用于抑制MRP1的方法 与外科手术和放射疗法一起，化学疗法一直是多种癌症的有效疗法。事实上，目前认为几种癌症经化学疗法是可以治愈的并且包括何杰金氏病、大细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、睾丸癌和早期乳腺癌。其它癌症例如卵巢癌、小细胞肺癌和晚期乳腺癌尽管尚未治愈，但对于组合化学疗法呈现正性反应。
在癌症治疗中，最重要的未解决的问题之一是抗药性。在对于单一细胞毒药物选择抗性后，对整个范围的具有不同结构和细胞靶向的药物例如烷化剂、抗代谢药、激素、含铂药物和天然产物，细胞可变得具有交叉抗性。这个现象被称作多抗病性(MDR)。在一些类型的细胞中，该抗性为先天具有的，而在其它类型的细胞例如小细胞肺癌中，该抗性则为后天获得的。
已知这样的抗性是多种因素造成的并且由至少两种蛋白授与：170kDa的P-糖蛋白(MDR1)和最近鉴定的190kDa的多抗病性蛋白(MRP1)。尽管MDR1和MRP1两者属于ATP结合的盒超家族的转运蛋白，它们是结构上完全不同的分子并且具有少于15％的氨基酸同源性。尽管在所述两种蛋白间存在结构多样性，直到1994年人们才知道在MDR1和MRP1细胞系的抗性模式中一致的差异性。然而，人们知道MRP1和对特定肿瘤消解剂地抗性的关联或缺乏此关联。参见Cole等，“多抗病性MRP转染的人肿瘤细胞的药理特性”，CancerResearch,54:5902-5910,1994。多柔比星、柔红霉素、表柔比星、长春新碱和依托泊苷为MRP1的底物，即MRP1能结合于这些肿瘤消解剂并且使它们离开它们的作用部位细胞核并且在细胞之外重新分布。同一作者和Marquardt,D.和Center,M.S.,Cancer Research,52:3157,1992。
多柔比星、柔红霉素和表柔比星是蒽环类抗生素的成员。它们为链霉菌属的多种菌株的分离物并且通过抑制核酸合成起作用。这些药物用于治疗骨、卵巢、膀胱、甲状腺和尤其是乳腺的肿瘤。它们也用于治疗急性成淋巴细胞性和急性原始粒细胞性白血病、维耳姆斯氏瘤、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤及支气管癌。
长春新碱是长春花生物碱类肿瘤消解剂的成员，其为常见的开花期草本植物长春花(Vinca rosea Linn)的分离物。长春新碱的作用机制仍然处于研究之中，但是已发现其与抑制有丝分裂纺锤体中的微管形成有关。长春新碱用于治疗急性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤和维耳姆斯氏瘤。
依托泊苷系表鬼臼毒素类肿瘤消解剂的成员，其为鬼臼毒素的半合成衍生物。依托泊苷作为拓扑异构酶抑制剂起作用并且用于治疗睾丸和肺的肿瘤。
目前尚不清楚是什么决定细胞系是否借助MDR1或MRP1机制获得抗性。由于这些转运蛋白的组织特异性和/或在一种机制起主要支配作用或者是唯一的作用的情况中，具有对于一种超过另一种的选择性抑制剂将是有用的。此外，当给予是两种蛋白中任何一种的底物的药物时，组合给予其为所述蛋白选择性抑制剂的药物将是特别有利的。因此，需要提供为MDR1或MRP1选择性抑制剂的化合物。
本发明涉及式Ⅰ化合物或它们的药用的盐或溶剂合物：其中：
R为(CH2)m’CHR1NHR2、O(CH2)2NHR2、(CH2)m’COR3、NHR2和(CH2)m’CHR1NR4R5；
R’为氢、羟基或O(以苯基或C3-C7环烷基任选取代的C1-C6烷基)；
m和m’在每种情况下独立为0、1或2；
R1在每种情况下独立为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、COR6、CH2R6’、SO2R7或式的部分；
R3为氢、羟基、C1-C6烷氧基、氨基酯、氨基酸或NR4R5；
R4为氢或C1-C6烷基；
R5为氢、C1-C6烷基、C6-C10双环烷基、CH2CH(CH3)苯基、CH(CH3)CH2CO2R1、芳基、取代的芳基、(CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3、(CH2)nNH2、(CH2)2NHCOR6、(CH2)2OH、(CH2)q-杂环、(CH2)q-取代的杂环，或R4和R5合并形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、六亚甲基亚胺-1-基或吗啉-4-基环；
n为1、2、3或4；
q为0、1、2或3；
R6为C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、芳基、取代的芳基、叔丁氧基、(CH2)q-杂环、(CH2)q-取代的杂环、(CH2)nS(O)rR1、C(CH3)2CH2N(R1)2、(CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3、(CH2)nCHR8NH2、(CH2)2NH-芳基或NHR7；
R6’为C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、芳基、取代的芳基、(CH2)q-杂环、(CH2)q-取代的杂环、(CH2)nS(O)rR1、C(CH3)2CH2N(R1)2、(CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3、(CH2)nCHR8NH2或(CH2)2NH-芳基；
r为0、1或2；
R7为C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；和
R8为氢或CO2R1。
本发明另外涉及在哺乳动物上抑制MRP1的方法，该方法包括给予需要它们的哺乳动物有效量的式Ⅰ化合物或它们的药用的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制哺乳动物的抗性肿瘤或对抗性敏感的肿瘤的方法，该方法包括给予需要它们的哺乳动物与有效量的肿瘤消解剂组合的有效量的式Ⅰ化合物或它们的药用的盐或溶剂合物。
本发明也涉及包含与一种或多种肿瘤消解剂、药用载体、稀释剂或赋形剂组合的式Ⅰ化合物或它们的药用的盐或溶剂合物的药用制剂。
本发明涉及发现：一选择组的化合物即那些式Ⅰ化合物为多抗病性蛋白(MRP1)的选择性抑制剂并因此用于治疗在抗性肿瘤和对抗性敏感的肿瘤中MRP1授予的多抗病性(MDR)。
当涉及MRP1时的术语“抑制”和“抑制MRP1”指的是抑制、减轻、缓解、改善、阻止、延缓或逆转MRP1从肿瘤消解剂的作用部位、最经常的是肿瘤细胞核离开并且在细胞之外重新分布的能力的发展，或者降低MRP1的这种能力。
如同在此使用的术语“有效量的式Ⅰ化合物”指的是一定量的能够抑制MRP1的本发明化合物。术语“有效量的肿瘤消解剂”指的是一定量的能够抑制抗性肿瘤或非抗性肿瘤的肿瘤消解剂。
术语“抑制抗性肿瘤或对抗性敏感的肿瘤”指的是抑制、改善、阻止、延缓或逆转抗性肿瘤或对抗性敏感的肿瘤的发展，降低抗性肿瘤或对抗性敏感的肿瘤的生长或者杀死抗性肿瘤和/或对抗性敏感的肿瘤。
术语“抗性肿瘤”指的是其对化学治疗具有抗性的肿瘤，其中该抗性部分或者全部由MRP1授予。这样的肿瘤包括(但不局限于)膀胱癌、骨癌、乳腺癌、肺(小细胞)癌、睾丸癌和甲状腺癌并且也包括(但不局限于)更为具体类型的癌症例如急性成淋巴细胞性和急性原始粒细胞性白血病、维耳姆斯氏瘤、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤及支气管癌。
其为“对抗性敏感”的肿瘤为其中抗性既不是先天的也不是现在存在的而是化学治疗开始后能够通过MRP1授予的肿瘤。因此，本发明方法包括预防和治疗性地给予式Ⅰ化合物。
术语“化学治疗”指的是使用一种或多种肿瘤消解剂，其中至少一种肿瘤消解剂为MRP1的底物。“MRP1的底物”为结合MRP1的肿瘤消解剂并且离开肿瘤消解剂的作用部位(肿瘤的细胞核)，在细胞之外重新分布，因此，使得所述治疗效果较差。
术语“治疗”具有它们通常的含义，其包括在多抗病性肿瘤中预防、抑制、缓解、改善、阻止、延缓或逆转MRP1衍生的药物抗性的进展、或者降低MRP1衍生的药物抗性的严重性。
在本文的通式中，通用化学术语具有它们的通常含义。例如，术语“C1-C4烷基”指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、环丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C6烷基”指的是含有1至6个碳原子的单价的、直形的、分枝的或环状的饱和烃并且包括C1-C4烷基。另外，C1-C6烷基也包括(但不局限于)环戊基、戊基、己基、环己基等。术语“C3-C6环烷基”指的是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“C5-C7环烷基”指的是环戊基、环己基和环庚基。术语“C6-C10双环烷基”指的是双环-[2.1.1]己烷基、[2.2.1]庚烷基、[3.2.1]辛烷基、[2.2.2]辛烷基、[3.2.2]壬烷基、[3.3.1]壬烷基、[3.3.2]癸烷基和[4.3.1]癸烷基环体系，其中该环在对于环上取代的任何可能的点上连接母体分子部分。
术语“C1-C4烷氧基”和“C1-C6烷氧基”分别指的是式O-(C1-C4烷基)和O-(C1-C6烷基)的部分。
术语“取代的C3-C6环烷基”指的是用苯基、取代的苯基或CO2R1基团取代一次的C3-C6环烷基。
术语“卤代”或“卤化物”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指的是苯基、苄基和萘基。
术语“取代的芳基”指的是分别用以下基团独立取代1至5次的苯基、苄基和萘基：C1-C6烷基、卤代、羟基、三氟甲基、N(R1)2、SO2N(R1)2、NH-Pg、C1-C6烷氧基、苄氧基、CO2R1、C5-C7环烷基、三氟甲氧基或硝基。
术语“杂环”分别指的是含有1至3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的，5至7个或8至10个总原子的单价的、饱和的、不饱和的或芳香的单环或稠合环体系。
术语“取代的杂环”指的是用C1-C6烷基、卤代、苄基、苯基、三氟甲基或氧代基团独立取代1或2次的杂环。
如同在此说明书中使用的术语“氨基酸”指的是N-末端连接的甘氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
如同在此说明书中使用的术语“氨基酯”指的是其中每一个氨基酸的羧基(天冬氨酸和谷氨酸每一个具有两个羧基而其余的氨基酸仅含有一个羧基)用C1-C6烷基取代的氨基酸。即烷基当与羧基连接在一起时形成C1-C6烷基酯。
术语“保护基团”指的是氨基保护基团或羟基保护基团。由所述“Pg”基团是否连接于氮原子(氨基保护基团)或连接于氧原子(羟基保护基团)来判断保护基团的种类将是显而易见的。
如同在此说明书中使用的术语“氨基保护基团”指的是通常用于封闭或保护氨基的官能性而化合物中的其它官能团发生反应的氨基的取代基。这样的氨基保护基团的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚胺基、乙酰基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴代乙酰基和碘代乙酰基、尿烷类封闭基团如苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)等氨基保护基团。所用氨基保护基团的种类是不严格的，只要衍生的氨基基团对在分子的其它位置上进行的后续的反应的条件是稳定的并且在适当的时机能够被除去而不断裂分子的剩余部分即可。以上术语也包含在头孢菌素、青霉素和肽领域中使用的相似的氨基保护基团。在由T.W.Greene“有机合成中的保护基团”JohnWiley and Sons,New York,N.Y.,1991(下文称作Greene)第7章中，描述了以上术语所指的基团的其它实例。优选的氨基保护基团为叔丁氧基羰基。
术语“羟基保护基团”指的是在Greene第2章中描述的，由有机化学领域技术人员理解的基团。代表性羟基保护基团包括例如包括甲基和取代的甲基醚的醚基团如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲基硫代甲基醚、叔丁基硫代甲基醚、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基-甲基醚、苄氧基甲基醚、对甲氧基苄氧基-甲基醚和叔丁氧基甲基醚、取代的乙基醚基团如乙氧基乙基醚、1-(2-氯乙氧基)-乙基醚、2,2,2-三氯乙氧基甲基醚和2-(三甲基甲硅烷基)乙基醚、异丙基醚基团、苯基和取代的苯基醚基团如苯基醚、对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚和2,4-二硝基苯基醚、苄基和取代的苄基醚基团如苄基醚、对甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚和2,6-二氯苄基醚以及烷基甲硅烷基醚基团如三甲基-、三乙基-和三异丙基甲硅烷基醚、混合的烷基甲硅烷基醚基团如二甲基异丙基甲硅烷基醚和二乙基异丙基甲硅烷基醚和酯保护基团例如甲酸酯、苄基甲酸酯、一-、二-和三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯和对氯苯氧基乙酸酯等。所使用的羟基保护基团的种类不是严格的，只要所述衍生的羟基对在中间体分子的其它位置上进行的后续反应的条件是稳定的并且在适当的时机能够被选择性除去而不断裂分子的剩余部分即可，这包括任何其它羟基保护基团。
术语“羰基活化基团”指的是其使得羰基易于亲核加成的羰基的取代基。适宜的活化基团为那些在羰基上具有净电子吸引作用的基团。这样的基团包括(但不局限于)烷氧基、芳氧基、含氮芳香杂环或氨基基团例如氧代苯并三唑、咪唑基、硝基苯氧基、五氯苯氧基、N-氧代琥珀酰亚胺、N,N’-二环己基异脲-O-基、N-羟基-N-甲氧基氨基等、乙酸酯、甲酸酯、磺酸酯如甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯等和卤化物尤其是氯化物、溴化物或碘化物。
一般地，术语“药用的”当用作形容词时意指基本上对生物体无毒性的。例如，如同在此使用的术语“药用盐”指的是其为基本上对生物体无毒性的式Ⅰ化合物的盐。参见例如Berge,S.M,Bighley,L.D.和Monkhouse,D.C.,“药用盐”,J.Pharm.Sci.,66:1,1977。典型的药用盐包括那些通过式Ⅰ化合物与无机或有机酸或碱反应制备的盐。这样的盐分别称之为酸加成盐或碱加成盐。与它们被衍生来自的化合物相比较，这些药用盐经常具有增强的溶解性特性，并且由此经常更适合于作为液体或乳剂的制剂。
药用酸加成盐的实例为式Ⅰ化合物的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
药用碱加成盐的实例为式Ⅰ化合物的铵盐、锂盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、甲基胺盐、二乙基胺盐、亚乙基二胺盐、环已基胺盐和乙醇胺盐等。
术语“溶剂合物”表示包含一种或多种溶质例如式Ⅰ化合物的分子与一种或多种溶剂分子的聚集体。
术语“适宜的溶剂”指的是其对进行着的反应是惰性的并且有效溶解反应物质以影响所要求反应的溶剂。适宜的溶剂的实例包括(但不局限于)二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、氯代苯、二甲基亚砜、它们的混合物等。
术语“羰基活化试剂”指的是使羧酸基团的羰基转化为更易于进行亲核加成的基团的试剂并且包括(但不局限于)那些在“肽类”，Gross和Meienhofer编辑，Academic Press(1979)，第二章和M.Bodanszky，“肽合成原理”，第2版，Springer-Verlag Berlin Heidelberg,1993，在下文分别称作“肽类”和“肽合成”中发现的这样的试剂。更具体的说，羰基活化试剂包括卤素的亲核来源例如亚硫酰溴、亚硫酰氯、草酰氯等，醇类例如硝基苯酚、五氯苯酚等，胺类例如N-羟基-N-甲氧基胺等、酰卤例如乙酰卤、甲酰卤、甲磺酰卤、乙磺酰卤、苯磺酰卤或对甲苯磺酰卤等和化合物如1,1’-羰基二咪唑、苯并三唑、咪唑、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺等。
术语“适宜的热力学碱”指的是其作为用于作为所要求反应的副产物产生的任何质子的质子捕集器的碱，或者指的是其提供可逆的脱除质子的酸性底物并且其反应性足以影响所要求的反应而不显著影响任何不合乎需要的反应的碱。热力学碱的实例包括(但不局限于)碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物(例如锂、钠或钾的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物)、三-(C1-C4烷基)胺或含氮芳香杂环(例如吡啶)。
尽管所有本发明化合物均是有用的，然而某些化合物特别重要并且是优选的。以下条目列出几组优选的化合物、制剂和方法。人们将理解每一个条目可与其它条目结合以产生另外组的优选实施方案。
a)m为0和m’为0；
b)m为0和m’为1；
c)R处于间位；
d)R为CHR1NHR2和R1为甲基；
e)R为COR3；
f)R为(CH2)COR3；
g)R为(CH2)NR4R5；
h)R’为氢；
i)R2为4-氨基磺酰基苄基；
j)R2为3,4,5-三甲氧基苄基；
k)R3为(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基；
l)R3为(4-氨基磺酰基苯基)氨基；
m)R3为(6-甲氧基喹啉-8-基)氨基；
n)R4为氢；
o)R5为5-甲基异噁唑-3-酰基；
p)R5为3,4,5-三甲氧基苯甲酰基；
