1H-NMR(600MHz,d4-MeOD):＝7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.38(dd,1H),4.83(bs,2H),3.40(七重峰,1H),1.26(s,3H),1.25(s,3H)ppm。
实施例3：通式(IV)的2-溴-4-氯-1-异丙苯
在室温下将盐酸(152g,31％强度,1.29mol)滴加入3-溴-4-异丙基苯胺(VII)(100g,0.43mol)和水(150g)的悬浮液中。随后将该悬浮液冷却至5℃并在2小时内滴加入亚硝酸钠(32.7g,0.46mol)在水(140g)中的溶液。再搅拌1小时后，加入氨基磺酸(2.5g,0.026mol)。将氯化铜(I)(10.8g,0.11mol)、盐酸(202g,31％,1.72mol)和水(75g)加入到第二烧瓶中，并在30分钟内滴加入事先形成的重氮盐。再搅拌1.5小时后，用二氯甲烷(250g)萃取该混合物，分离该相并减压蒸馏掉二氯甲烷。通过蒸馏来纯化得到的粗制产物。得到无色油状物2-溴-4-氯-1-异丙基苯(62.6g,94.8GC-％,基于面积,59％理论值)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):＝7.54(d,1H),7.24(dd,1H),7.19(d,1H),3.32(七重峰,1H),1.22(s,3H),1.21(s,3H)ppm。
GC-MS:m/z＝234[M+H]+。
实施例4：通式(II)的5-氯-2-异丙基苯甲醛
将镁(4.6g,0.189mol)与四氢呋喃(65ml)一起加入到反应容器中并在搅拌下加热至40℃。随后滴加入约5％的2-溴-4-氯-1-异丙基苯(IV)(43g,0.180mol)在四氢呋喃(95ml)中的溶液。反应开始后，在1小时内，将剩余的2-溴-4-氯-1-异丙基苯在四氢呋喃中的溶液在温和回流下加入。随后将该混合物冷却至0℃并在1小时内滴加入二甲基甲酰胺(13.8g.0.189mol)。将得到的反应混合物再搅拌1小时，并以将温度保持在低于30℃的方式加入盐酸(86.7g,0.369mol)。随后分离相并用甲苯(2×50ml)萃取。减压蒸馏混合的有机相，并从异丙醇/水为4:1重结晶得到粗制产物。得到无色固体5-氯-2-异丙基苯甲醛(25.7g,99GC-％,基于面积,77％理论值)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):＝10.3(s,1H),7.78(d,1H),7.50(dd,1H),7.39(d,1H),3.89(七重峰.,1H),1.31(s,3H),1.29(s,3H)ppm。
GC-MS:m/e＝182[M+]。
实施例5：通式(III)的N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺
将环丙胺(39.2g,0.69mol)加入到5-氯-2-异丙基苯甲醛(II)(120g,0.65mol,99.6GC-％,基于面积)在甲醇(1200ml)的溶液中，在室温下搅拌该混合物2小时。随后减压去除溶剂，得到浅黄色油状物N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]-环丙胺(144g,99.2GC-％,基于面积,98.5％理论值)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):＝8.87(s,1H),7.69(t,1H),7.34(d,2H),3.48(七重峰.,1H),1.15(m,1H),1.26(s,3H),1.25(s,3H),0.95(m,4H)ppm。
GC-MS:m/e＝221[M+]。
以此方法得到的亚胺可如上所述分离。或者，将其留在各自溶剂中，加入催化剂并注入氢气，如下文所述：
实施例6：通式(I)的N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺
将环丙胺(3.26g,0.057mol)加入到5-氯-2-异丙基苯甲醛(II)(10g,0.054mol,99.3GC-％,基于面积)在甲醇(100ml)的溶液中，在室温下搅拌该混合物1小时。随后加入在活性炭上的铂(0.2g,5％Pt,干燥的)，用氮气吹扫反应容器并用氢气增压至6巴在最高25℃下保持8小时。用硅藻土过滤该高压釜中的物质，用甲醇洗涤并减压蒸馏掉溶剂。得到浅黄色油状物N-(5-氯-2-异丙基苄基)环丙胺(9.8g,96.8GC-％,基于面积,78.0％理论值)。
将在活性炭上的铂加入到N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺(III)(160.8g,0.725mol)在甲醇(1350ml)中的溶液中。随后用氮气吹扫反应容器并用氢气增压至6巴在最高25℃下保持8小时用硅藻土过滤该高压釜中的物质，用甲醇洗涤并减压蒸馏掉溶剂。得到浅黄色油状物通式(I)的N-(5-氯-2-异丙基苄基)环丙胺(153.5g,97.1GC-％,基于面积,91.9％理论值)。
1H-NMR(600MHz,DMSO):＝7.36(d,1H),7.27(d,1H),7.23(dd,1H),3.76(s,2H),3.23(七重峰,1H),2.09(m,1H),1.18(s,3H),1.17(s,3H),0.37(m,2H),0.26(m,2H)ppm。
GC-MS:m/e＝223[M+]。
HPLC-MS:m/e＝224[M+H]+。