q)R5为3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基；
r)R5为3,4,5-三甲氧基苄基；
s)所述化合物为药用的盐；
t)所述化合物为盐酸盐；
u)实施例部分的化合物；
v)其中哺乳动物为人的方法；
w)其中所述肿瘤消解剂选自多柔比星、柔红霉素、表柔比星、长春新碱和依托泊苷的方法；
x)其中所述肿瘤为维耳姆斯氏瘤、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、肺(小细胞)癌、睾丸癌或甲状腺癌或者所述肿瘤与急性成淋巴细胞性和急性原始粒细胞性白血病、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤或支气管癌的方法；和
y)其中所述肿瘤消解剂选自多柔比星、柔红霉素、表柔比星、长春新碱和依托泊苷的制剂。
本发明化合物能够通过多种方法来制备，其中一些在以下流程中阐明。生成式Ⅰ化合物需要的步骤的特定顺序依所要合成的特定化合物、起始化合物和取代部分的相对不稳定性而定。
式Ⅰ化合物可由如同在以下流程1中阐明的其中R、R’和m如同前面描述的式Ⅱ化合物来制备。流程1
式Ⅰ化合物可通过将式Ⅱ化合物溶解于或悬浮于适宜的溶剂中并加入适宜的热力学碱来制备。优选和便利的溶剂一般为二甲基甲酰胺。便利和优选的热力学碱通常为氢氧化钠，其作为在甲醇中的2N溶液加入。一般将反应物在室温下混合，但是生成的溶液一般在大约30℃至混合物的回流温度下加热30分钟至大约18小时。所述混合物优选加热到至少50℃反应大约1至大约6小时，并且最优选加热到大约65℃至75℃反应大约1.5小时至大约3小时。所述碱一般以大摩尔过量使用，通常以相对于式Ⅱ化合物大约4至大约8摩尔过量使用。优选一般使用大约5至大约7摩尔过量。以下讨论的式Ⅰ化合物的某些的中间体也通过以上讨论的方法来制备。
如同在Greene中所述的那样，可任选除去在环合的式Ⅰ化合物中发现的任何羟基或氨基保护基团，以提供游离的氨基或羟基的式Ⅰ化合物。可在以下的制备和实施例部分中，发现对优选选择的保护基团和它们的除去方法。
如同在以下流程2中阐明的那样，可从式Ⅰ(a)、Ⅰ(c)或Ⅰ(e)化合物制备其中R为(CH2)m’CHR1NHR2、(CH2)m’CHR1NR4R5或O(CH2)2NHR2和R2为CH2R6’的式Ⅰ化合物，其中R9为羰基活化基团且m、m’、R’、R1、R2、R4、R5和R6’如上所述。流程2
如同在流程1中描述的那样制备的式Ⅰ(a)、Ⅰ(c)或Ⅰ(e)化合物可转化为其它的本发明化合物。例如，式Ⅰ(a)、Ⅰ(c)和Ⅰ(d)化合物可还原胺化以分别形成式Ⅰ(b)、Ⅰ(d)和Ⅰ(f)化合物。还原胺化为熟知的转化，参见例如，Larock，“有机转化作用大全”，第421页，VCH出版社，NewYork,N.Y.,1989,下文称作“Larock”。在本发明内容中，可通过标准方法或组合合成技术完成所述还原胺化。
任选在适宜的热力学碱存在下，可将式Ⅲ、Ⅰ(c)或Ⅰ(e)化合物溶解于或悬浮于适宜的溶剂中并加入式Ⅰ(a)或Ⅳ化合物以得到亚胺中间体。也可任选使用路易斯酸催化剂例如异丙醇钛(Ⅳ)，以促进该反应。一旦确定式Ⅰ(a)或Ⅳ化合物已经基本消耗完全，所述亚胺中间体一般就地与适宜的还原剂反应，以分别提供式Ⅰ(b)、Ⅰ(d)或Ⅰ(f)化合物。可在大约0℃至该混合物的沸点下实施所有转化，但是室温为优选的反应温度。所述亚胺的形成和亚胺还原成胺的单一步骤可花费5分钟至24小时。亚胺形成通常在15分钟至1小时内基本完成，而亚胺的还原通常在30分钟至2小时内完成。甲醇一般为优选的溶剂。
当式Ⅲ、Ⅰ(c)或Ⅰ(e)化合物为酸加成盐时，一般使用热力学碱以转化所述盐成为其游离胺形式。为了这个目的，优选的热力学碱为N-甲基吗啉和三乙胺。优选的路易斯酸催化剂为异丙醇钛(Ⅳ)。适宜的还原剂包括(但不局限于)钯或铂炭加氢、硼烷或硼烷复合物如硼烷-吡啶、硼烷-叔丁基胺和硼烷-二甲基胺复合物、硼氢还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠和氢化铝锂。氰基硼氢化钠为优选的还原剂。
一般使用以化学计量稍微过量的式Ⅲ、Ⅰ(c)或Ⅰ(e)化合物。例如，通常使用分别相对于式Ⅰ(a)或Ⅳ化合物的1.01至大约1.5当量，而1.05至1.15当量为通常使用的优选的量。所述还原剂优选使用相对于式Ⅰ(a)或Ⅳ化合物的化学计量，但是稍微过量，1.01至1.05当量是可接受的。
如同在以下流程3中阐明的， 由式Ⅰ(c)和Ⅰ(e)化合物可制备其中R为(CH2)m’CHR1NHR2或O(CH2)2NHR2,R2为COR6’、SO2R7或式的部分的式Ⅰ化合物，其中R10为COR6、SO2R7或式的部分，R11为O或S，并且m、m’、R’、R1、R6、R6’、R7和R9如上所述。流程3
借助标准方法或者组合合成技术，可将式Ⅰ(c)和Ⅰ(e)化合物转化为其它的本发明化合物。例如，任选在热力学碱存在下，可用式Ⅳ化合物处理溶解于或悬浮于适宜的溶剂中的式Ⅰ(c)或Ⅰ(e)化合物，得到其中R10为COR6的式Ⅰ(g)或Ⅰ(h)化合物。优选和便利的溶剂一般为二氯甲烷。当使用碱时，三乙胺一般为优选的碱。此外，当使用碱时，一般以稍微化学计算过量使用碱和式Ⅳ化合物。例如，通常使用相对于式Ⅰ(c)和Ⅰ(e)化合物1.01至1.40摩尔过量。大约1.15至大约1.25摩尔过量一般是优选的。当不使用碱时，一般以相对大的化学计算过量使用式Ⅳ化合物。例如，通常使用相对于式Ⅰ(c)或Ⅰ(e)化合物大约1.5至3摩尔过量。大约1.8至大约2.2摩尔过量一般是优选的。所述反应通常在大约0℃至大约溶剂的回流温度下反应10分钟至18小时。所述反应优选在大约15℃至大约40℃下反应5分钟至大约1小时。
在如同先前段落的相同条件下，或者可用式Ⅴ或Ⅵ化合物处理式Ⅰ(c)或Ⅰ(e)化合物，得到其中R为(CH2)m’CHR1NHR2或O(CH2)2NHR2和R2为CONHR7、SO2R7或式的部分的式Ⅰ化合物。
如同在以下流程4中阐明的，由式Ⅰ(i)化合物可制备其中R为(CH2)m’COR3和R3为C1-C6烷氧基、氨基酯或NR4R5的式Ⅰ化合物，其中R12为NR4R5、氨基酯或C1-C6烷氧基，并且m、m’、R’、R4、R5和R9如上所述。流程4
借助液相或者固相合成技术，如同在流程1中描述的那样制备的式Ⅰ(i)化合物也可转化为其它的本发明化合物。例如，通过化学领域熟知的方法，可将式Ⅰ(i)的酸活化，以形成活化的式Ⅶ的羧酸。参见例如肽、肽合成和以下的实施例和制备部分。
一般地，以相似于流程3中描述的式Ⅰ(c)或Ⅰ(e)和Ⅳ化合物的反应方法进行其中R12为NR4R5或氨基酯的式Ⅰ(j)化合物的制备。更具体地说，任选在适宜的热力学碱存在下，通过将式Ⅶ化合物溶解于或悬浮于适宜的溶剂中，并且加入式Ⅲ或Ⅷ的胺来制备式Ⅰ(k)化合物。优选和便利的溶剂一般为二氯甲烷。优选的碱是三乙胺和哌啶基甲基聚苯乙烯树脂。所述胺一般以摩尔过量使用。例如，相对于式Ⅷ化合物，通常使用大约1.5至大约3摩尔过量。大约1.8至大约2.2摩尔过量一般是优选的。所述反应通常在大约0℃至大约溶剂的回流温度下进行10分钟至18小时。所述反应优选在大约15℃至大约40℃下进行大约5分钟至大约2.5小时。
或者，以如同在以下实施例41中描述的一步方法进行活化式Ⅰ(i)化合物并且加入式Ⅲ、Ⅷ或Ⅸ化合物。
通过化学领域熟知的方法，可制备其中R12为C1-C6烷氧基的式Ⅰ(j)化合物。有关活化的羧酸转化为酯的说明参见例如Larock在第978-979页中。或者，如同在Larock参考文献第966-972中所述的那样或者在以下实施例部分中公开的那样，可直接从式Ⅰ(i)的酸制备这些式Ⅰ(j)化合物。
一般通过使式Ⅰ化合物与等摩尔的或过量的酸或碱反应，形成本发明药用的盐。对于酸加成盐而言，所述反应物一般在互溶剂例如乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等中混合，或者对于碱加成盐而言，在水、醇或氯代溶剂如二氯甲烷中混合。在大约1小时至大约10天内，这些盐一般从溶液中沉淀出来，并且能够通过过滤或其它常规方法来分离。
一般用于形成药用酸加成盐的酸为无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等和有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸等。优选的药用酸加成盐为那些与无机酸例如盐酸、氢溴酸和硫酸形成的盐和与有机酸例如马来酸、酒石酸和甲磺酸形成的盐。
一般用于形成药用碱加成盐的碱为无机碱例如铵或者碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，用于制备本发明盐的这样的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。钾和钠的盐形式为特别优选。
应当认识到形成本发明任何盐的一部分的具体的相反离子性质上不是严格的，只要作为整体的盐是药学上可接受的并且只要所述相反离子对于作为整体的盐不引起不合乎要求的性质即可。
可通过多种途径得到原料和对本发明的其它化合物而言为中间体的本发明化合物。例如，可按照在流程5中显示的途径制备式Ⅱ、Ⅰ(a)、Ⅰ(c)、Ⅰ(e)和Ⅰ(i)化合物，其中R、R’和m如上所述。流程5
可通过将式Ⅹ化合物溶解于或悬浮于适宜的溶剂中并加入式Ⅺ化合物和适宜的热力学碱制备式Ⅱ化合物。二氯甲烷为便利的溶剂并且一般为优选。吡啶通常为优选的热力学碱。这个形成酰胺的反应也优选在二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行。式Ⅺ化合物一般并优选以相对于式Ⅹ化合物的等摩尔量来使用，但是稍微过量(大约过量0.05至大约0.15摩尔)也是可以接受的。热力学碱一般以稍微摩尔过量使用，例如一般使用相对于式Ⅹ化合物的大约1.01至大约1.2摩尔过量。大约1.05至大约1.15摩尔过量一般是优选的。所述DMAP以催化方式来使用。例如，一般使用相对于式Ⅹ化合物的大约5％摩尔至15％摩尔。10％摩尔通常是优选的。
其中R为(CH2)m’COR1、(CH2)m’NHPg、O(CH2)2NH-Pg或(CH2)m’CO2(C1-C6烷基)且被用来分别制备式Ⅰ(a)、Ⅰ(c)、Ⅰ(e)和Ⅰ(i)化合物的式Ⅹ化合物为本领域熟知的，并且在一定程度上不能市售得到，其通过本领域中通常使用的标准方法易于合成得到。例如，可通过还原相应的市售硝基化合物制备这些式Ⅹ化合物。还原硝基为胺的方法是熟知的。参见例如Larock第412-415页或以下制备和实施例部分，另外，可由市售硝基苯酚或如在以下实施例15和16中描述的硝基苄基醇制备其中R为O(CH2)2NH-Pg的式Ⅹ化合物。此外，可在流程1中描述的环合之前实施在流程2-5中描述的转化，提供具有充分加工的R取代基的式Ⅹ化合物。
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ化合物为本领域已知的，并且一定程度上不能市售得到，其通过本领域中通常使用的标准方法易于合成。
通过借助常规层析技术监控反应进程，能够确定实施流程1-5的反应的最佳时间。此外，在惰性气氛例如氩或者尤其是氮下，实施本发明的反应是优选的。溶剂的选择一般是不严格的，只要所用溶剂对所述进行的反应是惰性的并且足以溶解反应物质以影响所要求的反应。在它们用于后续反应之前，优选分离并纯化式Ⅱ、Ⅰ(a)、Ⅰ(c)、Ⅰ(e)和Ⅰ(i)化合物。这些化合物在形成期间可从反应溶液中结晶出来，然后经过滤收集，或者通过提取、蒸发或倾析可除去反应溶剂。可进一步纯化这些中间体和式Ⅰ的最终产物，如果需要，通过常见的技术例如重结晶或经固体载体例如硅胶或氧化铝的层析法。
本领域技术人员将意识到并非所有的取代基可与所有的反应条件相适应，例如，其中R’为羟基的本发明化合物。这些化合物可作为相应的苄基醚来保护，然后在经氢解或者通过其它本领域熟知的方法的合成中于便利的时机下转化为羟基衍生物。
提供以下制备和实施例以更好地阐明本发明的实施，并不解释为以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员将意识到可进行多种改进而不背离本发明的精神和范围。在本说明书中提及的所有出版物表示本领域技术人员的水平与本发明的内容是相称的。在本制备和实施例中使用的术语和缩写具有它们正常的含义，除非另外指明。例如，“℃”、“N”、“mmol”、“g”、“mL”、“M”、“HPLC”、“IR”、“MS(FD)”、“MS(IS)”、“MS(FIA)”、“MS(FAB)”、“MS(EI)”、“UV”和“1H NMR”分别指的是摄氏度、当量或当量浓度、毫摩尔或毫摩尔数、克或克数、毫升或毫升数、摩尔或摩尔浓度、高效液相色谱、红外光谱、场解吸质谱、离子喷雾质谱、流动注射分析质谱、快速原子轰击质谱、电子碰撞质谱、紫外光谱和核磁共振氢谱。此外，对于红外光谱所列出的吸收最大值仅为那些重要的并且不是所有观察到的最大值。制备制备1N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-3-硝基苄胺
当加入463mg(3.18mmol)的5-甲基-3-异噁唑酰氯时，在室温下搅拌含有500mg(2.65mmol)的3-硝基苄胺在20mL二氯甲烷中的溶液。向该溶液中加入0.92mL(6.62mmol)三乙胺。在室温下，将反应物搅拌另外1小时，用75mL乙酸乙酯稀释并以1N盐酸水溶液(两次)、水(两次)和饱和的碳酸氢钠水溶液(三次)洗涤有机相。生成的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到550mg(79％)黄色固体的标题化合物。MS(FD)m/z 261(M+)。制备2N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-3-氨基苄胺
向含有260mg(1.00mmol)的N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-3-硝基苄胺在20mL四氢呋喃的溶液中加入674mg(3.00mmol)氯化锡二水合物，随后加入2mL浓盐酸。在室温下，将反应物搅拌18小时，然后用100mL乙酸乙酯稀释。以饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到200mg(86％)黄色泡沫的标题化合物。MS(FD)m/z231(M+)。制备3N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基苄胺
在室温下，向含有413mg(1.78mmol)的N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-3-氨基苄胺在50mL二氯甲烷的溶液中加入538mg(1.96mmol)的3-(2-氯-6-氟苯基)5-甲基-4-异噁唑酰氯。向该溶液中加入0.157mL(1.96mmol)吡啶，随后加入22mg(0.18mmol)的DMAP并在室温下将反应物搅拌3小时。然后用100mL乙酸乙酯稀释反应物。该有机溶液以1N盐酸水溶液(两次)、盐水(两次)和饱和的碳酸氢钠水溶液(两次)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到755mg(90％)白色固体的标题化合物。MS(FD)m/z468(M+)。制备4N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-2-氨基苄胺
根据制备1的方法，将2-氨基苄胺(490mg,4.01mmol)和5-甲基-3-异噁唑酰氯(437mg,3.01mmol)转化为标题化合物，得到250mg(36％)。MS(FD)m/z231(M+)。1H NMR与要求的产物相一致。制备5N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-N’-2-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-酰基-2-氨基苄胺
根据制备3的方法，将N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-2-氨基苄胺(160mg,0.692mmol)和3-(2-氯-6-氟苯基)5-甲基-4-异噁唑酰氯(208mg,0.761mmol)转化为标题化合物，得到275mg(85％)。MS(FD)m/z468(M+)。IR(KBr)ν=1669,1612,1590,1455,1250,898cm-1。制备6N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-4-氨基苄胺
根据制备1的方法，除了生成的单∶双酰化产物的2∶1混合物通过在100mL乙酸乙酯和100mL的1N盐酸水溶液中的分配来分离以外，将4-氨基苄胺(265mg,2.17mmol)和5-甲基-3-异噁唑酰氯(316mg,2.17mmol)转化为标题化合物。用酸将有机层提取另外两次并且用饱和的碳酸氢钠水溶液将合并的酸提取液碱化(大约pH8)。用乙酸乙酯提取碱性溶液。并且有机提取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到94mg单酰化标题化合物(18.7％)。MS(FD)m/z231(M+)。IR(KBr)ν=3334,1646,1551,1519,1459cm-1。制备7N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-N’-2-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-酰基-4-氨基苄胺
根据制备3的方法，将N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-4-氨基苄胺(74mg,0.32mmol)和3-(2-氯-6-氟苯基)5-甲基-4-异噁唑酰氯(96mg,0.35mmol)转化为标题化合物，得到150mg(100％)。MS(FD)m/z468(M+)。IR(KBr)ν=3310,1685,1655,1598,1250cm-1。制备8N-(5-甲基-3-苯基异噁唑-3-酰基)-3-硝基苄胺
根据制备1的方法，将3-硝基苄胺(500mg,2.65mmol)和3-苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯(705mg,3.18mmol)转化为标题化合物，得到750mg(83.9％)。MS(FD)m/z337(M+)。IR(KBr)ν3307,1648,1524,1346cm-1。制备9N-(5-甲基-3-苯基异噁唑-3-酰基)-3-氨基苄胺
根据制备2的方法，将N-(5-甲基-3-苯基异噁唑-3-酰基)-3-硝基苄胺(650mg,1.92mmol)转化为标题化合物，得到555mg(94.2％)。MS(FD)m/z307(M+)。IR(KBr)ν 3444,1647,1612,1538,1180cm-1。制备10N-(5-甲基-3-苯基异噁唑-3-酰基)-N’-2-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-酰基-3-氨基苄胺
根据制备3的方法，将N-(5-甲基-3-苯基异噁唑-3-酰基)-3-氨基苄胺(555mg,1.81mmol)和3-(2-氯-6-氟苯基)5-甲基-4-异噁唑酰氯(96mg,1.81mmol)转化为标题化合物，得到465mg(47.2％)。MS(FD)m/z544(M+)。IR(KBr)ν3284,1653,1610,1533,1443,897cm-1。制备11N-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基苯乙酮
在氮气氛下，向3-氨基苯乙酮(4.0g,29.6mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(542mg,4.44mmol)随后迅速滴加入吡啶(7.2mL,88.8mmol)。在冷却至0℃后，在1小时内滴加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯(8.48g,31.0mmol)在二氯甲烷(125mL)中的溶液。撤除冰浴并将该反应混合物搅拌4小时。所述反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并以1N盐酸水溶液(3×125mL)、水(2×100mL)和盐水(3×75mL)洗涤。干燥(硫酸镁)乙酸乙酯层，并减压下除去挥发物，得到标题化合物(11.79g)，其用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.44(m,5H),7.38(dd,1H,J=8Hz),7.27(dd,1H,J=8Hz),7.11(brs,1H),2.86(s,3H),2.57(s,3H)。制备12N-(叔丁氧基羰基)-3-硝基苄胺
向4-硝基苄胺盐酸盐(10.3g,54.7mmol)和三乙胺(11.1g,109mmol)在二氯甲烷(75mL)中的悬浮液中加入二叔丁基二碳酸酯(15.5g,71.1mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，用10％枸橼酸(2×250mL)洗涤反应物，经硫酸镁干燥，过滤，并减压下除去溶剂。从乙酸乙酯/己烷重结晶残余物，得到13.80g标题化合物(100％)。制备13N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基苄胺
向N-(叔丁氧基羰基)-3-硝基苄胺(13.8g,54.7mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入氯化锡(Ⅱ)二水合物(74.1g,328mmol)并在室温下将反应物搅拌48小时。真空除去二甲基甲酰胺。将残余物再悬浮于二氯甲烷(300ml)中，用盐水(200mL)洗涤，经硅藻土垫过滤，并除去溶剂，得到12.2g标题化合物(100％)。制备14N-(叔丁氧基羰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基苄胺
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-酰氯(15g,54.7mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液加入到N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基苄胺(12.2g,54.7mmol)和三乙胺(13.8g,137mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，用10％枸橼酸(2×200mL)洗涤反应物，经硫酸镁干燥，过滤，并除去溶剂。残余物经液相色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到18.96g标题化合物(75％)。制备15N-叔丁氧基羰基-1-氨基乙氧基-3-硝基苯
在室温下，向在100mL四氢呋喃中含有3.0g(21.6mmol)的3-硝基苯酚的溶液中加入3.8g(23.8mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-氨基乙醇和7.4g(28.1mmol)三苯基膦。搅拌下向该溶液中滴加入4.4mL(28.1mmol)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。在室温下，将生成的溶液搅拌另外2小时，然后用200mL乙酸乙酯稀释。该有机溶液用1N氢氧化钠水溶液、盐水和1N盐酸各洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色的油。使用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，经硅胶柱上的快速层析法纯化残余物。合并主要部分并浓缩，得到5.50g(90％)透明黄色油的标题化合物。MS(FD)m/z282(M+)。制备16N’-叔丁氧基羰基-3-氨基乙氧基苯胺
向3.00g(10.6mmol)的N-叔丁氧基羰基-1-氨基乙氧基-3-硝基苯在25mL甲醇中的溶液中加入25mg的10％钯炭。在30磅/平方英寸(psi)氢下，于帕尔摇动器中将该混合物氢化15小时。随后经硅藻土过滤混合物并真空浓缩，得到2.20g(82％)米黄色油的标题化合物。MS(FD)m/z252(M+)。制备17N’-(叔丁氧基羰基)-N-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基乙氧基苯胺
当加入2.17g(7.93mmol)的3-(2-氯-6-氟苯基)5-甲基-4-异噁唑酰氯时，在室温下搅拌含有2.00g(7.93mmol)的N’-叔丁氧基羰基-3-氨基乙氧基苯胺在50mL二氯甲烷中的溶液。向该溶液中加入0.70mL(8.7mmol)吡啶，随后加入97mg(0.79mmol)的DMAP并在室温下把该反应物搅拌3小时。然后用100mL乙酸乙酯稀释并且该有机溶液以1N盐酸水溶液、盐水和饱和的碳酸氢钠水溶液各洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3.55g(91％)米黄色固体的标题化合物。MS(FD)m/z489(M+)。制备18N-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-4-酰基)-3-氨基苯甲酸乙酯
在0℃下，将3-(2-氯-6-氟苯基)5-甲基异噁唑-4-酰氯(7.9g,29.0mmol)分批加入到搅拌着的3-氨基苯甲酸乙酯(4.0g,29.0mmol)和三乙胺(4.04mL,29.0mmol)在干燥的二氯甲烷中的溶液中。加入完毕后，将该混合物温热至环境温度并搅拌1小时。用0.5M盐酸水溶液、盐水、碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到泡沫体，其未经进一步纯化即进入下一步反应。制备19N-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-4-酰基)-3-氨基苯乙酸甲酯
当加入3.20g(11.7mmol)的3-(2-氯-6-氟苯基)5-甲基异噁唑-4-酰氯时，在室温下搅拌在50mL二氯甲烷中含有1.93g(11.7mmol)3-氨基苯乙酸甲酯的溶液。向该溶液中先后加入1.03mL(12.9mmol)的吡啶和140mg(1.17mmol)的DMAP，并将该反应物于室温下搅拌3小时。然后以100mL乙酸乙酯稀释该反应物。以1N盐酸水溶液(两次)、盐水(两次)和饱和碳酸氢钠水溶液(两次)洗涤该有机溶液，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到4.45g(94％)淡黄色固体的标题化合物。MS(FD)m/z402(M+)。制备203-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯乙酰氯
在室温下，向在20mL二氯甲烷中含有107mg(0.290mmol)的3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯乙酸的溶液中加入30mL(0.348mmol)的草酰氯。在室温下，将该反应物搅拌1小时，并真空浓缩得到白色固体的标题化合物。该物质无需进一步纯化即可使用。制备213-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酰氯
根据制备20的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酸转化为标题化合物。制备22O-甲磺酰基-1-硝基-3-(1-羟基乙基)苯
将硼氢化钠(343mg,9.08mmol)分批加入到3-硝基苯乙酮(5g,30.3mmol)在甲醇中的溶液中。加入完毕后，将反应混合物搅拌1小时并然后蒸发溶剂。在二氯甲烷和去离子水之间分配残余物。分离有机物，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至浅棕色胶。将其溶于含有三乙胺(4.2mL,30.3mmol)的二氯甲烷中，并于冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(2.34mL,30.3mmol)，并在加完后，将反应混合物温热至环境温度并搅拌过夜。用盐酸水溶液(0.5M)、碳酸氢钠水溶液、盐水顺序洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到6.5g标题化合物。该物质无需进一步纯化即可使用。制备231-硝基-3-(1-叠氮乙基)苯
将O-甲磺酰基-1-硝基-3-(1-羟基乙基)苯(3.1g,12.6mmol)溶于无水二甲基亚砜中并加入叠氮化钠(1.07g,16.4mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释并以盐水洗涤几次，然后有机物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发并层析(硅胶，5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到2.9g标题化合物。制备243-硝基-α-甲基苄胺
将1-硝基-3-(1-叠氮乙基)苯(1.3g,6.76mmol)溶于四氢呋喃当中并加入三苯基膦(1.9g,7.4mmol)。在环境温度下，将生成的溶液搅拌18小时。然后加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)并持续搅拌48小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤几次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物层析(硅胶，2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到1.1g标题化合物(99％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(3H,d,J=6.7Hz),1.60(2H,brs),4.28(1H,q,J=6.9Hz),7.50(1H,t,J=7.7Hz),7.70(1H,d,J=7.7Hz),8.09(1H,d,J=7.7Hz),8.25(1H,s)。制备25N-叔丁氧基羰基-3-硝基-α-甲基苄胺
向3-硝基-α-甲基苄胺(1.12g,6.74mmol)在二氯甲烷(75mL)中的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(1.76g,8.09mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜之后，用10％枸橼酸(2×250mL)洗涤反应物，经硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即进入下一步反应。制备26N-叔丁氧基羰基-3-氨基-α-甲基苄胺
向N-叔丁氧基羰基-3-硝基-α-甲基苄胺(1.79g,6.74mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入氯化锡(Ⅱ)二水合物(9.12g,40.4mmol)并在室温下将该反应物搅拌48小时。真空除去二甲基甲酰胺，将残余物再次悬浮于二氯甲烷(100mL)中，用盐水(100mL)洗涤，经硅藻土垫过滤，并除去溶剂，得到所述粗品苯胺。制备27N-(叔丁氧基羰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基-α-甲基苄胺
将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-酰氯(1.85g,6.74mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液加入到所述苯胺(1.59g,6.74mmol)和三乙胺(2.04g,20.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，用10％枸橼酸(2×50mL)洗涤反应物，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即进入下一步反应。制备28N-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-硝基苄胺
将3-硝基苄胺(511mg,2.71mmol)和3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-酰氯(742mg,2.71mmol)悬浮于10mL二氯甲烷中并加入三乙胺(0.95mL,6.78mmol)，该反应物变成透明并在室温下搅拌2小时。然后该反应物用100mL乙酸乙酯稀释并用1N盐酸水溶液和1N氢氧化钠水溶液各洗涤有机层两次。然后有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.12g标题化合物(＞100％)。MS(IE)m/z390(M+1)。IR 3280,1648,1532,1349,1251cm-1。制备291-(3-硝基苄基)-3-异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮
将N-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-硝基苄胺(940mg)溶于5mL二甲基甲酰胺和5mL在甲醇中的2N氢氧化钠中。在室温下，将该反应物搅拌1小时并另外加入二甲基甲酰胺，以溶解形成的沉淀。将反应物搅拌另外1小时，然后倾入到2N盐酸水溶液中。用乙酸乙酯提取该混合物几次。用盐水洗涤合并的提取液，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到852mg标题化合物。MS(IE)m/z370(M+1)。IR 3306,2952,1718,1638,1547,1211cm-1。实施例实施例11-(N-5-甲基异噁唑-3-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
将N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基苄胺(75mg,0.160mmol)溶于10mL二甲基甲酰胺和5mL在甲醇中的2N氢氧化钠中。2小时后，用50mL乙酸乙酯稀释反应物。该生成的混合物用1N盐酸水溶液、碳酸氢钠和盐水各洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经快速层析法(硅胶，50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到70mg(97％)白色固体的标题化合物。MS(FD)m/z448(M+)。IR(CHCl3)ν1685,1632,1597,1458cm-1。实施例21-(N-5-甲基异噁唑-3-酰基)-2-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
除了反应时间为3小时以外，根据实施例1的方法，将N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-2-氨基苄胺(273mg,0.58mmol)转化为标题化合物，得到黄色粉末200mg(77％)。MS(FD)m/z448(M+)。IR(KBr)ν1682,1631,1596,1455,1320cm-1。实施例31-(N-5-甲基异噁唑-3-酰基)-4-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
除了反应时间为约15分钟以外，根据实施例1的方法，将N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-4-氨基苄胺(100mg,0.213mmol)转化为标题化合物，得到59mg(61％)。MS(FD)m/z448(M+)。IR(KBr)ν1681,1631,1596,1540,1323cm-1。实施例41-(N-3-苯基-5-甲基异噁唑-3-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
除了反应时间为大约18小时以外，根据实施例1的方法，将N-(5-甲基-3-苯基异噁唑-3-酰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基苄胺(400mg,0.734mmol)转化为标题化合物，得到305mg(79％)。MS(FD)m/z524(M+)。IR(KBr)ν3302,1662,1596,1528,1322cm-1。实施例53-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯乙酮
向N-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基苯乙酮(29.6mmol)在二甲基甲酰胺(275mL)中的溶液中加入氢氧化钠(275mL,2N在甲醇中)并把该反应混合物搅拌48小时，其间经TLC监控。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯(1.5L)稀释滤液。用1N盐酸水溶液(3×300mL)、水(2×250mL)和盐水(300mL)洗涤乙酸乙酯溶液。干燥(硫酸镁)有机相，减压下除去挥发物。粗品残余物经层析(硅胶，1.5-10％甲醇/氯仿)，得到白色固体的标题化合物(4.5g,43％)。mp78-81℃。1HNMR(CDCl3)δ8.15(d,1H,J=8Hz),7.88(s,1H),7.75(dd,1H,J=8Hz),7.51(d,1H,J=8Hz),7.36(d,1H,J=8Hz),7.26(dd,1H,J=8Hz),6.50(d,1H,J=8Hz),2.92(s,3H),2.64(s,3H)。MS(FAB)352.9(M+1)。实施例63-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺
在0℃下，将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯(7.6g，27.7mmol)分批加入到搅拌着的1,3-苯二胺(3g,27.7mmol)和三乙胺(4.25ml,30.5mmol)在无水二氯甲烷中的溶液中。在加完后，在环境温度下，把该反应混合物搅拌2小时。经过滤收集沉淀的固体并用冷甲醇洗涤，得到灰白色固体。将滤饼悬浮于四氢呋喃和在甲醇中的1M氢氧化钠(1∶1v/v)的混合物中并在环境温度下搅拌20小时。在冰中冷却混合物，过滤并以冰冷的甲醇洗涤，干燥，得到6.5g标题化合物(72％)。MS(EI)326(M+1)。1H NMR(CDCl3)2.9(3H,s),3.9(2H,brs),6.55-6.85(4H,m),7.22-7.41(3H,m)。实施例71-(N-叔丁氧基羰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
向N-(叔丁氧基羰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-4-酰基)-3-氨基苄胺(19.0g,41.2mmol)在干燥二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入氢氧化钠(8.24g,206mmol)在甲醇中的溶液。在室温下搅拌过夜后，把反应混合物倾入冰中，借助真空过滤除去固体并经液相色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到16.31g褐色泡沫体的标题化合物(90％)。MS(FAB)440(M+1)。1H NMR(CDCl3):1.55(9H,s),2.9(3H,s),4.4(2H,d),4.9-5.0(1H,bs),6.55(1H,s),7.15-7.65(6H,s)。实施例83-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
将1-(N-叔丁氧基羰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(1.20g,2.73mmol)溶于5mL三氟乙酸中并在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物并且残余物用氯仿共沸两次,得到1.15g无定形固体(93％)。MS(FD)m/z339(M+，游离碱)。1H NMR与要求的产物相一致。实施例91-(N-3,5-二甲氧基-4-苄氧基苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
将3,5-二甲氧基-4-苄氧基苯甲酸(317mg,1.10mmol)溶于二氯甲烷中并加入EDC(211mg,1.10mmol)。在另一个烧瓶中,将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(333mg,0.734mmol)、N-甲基吗啉和二氯甲烷混合。然后向含有该胺的溶液中加入一些二甲基甲酰胺后，将该溶液与含有活化酯的溶液混合。然后加入催化量的DMAP，并在室温下将生成的溶液搅拌18小时。该反应物用乙酸乙酯稀释，并以1N盐酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液和盐水各洗涤两次。浓缩有机层得到380mg无定型固体的标题化合物(85％)。MS(FIA)m/z 610。实施例101-(N-3,4,5-三甲氧基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
将3,4,5-三甲氧基苯甲醛(40mg,0.20mmol)溶于2mL干燥甲醇中，并加入N-甲基吗啉(25μL,0.22mmol)和3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(100mg,0.22mmol)。在室温下，于氮气中将生成的溶液搅拌大约30分钟。形成沉淀。然后加入甲醇(2mL)和氰基硼氢化钠(13mg,0.20mmol)。1小时后，沉淀消失。TLC(乙酸乙酯)表明反应完全，于是用乙酸乙酯稀释反应物并用25mL饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(3×25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯处理，并经硅胶层析法(乙酸乙酯)纯化，得到90mg标题化合物(87％)。MS(IS)m/z518。C28H26N3O5Cl的元素分析计算值：C,64.68；H,5.04；N,8.08。实测值：C,64.62；H,5.16；N,7.87。实施例111-(N-3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
将1-(N-3,5-二甲氧基-4-苄氧基苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(100mg,0.164mmol)加入到苯硫基甲烷(19.2mL,0.164mmol)中,并用三氟乙酸稀释生成的混合物。将该反应物在室温下搅拌1小时,并然后真空浓缩。使用house真空将残余物抽吸过夜。生成固体的粗产物经层析法(硅胶，梯度为50-100％的乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR与所要求的产物一致。MS(FD)m/z519(M+)。实施例12N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-N-(3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄基)脲
在室温下，于氮气中将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(100mg,0.22mmol)悬浮于干燥二氯甲烷中，并加入25μL的N-甲基吗啉。将反应物进行声波处理，并加入1mL干燥二甲基甲酰胺。然后向该混合物中加入3,4,5-三甲氧基苯基异氰酸酯(48mg,0.23mmol)，并将生成的溶液搅拌大约18小时。反应物用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液各洗涤3次，经硫酸钠干燥并过滤。滤饼用甲醇洗涤并除去滤液的溶剂。残余物用二氯甲烷/己烷处理并重结晶，得到59mg标题化合物(49％)。MS(IS)548(M+)。C28H25ClN4O6的元素分析计算值：C,61.26；H,4.59；N,10.21。实测值：C,60.98；H,4.87；N,9.97。实施例13N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-N-(3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄基)硫脲
除了在搅拌大约18小时之后过滤从溶液中沉淀出的产物并不经进一步纯化以外，按照实施例12的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(100mg,0.22mmol)和3,4,5-三甲氧基苯基异硫氰酸酯(52mg,0.22mmol)转化为标题化合物,得到62mg(49％)。1H NMR(dDMSO)与所要求的产物一致。IR(KBr)1679,1635,1576,1525,1502cm-1。实施例141-(N-4-甲氧基苯基磺酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
在室温下，于氮气中将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(50mg,0.147mmol)溶于2mL干燥二甲基甲酰胺中并搅拌。先后加入4-甲氧基苯磺酰氯(30mg,0.147mmol)和三乙胺(22mg,0.22mmol)，并将生成的混合物搅拌大约18小时。反应物用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸水溶液和盐水各洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤，并除去溶剂。残余物用二氯甲烷/己烷处理，沉淀出57mg标题化合物(76％)。C25H20ClN3O5S的元素分析计算值：C,58.88；H,3.95；N,8.24。实测值：C,59.11；H,4.01；N,8.23。MS(IS)510(M+)。实施例151-(N-叔丁氧基羰基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
除了在70℃下进行反应，并且粗品产物经50％乙酸乙酯-异辛烷重结晶来纯化以外，按照实施例1的方法，将N’-(叔丁氧基羰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基乙氧基苯胺(3.50g,7.14mmol)转化为标题化合物，得到2.50g(74％)白色结晶固体。MS(FD)m/z469(M+)。实施例161-氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
向1-(N-叔丁氧基羰基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(1.00g,2.13mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中加入5mL三氟乙酸。在室温下，将该反应物搅拌1小时并真空浓缩。将油状固体溶于30mL乙酸乙酯中，并且有机溶液用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到731mg(93％)白色固体的标题化合物。MS(FD)m/z369(M+)。实施例171-(N-苯甲酰基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
向1-氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(100mg,0.270mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中先后加入35μL(0.30mmol)苯甲酰氯和45μL(0.32mmol)三乙胺。在室温下，将该反应物搅拌1小时并然后用25mL乙酸乙酯稀释。将有机溶液用1N盐酸水溶液、盐水和饱和的碳酸氢钠水溶液各洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到105mg(82％)白色无定形固体的标题化合物。MS(FD)m/z473(M+)。实施例181-(N-3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
按照实施例17的方法，将3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(69mg,0.297mmol)和1-氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(100mg,0.270mmol)转化为标题化合物。得到120mg(79％)。MS(FD)m/z563(M+)。实施例191-(N-乙酰基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
按照实施例17的方法，将乙酰氯(21μL,0.297mmol)和1-氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(100mg,0.270mmol)转化为标题化合物。得到98mg(88％)。MS(FD)m/z411(M+)。实施例201-(N-甲磺酰基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
按照实施例17的方法，将甲磺酰氯(23mL,0.297mmol)和1-氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(100mg,0.270mmol)转化为标题化合物。得到91mg(75％)。MS(FD)m/z447(M+)。实施例211-(N-4-(N-乙酰氨基)苯磺酰基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
按照实施例17的方法，将N-乙酰基对氨基苯磺酰氯(63mg,0.270mmol)和1-氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(100mg,0.270mmol)转化为标题化合物。得到91mg(75％)。MS(FD)m/z565.9(M+)。IR(KBr)ν1660,1592,1330,1153cm-1。实施例221-(N-1-氧代-3-(2-苯并噁唑啉酮-3-基)丙基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
将3-(2-苯并噁唑啉酮-3-基)丙酸(317mg,0.405mmol)溶于10mL四氢呋喃中，并先后加入羟基苯并三唑水合物(78mg,0.405mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。在另一个烧瓶中，将1-氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(100mg,0.270mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，并将其加入到反应混合物中，随后加入2mg二甲基氨基吡啶。在室温下，将生成的溶液搅拌18小时。将该反应物用50mL乙酸乙酯稀释并用1N盐酸水溶液、盐水、饱和的碳酸氢钠水溶液各洗涤两次并再用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到122mg(81％)标题化合物。MS(FD)m/z558(M+)。实施例231-(N-1-氧代-4-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲酯基丁基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
按照实施例22的方法，将N-Boc-谷氨酸甲酯(88mg,0.338mmol)和1-氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(100mg,0.270mmol)转化为标题化合物，得到110mg(66％)。MS(FD)m/z612(M+)。实施例241-(N-1-氧代-4-氨基-4-甲酯基丁基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
将1-(N-1-氧代-4-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲酯基丁基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯溶于5mL三氟乙酸并在室温下搅拌1小时且浓缩，得到21mg(100％)标题化合物。MS(FD)m/z513(M+)。实施例251-(N-1-氧代-4-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-羧基丁基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
将1-(N-1-氧代-4(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲酯基丁基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(77mg,0.13mmol)溶于5mL在四氢呋喃中的50％甲醇中并加入5mL的2N氢氧化钠水溶液。在室温下，将生成的混合物搅拌2小时，用1N盐酸水溶液酸化，并以乙酸乙酯提取三次。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(FD)m/z599(M+)。实施例261-(N-1-氧代-4-氨基-4-羧基丁基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯
将1-(N-1-氧代-4-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-羧基丁基)氨基乙氧基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯(25mg,0.042mmol)溶于1mL二氯甲烷中并加入1mL三氟乙酸。在室温下，将生成的混合物搅拌45分钟并然后真空浓缩。无需经进一步纯化。MS(FD)m/z498(游离碱的M+)。IR(KBr)ν1674,1597,1475,1197cm-1。实施例273-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酸乙酯
将3-(N-5-甲基-3-(N-2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)氨基苯甲酸乙酯(4.5g,11.6mmol)溶于干燥的四氢呋喃中并在冰浴上冷却。分批加入氢化钠(428mg在油中的60％分散液)。加完后，使该混合物温热至环境温度并搅拌18小时。以饱和的氯化铵猝灭反应物并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体。将残余物悬浮于热的乙酸乙酯-己烷中，冷却并过滤，得到1.86g标题化合物。MS(FAB)383(M+1)。实施例283-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酸
将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酸乙酯(1.76g,4.60mmol)溶于9∶1(v/v)四氢呋喃∶甲醇中并在冰浴上冷却。滴加氢氧化锂水合物(5.1ml在水中的1M溶液)。使该混合物温热至环境温度并搅拌18小时。在此之后，蒸发四氢呋喃(浴温＜40℃)。在冰浴上冷却含水残余物并通过滴加2M盐酸水溶液酸化。经过滤收集沉淀的固体并干燥，得到1.48g白色固体的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.8(3H,s),6.45(1H,m),7.4-7.48(2H,m),7.65(1H,d,J=7.2Hz),7.68(1H,t,J=7.2Hz),7.91(1H,s),8.11(1H,d,J=7.2Hz)。C18H11N2O4Cl·0.8H2O的元素分析计算值：C,58.56；H,3.44；N,7.59。实测值：C,58.48；H,3.42；N,7.42。实施例293-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酸甲酯
将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酰氯(50mg,0.134mmol)溶于3mL干燥二氯甲烷中并在室温下、于氮气氛中搅拌。加入100mL干燥甲醇并在1小时后于旋转蒸发仪上汽提该反应物。用乙酸乙酯处理残余物并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并用二氯甲烷∶己烷处理，以使产物沉淀。过滤后，得到42mg灰白色固体的标题化合物(86％)。该物质从二氯甲烷∶己烷中重结晶。C19H13ClN2O4的元素分析计算值：C,61.88；H,3.55；N,7.60。实测值：C,62.17；H,3.65；N,7.41。MS(FD)368(M+)。实施例30N-3,4,5-三甲氧基苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酰胺
将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酰氯(50mg,0.134mmol)溶于3mL干燥二氯甲烷中并在室温下、于氮气氛中搅拌。加入3,4,5-三甲氧基苯胺(25mg,0.134mmol)并在1小时后于旋转蒸发仪上汽提。用乙酸乙酯处理残余物并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到45mg标题化合物(86％)。MS(FD+)519。1H NMR与标题化合物相一致。实施例31N-3,4,5-三甲氧基苄基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酰胺
按照实施例30的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酰氯(50mg,0.134mmol)和3,4,5-三甲氧基苄胺(26.4mg,0.134mmol)转化为76mg标题化合物(＞100％)。MS(FD)533(M+)。IRν3355,2960,2931,1728,1696,1653,1596cm-1。实施例323-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸
向含有4.50g(11.2mmol)的制备13的化合物在30mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mL在甲醇中的2N氢氧化钠。在室温下，将反应物搅拌2小时并然后用200mL乙酸乙酯稀释。用1N盐酸水溶液(两次)、盐水(三次)、饱和的碳酸氢钠水溶液(两次)洗涤该有机物溶液，并且浓缩，得到油性黄色固体。该粗品经重结晶纯化，得到2.20g(53％)白色结晶固体的标题化合物。MS(FD)m/z368(M+)。实施例33N-苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
在室温下，向含有3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯(65mg,0.167mmol)在1mL二氯甲烷的溶液中加入30μL(0.334mmol)苯胺。在室温下，将反应物搅拌10分钟并然后用20mL乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液洗涤有机物溶液两次，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到60mg(81％)白色固体的标题化合物。MS(FD)m/z443(M+)。实施例34N-苄基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例33的方法，将苄胺(21μl,0.19mmol)和3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯(37mg,0.095mmol)转化为标题化合物。得到31mg(70％)。MS(FD)m/z457(M+)。实施例35N-(吡啶-4-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例33的方法，将4-(氨基甲基)吡啶(34μl,0.36mmol)和3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯(65mg,0.18mmol)转化为标题化合物。MS(FD)m/z458(M+)。实施例36N-(吡啶-2-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例33的方法，将2-(氨基甲基)吡啶(34μl,0.36mmol)和3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯(65mg,0.18mmol)转化为标题化合物。MS(FD)m/z458(M+)。实施例37N-3,4,5-三甲氧基苄基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯(50mg,0.129mmol)溶于2mL干燥二氯甲烷中并在室温下、于氮气氛中搅拌。加入3,4,5-三甲氧基苄胺(28mg,0.142mmol)随后加入21μL三乙胺。将反应物搅拌大约18小时并然后用乙酸乙酯稀释。该生成的混合物用1N盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用二氯甲烷∶己烷处理残余物，沉淀出57mg标题化合物(80％)。MS(IS)548(M+)。IRν3287,1689,1643,1595,1507cm-1。实施例38N,N-二甲基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例37的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯(50mg,0.129mmol)和二甲基胺(6.4mg,0.142mmol)转化为40mg标题化合物(78％)。MS(IS)396(M+)。IR(KBr)ν1688,1634,1595cm-1。实施例39N-甲基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例37的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯(50mg,0.129mmol)和甲基胺(4.4mg,0.142mmol)转化为28mg标题化合物(57％)。MS(IS)382(MS+)。IR(CHCl3)ν3011,1675,1632,1597cm-1。实施例40N-甲基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
将哌啶基甲基聚苯乙烯树脂(72mg)置入螺旋塞和底部(具有底部玻璃料)的管形瓶中。然后加入氨基甲基环己烷(22mg,0.194mmol)随后加入2mL干燥二氯甲烷。然后加入3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯(50mg,0.129mmol)并将该反应物振摇大约18小时。加入异氰酸酯基(isocyanatyl)甲基聚苯乙稀树脂(103mg)并把该管形瓶再振摇4小时。过滤反应物并且树脂用甲醇和二氯甲烷洗涤两次。真空除去溶剂，得到37mg标题化合物(62％)。MS(FD)463(M+)。IR(CHCl3)3010,2927,1675,1632,1597cm-1。实施例41N-3,4,5-三甲氧基苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯(750mg,2.03mmol)溶于60mL干燥二氯甲烷中并在室温下、于氮气中搅拌。然后加入二甲基氨基吡啶(25mg,0.203mmol)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(585mg,3.05mmol)。搅拌大约15分钟后，加入3,4,5-三甲氧基苯胺(745mg,4.07mmol)并将生成的混合物搅拌大约18小时。用乙酸乙酯稀释反应物并且该混合物用1N盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤三次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物从二氯甲烷中重结晶，得到851mg标题化合物(78％)。MS(FD)534(M+)。C28H24N3O6Cl的元素分析计算值：C,62.98；H,4.53；N,7.87。实测值：C,62.81；H,4.63；N,7.72。实施例42N-4-氟苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法,将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰基(50mg,0.136mmol)和4-氟苯胺(25.7μL,0.272mmol)转化为57mg标题化合物(90％)。实施例43N-2,3,4,5,6-五氟苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和2,3,4,5,6-五氟苯胺(50mg,0.272mmol)转化为51mg标题化合物(71％)。1H NMR与所需产物相一致。MS(IS)534(M+)。实施例44N-4-三氟甲氧基苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和4-三氟甲氧基苯胺(37μL,0.272mmol)转化为64mg标题化合物(89％)。1H NMR与所需产物相一致。MS(IS)528(M+)。实施例45N-3,4-二甲氧基苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和4-三氟甲氧基苯胺(42mg,0.272mmol)转化为57mg标题化合物(84％)。MS(IS)504(M+)。UV 316(4576),243(36091),219(48616)。实施例46N-1,3-苯并二氧杂环戊-6-基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和3,4-亚甲二氧基苯胺(37mg,0.272mmol)转化为51mg标题化合物(77％)。MS(IS)488(M+)。IR 1684,1632,1596,1567cm-1。实施例47N-4-硝基苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和4-硝基苯胺(37mg,0.272mmol)转化为98mg标题化合物(＞100％)。MS(IS)489(M+)。1HNMR与标题化合物相一致。实施例48N-4-甲基苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和4-甲基苯胺(29mg,0.272mmol)转化为57mg标题化合物(92％)。MS(IS)458(M+)。1HNMR与标题化合物相一致。实施例49N-4-三氟甲基苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和4-三氟甲基苯胺(54mg,0.272mmol)转化为47mg标题化合物(68％)。MS(IS)512(M+)。IR3467,3358,3060,2957,2926,1686,1631,1596cm-1。实施例50N-4-甲氧基苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和4-甲氧基苯胺(34mg,0.272mmol)转化为51mg标题化合物(80％)。MS(IS)474(M+)。UV 315(447),242(36450),223(45246)。实施例51N-4-甲酯基苯基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
按照实施例41的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和4-甲酯基苯胺(41mg,0.272mmol)转化为55mg标题化合物(81％)。MS(IS)502(M+)。UV 270(12189),221(39859)。实施例521-(N-叔丁氧基羰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)-α-甲基苄胺
向N-(叔丁氧基羰基)-N’-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基异噁唑-4-酰基)-3-氨基-α-甲基苄胺(3.19g,6.74mmol)在干燥二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.81g,20.2mmol)在甲醇中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将该反应混合物倾入到冰上，真空过滤除去固体，并经液相色谱法(10％乙酸乙酯/已烷)纯化，得到1.52g标题化合物(4步合计50％)。MS(FAB)454.2(M+1)。1H NMR(CDCl3):δ1.38-1.44(9H,m),1.45-1.5(3H,m),2.9(3H,s),4.8-4.95(2H,bs),6.48-6.6(1H,m),7.1-7.63(6H,m)。用于实施例53-82的制备通法
向在1ml玻璃管形瓶中的市售胺(0.0851mmol,1.5当量)在二氯乙烷(150μl)中的各自溶液中加入3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯乙酮(0.0567mmol,1当量)在二氯乙烷(150μl)中的溶液。将在二氯乙烷(50mL)中的三乙胺(0.0964mmol,每当量盐酸1.7当量，其中所使用的胺作为其盐酸盐存在)加入到含有所述胺的孔(well)中。用氮气吹洗每个孔随后加入异丙醇钛(Ⅳ)(120μl,0.397mmol)。再次用氮气吹洗每个孔，加盖，并然后旋转7-10小时。向每个孔加入氰基硼氢化钠(300μl,2.84M在乙醇或甲醇中)。用氮气吹洗这些孔，加盖并然后旋转12至48小时。经粗品反应混合物的制备型TLC，分离标题化合物。使用己烷∶乙酸乙酯或甲醇∶氯仿溶剂体系。收率范围介于44和80％(25至46mmol)之间。实施例53α-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺 MS(IS)444.9(M+)。1H NMR(CDCl3)δ8.54(d,1H,J=5Hz),7.65-7.52(m,3H),7.38-7.11(m,6H),6.60-6.50(m,1H),3.99-3.85(m,1H),3.83(s,2H),2.92(s,3H),1.47(d,3H,J=6Hz)。实施例54α-甲基-N-(4-二甲基氨基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)487.5(M+)。1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.57(m,2H),7.38-7.10(m,6H),6.70-6.50(m,3H),3.98-3.88(m,1H),3.70-3.51(m,2H),2.94-2.91(m,9H),1.43(d,3H,J=6Hz)。实施例55α-甲基-N-(乙酯基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)439.9(M+)。实施例56N-[α-甲基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄基]吗啉MS(IS)423.9(M+)。实施例57α-甲基-N-(2-哌啶基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)450.8(M+)。实施例58α-甲基-N-(呋喃-2-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)433.9(M+)。实施例59α-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)411.9(M+)。实施例60α-甲基-N-(苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)443.9(M+)。实施例6lα-甲基-N-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)503.9(M+)。实施例62α-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)437.8(M+)。实施例63α-甲基-N-(3-吡咯烷-2-酮基丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)478.8(M+)。实施例64α-甲基-N-(2-乙酰氨基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)439.5(M+)。实施例65α-甲基-N-(环己基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)439.9(M+)。实施例66α-甲基-N-(异丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)396.4(M+)。实施例67α-甲基-N-(2,6-二甲氧基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)504.4(M+)。实施例68α-甲基-N-(4-三氟甲基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)512.5(M+)。实施例69α-甲基-N-(1-甲基-2-异丙酯基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)482.5(M+)。实施例70α-甲基-N-(1-异丙酯基-2-[4-三氟甲基苯基]乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)544.5(M+)。实施例71α-甲基-N-(1-异丙酯基-2-甲基丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)496.6(M+)。实施例72α-甲基-N-(1-异丙酯基-2-[吲哚-3-基]乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)544.5(M+)。实施例73α-甲基-N-(1,2-双-异丙酯基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)554.5(M+)。实施例741-(1-[R-2-异丙酯基]吡咯烷基)乙基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯MS(IS)494.7(M+)。实施例75α-甲基-N-(4-磺酰氨基(sulfonaminyl)苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)523.5(M+)。实施例76α-甲基-N-(1-异丙酯基-3-甲硫基丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺MS(IS)528.4(M+)。实施例77α-甲基-N-羧基甲基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺盐酸盐MS(IS)412.5(M+)。实施例78α-甲基-N-(1-甲基-2-羧基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺盐酸盐MS(IS)440.6(M+)。实施例79α-甲基-N-(1-羧基-2-[吲哚-3-基]乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺盐酸盐MS(IS)541.5(M+)。实施例80α-甲基-N-(1-羧基-2-甲基丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺盐酸盐MS(IS)454.3(M+)。实施例81α-甲基-N-(1,3-双羧基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺盐酸盐MS(IS)484.3(M+)。实施例821-(1-[R-2-羧基]吡咯烷基)乙基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯盐酸盐MS(IS)452.2(M+)。用于实施例83-119的组合制备通法
向3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺或3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(0.0809mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.0327g,0.324mmol)随后加入市售酰氯、异氰酸酯或异硫代氰酸酯的1M溶液(0.08899mmol)。在室温下搅拌24小时后，用过量的氨基甲基聚苯乙烯树脂洗涤每孔中的反应混合物。减压下除去每孔中的溶剂并且把生成的残余物再悬浮于二氯甲烷(0.5ml)中。用1M盐酸水溶液(0.4ml)洗涤悬浮液，除去水层，并蒸发有机溶剂，得到标题化合物。实施例83N-(苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例84N-(环己酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例85N-(喹喔啉-2-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例86N-(1-苄基-3-叔丁基吡唑-5-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例87N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例88N-(吲哚-3-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例89N-(吗啉酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例90N-(3,5-二甲基异噁唑-4-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例91N-(2-哌啶基丙酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例92N-(1-苯基-5-三氟甲基吡唑-4-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例93N-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例94N-(1,4-苯并二氧六环-2-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例95N-(苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例96N-(环已酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例97N-(喹喔啉-2-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例98N-(1-苄基-3-叔丁基吡唑-5-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例99N-(5-甲基异噁唑-3-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例100N-(吲哚-3-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例101N-(吗啉酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例102N-(3,5-二甲基异噁唑-4-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例103N-(2-哌啶基丙酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例104N-(1-苯基-5-三氟甲基吡唑-4-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例105N-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例106N-(1,4-苯并二氧六环-2-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例107N-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例108N-(2-甲基苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例109N-(2-氯噻吩-5-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例110N-(1-苯基吡唑-4-酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例111N-(1-[4-氯苯基]环戊酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例112N-(1-氧代-3-[苯并噁嗪-4-酮-1-基]丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例113N-(正戊磺酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例114N-(4-甲基苯磺酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例115N-(4-叔丁基苯磺酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例116N-(4-甲基苯基)-N’-3-([异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯奎啉-2-酮-1-基]苄基)脲实施例117N-(3,5-二三氟甲基苯基)-N’-(3-[异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基]苄基)脲实施例118N-(4-氯苯基)-N’-(3-[异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基]苄基)脲实施例119N-(3,5-二三氟甲基苯基)-N’-(3-[异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基]苄基)硫脲用于实施例120-137的组合制备通法
向3-(异噁唑并[3,4-c]1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺或3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(0.0386mmol)在2∶1的1,2-二氯乙烷∶甲醇(0.5mL)中的溶液中加入市售醛(0.0425mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.025g,0.116mmol)在乙酸(0.05mL)中的1M溶液。在室温下搅拌24小时后，将在板上每孔中的反应混合物经过纤维玻璃料过滤并减压下除去溶剂。然后把每孔中的残余物悬浮于二氯甲烷(0.5mL)中，用水(0.4mL)洗涤并真空下再次除去溶剂。将该反应混合物再次溶解于二氯甲烷(0.5mL)中并在过量的氨基甲基聚苯乙烯树脂中搅拌过夜。次日，经过纤维玻璃料各自过滤每孔中的内容物并蒸发溶剂，得到标题化合物。实施例120N-(吡啶-4-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例121N-(4-甲硫基丁基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例122N-(2-乙酯基环丙基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例123N-(苯基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例124N-(4-三氟甲基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例125N-(4-羟基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例126N-(4-二甲基氨基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例127N-(3,4-亚甲二氧苯甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例128N-(2-甲基呋喃-5-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例129N-(3-二甲基氨基-2,2-二甲基丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例130N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例131N-苄基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例132N-(吲哚-3-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例133N-(3,5-二氟苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例134N-(2,6-二甲氧基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺实施例135N-(吡啶-4-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例136N-(甲硫基丁基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺实施例137N-(2-乙酯基环丙基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺用于实施例138-147的组合制备通法
将哌啶基甲基聚苯乙烯(72-144mg,2-4当量)置于顶部和底部螺旋塞(具有底部玻璃料)的管形瓶中。加入1mL干燥二氯甲烷随后加入1.5当量市售的胺。将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯乙酰氯(50mg,0.129mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液加入到每一个管形瓶中。将该混合物振摇大约18小时。然后加入(估计每一个管形瓶)异氰酸酯基甲基聚苯乙烯树脂(193mg)并振摇6小时。把每个管形瓶过滤至另一个管形瓶中并用1mL甲醇和1mL二氯甲烷各洗涤树脂两次。除去来自各合并的滤液的溶剂和每孔的洗涤液(氮气流通过所述管形瓶的顶部)，得到标题化合物。实施例138N-(双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺MS(IS)444.9。1H NMR(CDCl3)δ8.54(d,1H,J=5Hz),7.65-7.52(m,3H),7.38-7.11(m,6H),6.60-6.50(m,1H),3.99-3.85(m,1H),3.83(s,2H),2.92(s,3H),1.47(d,3H,J=6Hz)。实施例139N-(2-苯基丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺MS(IS)487.5(M+)。1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.57(m,2H),7.38-7.10(m,6H),6.70-6.50(m,3H),3.98-3.88(m,1H),3.70-3.51(m,2H),2.94-2.91(m,9H),1.43(d,3H,J=6Hz)。实施例140N-(吡唑-3-基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺MS(IS)439.9(M+)。实施例141N-(1,3-双甲酯基丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺MS(IS)423.9(M+)。实施例142N-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺MS(IS)450.8(M+)。实施例143N-(4-环己基苯基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺MS(IS)433.9(M+)。实施例144N-(2-吲哚-3-基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺MS(IS)411.9(M+)。实施例145N-(N-叔丁氧基羰基-氨基乙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺MS(IS)443.9(M+)。实施例146N-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺MS(IS)503.9(M+)。实施例147N-(萘-2-基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺MS(IS)437.8(M+)。实施例1481-(3-氨基苄基)-3-异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮
根据制备2的方法，将1-(3-硝基苄基)-3-异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮(788mg,2.13mmol)转化为产物。MS(IE)m/z340(M+1)。IR 3300,1683,1632,1608,1462,1318cm-1。实施例1491-(N-3,4,5-三甲氧基苯甲酰基-3-氨基苄基)-3-异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮
将1-(3-氨基苄基)-3-异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮(160mg,0.471mmol)溶于10mL二甲基甲酰胺中并加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(109mg,0.471mmol)和三乙胺(79mL,0.565mmol)。在室温下，把生成的混合物搅拌15小时然后用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠水溶液、1N盐酸水溶液洗涤三次。经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物从甲醇中重结晶，得到85mg标题化合物。MS(IE)m/z534(M+1)。IR 3250,1666,1596,1130cm-1。实施例150N-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
将4-氨磺酰基(sulfonamyl)苯甲酸(44mg,0.221mmol)溶于3mL干燥二甲基甲酰胺和2mL干燥二氯甲烷中并在室温下于氮气氛中搅拌。加入DMAP(3mg,0.022mmol)和EDCI(63mg,0.331mmol)并把该反应物搅拌15分钟。加入3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(75mg,0.221mmol)并把生成的混合物搅拌大约18小时。该反应物用乙酸乙酯和1N盐酸水溶液稀释。分离乙酸乙酯，用1N盐酸(25mL)、碳酸氢钠水溶液(3×25mL)和盐水(3×25mL)洗涤两次以上，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经层析(硅胶，乙酸乙酯)，得到34.6mg标题化合物(63％)。MS(FD)m/z522(M+)。IR(KBr)3371,3311,1680,1658cm-1。实施例151N-(4-二丙基氨基磺酰基苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
除了不对产物的残余物实施层析纯化以外,根据实施例150的方法，将N,N’-双-正丙基-4-氨磺酰基苯甲酸(63mg,0.221mmol)和3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(75mg,0.221mmol)转化为123mg标题化合物(92％)。C31H31ClN4O5S的元素分析计算值：C,61.33；H,5.15；N,9.23。实测值：C,61.16；H,5.07；N,9.12。MS(FD)m/z606(M+)。实施例152N-(3,4,5-三乙氧基苯甲酰基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
根据实施例150的方法,将3,4,5-三乙氧基苯甲酸(37mg,0.147mmol)和3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(50mg,0.147mmol)转化为标题化合物。实施例153N-(1-氧代-3-(4-氨基磺酰基苯胺基)丙基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
除了用二氯甲烷和己烷处理残余物以沉淀产物的方法来替代层析纯化以外，根据实施例150的方法，将3-(4-氨磺酰基苯胺基)丙酸(54mg,0.221mmol)和3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺(75mg,0.221mmol)转化为106mg标题化合物(85％)。MS(FD)m/z565(M+)。IR(KBr)3381,3291,1688,1651,1631,1597cm- 1。实施例154N-6-甲氧基喹啉-8-基-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)溶于2mL干燥二甲基甲酰胺中并在室温下、于氮气氛中搅拌。加入DMAP(2mg,0.014mmol)、EDCI(39mg,0.203mmol)和6-甲氧基-8-氨基喹啉(26mg,0.122mmol)，并把生成的混合物搅拌大约18小时。该反应物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并浓缩。残余物经层析(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到21mg标题化合物，其从二氯甲烷/己烷中重结晶(63％)。MS(IS)m/z525.1(M+)。IR(KBr)1683,1628,1596,1528cm-1。实施例155N-(4-氨基磺酰基苯基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
根据实施例155的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和4-氨磺酰基苯胺(47mg,0.271mmol)转化为50mg标题化合物(70％)。MS(FD)m/z522(M+)。UV(乙醇)λ(ε)315(3688),245(38968),22(37669)。实施例156N-(4-氨基磺酰基苄基)-3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
除了使用1.1当量的DMAP以外，根据实施例155的方法，将3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酸(50mg,0.136mmol)和4-氨磺酰基苄胺盐酸盐(60mg,0.271mmol)转化为62mg标题化合物(84％)。MS(FD)m/z536(M+)。UV(乙醇)316(3164),224(46241)。实施例157N-[2-甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z458(M+1)。实施例158N-[3-甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样,从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3-甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z458(M+1)。实施例159N-[2,3-二甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,3-二甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z472(M+1)。实施例160N-[2,4-二甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,4-二甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z472(M+1)。实施例161N-[2,5-二甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,5-二甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z472(M+1)。实施例162N-[2,6-二甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,6-二甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z472(M+1)。实施例163N-[3,4-二甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,4-二甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z472(M+1)。实施例164N-[3,5-二甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,5-二甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z472(M+1)。实施例165N-[2,4,6-三甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,4,6-三甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z486(M+1)。实施例166N-[2,4,5-三甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,4,5-三甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z486(M+1)。实施例167N-[2-甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z474(M+1)。实施例168N-[3-甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样,从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3-甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z474(M+1)。实施例169N-[2,3-二甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,3-二甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z504(M+1)。实施例170N-[2,4-二甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,4-二甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z504(M+1)。实施例171N-[2,5-二甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,5-二甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z504(M+1)。实施例172N-[3,4-(亚甲二氧基)苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,4-(亚甲二氧基)苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z488(M+1)。实施例173N-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和4-羟基-3,4-二甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z520(M+1)。实施例174N-[2-甲氧基-6-甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-甲氧基-6-甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z488(M+1)。实施例175N-[3-甲氧基-6-甲基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3-甲氧基-6-甲基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z488(M+1)。实施例176N-[2-甲基-4-甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-甲基-4-甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z488(M+1)。实施例177N-[2-甲氧基-4-硝基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-甲氧基-4-硝基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z518(M+1)。实施例178N-[2-甲氧基-5-硝基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-甲氧基-5-硝基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z518(M+1)。实施例179N-[2-硝基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-硝基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z489(M+1)。实施例180N-[3-硝基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3-硝基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z489(M+1)。实施例181N-[3,5-二硝基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,5-二硝基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z533(M+1)。实施例182N-[2-硝基-4-甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-硝基-4-甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z519(M+1)。实施例183N-[2-氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样,从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z462(M+1)。实施例184N-[3-氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3-氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z462(M+1)。实施例185N-[2,3-二氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,3-二氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z480(M+1)。实施例186N-[2,4-二氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,4-二氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z480(M+1)。实施例187N-[2,5-二氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,5-二氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z480(M+1)。实施例188N-[2,6-二氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,6-二氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z480(M+1)。实施例189N-[3,4-二氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,4-二氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z480(M+1)。实施例190N-[3,5-二氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,5-二氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z480(M+1)。实施例191N-[2,3,4-三氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,3,4-三氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z498(M+1)。实施例192N-[2,3,6-三氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,3,6-三氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z498(M+1)。实施例193N-[2,4,5-三氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,4,5-三氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z498(M+1)。实施例194N-[2,4,6-三氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,4,6-三氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z498(M+1)。实施例195N-[2,3,4,5-四氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,3,4,5-四氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z516(M+1)。实施例196N-[2,3,4,6-四氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,3,4,6-四氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z516(M+1)。实施例197N-[2,3,5,6-四氟苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2,3,5,6-四氟苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z516(M+1)。实施例198N-[3-氟-4-甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3-氟-4-甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z492(M+1)。实施例199N-[4-叔丁基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和4-叔丁基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z500(M+1)。实施例200N-[4-环己基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和4-环己基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z526(M+1)。实施例201N-[4-乙酰基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和4-乙酰基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z486(M+1)。实施例202N-[4-氰基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和4-氰基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z469(M+1)。实施例203N-[4-甲酰氨基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和4-甲酰氨基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z587(M+1)。实施例204N-[4-(N’,N’-二丙基亚磺酰氨基)苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和4-(N’,N’-二丙基亚磺酰氨基)苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z606(M-1)。实施例205N-[3,5-二(三氟甲基)苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,5-二(三氟甲基)苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z580(M+1)。实施例206N-[3-三氟甲基-5-甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3-三氟甲基-5-甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z542(M+1)。实施例207N-[2-甲氧基-5-叔丁基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异嗯唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-甲氧基-5-叔丁基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z530(M+1)。实施例208N-[3,5-二甲氧基苄基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-)苯基乙酰氯和3,5-二甲氧基苄胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z518(M+1)。实施例209N-[萘-2-基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和2-氨基萘开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z494(M+1)。实施例210N-甲基N-[3,4,5-三甲氧基苯基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例41中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和N-甲基3,4,5-三甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z548(M+1)。实施例211N-[3,4,5-三甲氧基苯基]2-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例33中描述的那样，从2-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,4,5-三甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z534(M+1)。实施例212N-[3,4,5-三甲氧基苯基]2-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基丙酰胺
基本如同在实施例33中描述的那样，从2-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基丙酰氯和3,4,5-三甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z548(M+1)。实施例213N-[3,4,5-三甲氧基苯基]4-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酰胺
从4-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯甲酰氯和3,4,5-三甲氧基苯胺开始，基本如同在实施例33中描述的那样，制备标题化合物。MS(IS)m/z520(M+1)。实施例214N-[3,4,5-三甲氧基苯基]4-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例33中描述的那样，从4-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,4,5-三甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z534(M+1)。实施例215N-[3,4,5-三甲氧基苯基]2-羟基-5-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例33中描述的那样，从2-羟基-5-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,4,5-三甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z550(M+1)。实施例216N-[3,4,5-三甲氧基苯基]2-甲氧基-5-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例33中描述的那样，从2-甲氧基-5-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,4,5-三甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z564(M+1)。实施例217N-[3,4,5-三甲氧基苯基]2-苄氧基-5-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例33中描述的那样，从2-苄氧基-5-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,4,5-三甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z640(M+1)。实施例218N-[3,4,5-三甲氧基苯基]2-环己基甲氧基-5-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰胺
基本如同在实施例33中描述的那样，从2-环己基甲氧基-5-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯基乙酰氯和3,4,5-三甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z644(M+1)。实施例219N-甲基N-[3,4,5-三甲氧基苯甲酰基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
基本如同在实施例83-119的通法中描述的那样，从N-甲基3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z548(M+1)。实施例220N-[4-甲基-3,5-二甲氧基苯甲酰基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺
基本如同在实施例83-119的通法中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苄胺和4-甲基-3,5-二甲氧基苯甲酰氯开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z518(M+1)。实施例221N-[3,4,5-三甲氧基苯甲酰基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺
基本如同在实施例83-119的通法中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z520(M+1)。实施例222N-[3,4,5-三甲氧基苯基乙醛酰基]3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺
基本如同在实施例83-119的通法中描述的那样，从3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)苯胺和3,4,5-三甲氧基苯基乙醛酰氯开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z548(M+1)。实施例2231-(3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)-2-(2-(N-[3,4,5-三甲氧基苯甲酰基]氨基羰基)苯基)乙烷
基本如同在实施例33中描述的那样，从1-(3-(异噁唑并[3,4-c]-1,2-二氢-3-甲基-6-氯喹啉-2-酮-1-基)-2-(2-(氯代羰基)苯基)乙烷和3,4,5-三甲氧基苯胺开始，制备标题化合物。MS(IS)m/z520(M+1)。
本发明化合物为MRP1抑制剂。因此，本发明化合物可用于抑制任何内在的和/或部分或全部由MRP1授予的获得的对一种肿瘤消解剂或者多种肿瘤消解剂具有抗性的肿瘤。换言之，用有效量的本发明化合物治疗这样的肿瘤将引起肿瘤对由MRP1使得疗效较差的化学疗法更敏感。
长春新碱、表柔比星、柔红霉素、多柔比星和依托泊苷是作为MRP1底物的肿瘤消解剂。参见Cole，等，“多抗病性MRP转染的人肿瘤细胞的药理特性”，Cancer Research,54:5902-5910,1994。由于MRP1普遍存在于哺乳动物尤其是人当中，Nooter,K,等，“多抗病性相关蛋白(MRP)基因在人癌中的表达”，Clin.Can.Res.,1:1301-1310,(1995)，其目标为使用任何这些药物抑制肿瘤的化学疗法具有由MRP1授予疗效较差的可能性。因此，用一种或多种上述肿瘤消解剂和本发明化合物的组合可抑制膀胱、骨、乳腺、肺(小细胞)、睾丸和甲状腺的肿瘤和更特殊类型的癌症如急性成淋巴细胞性和急性原始粒细胞性白血病、维耳姆斯氏瘤、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤及支气管瘤。
使用在抑制MRP1或MDR1中迅速和准确测量受试化合物活性的初步筛选试验，评价本发明化合物的生物活性。用于评价该逆转能力的试验是本领域熟知的。参见例如T.McGrath等，BiochemicalPharmacology,38:3611,1989；D.Marquardt和M.S.Center,CancerResearch,52:3157,1992；D.Marquardt等，Cancer Research,50:1426,1990和Cole等，Cancer Research,54:5902-5910,1994。用于逆转MRP1介导的多柔比星抗性和MDR1介导的长春新碱抗性的试验：HL60/ADR和HL60/VCR为通过培养人急性原始粒细胞性白血病细胞系HL60，增加多柔比星或长春新碱的浓度直到得到高抗性变体，来分别选择用于产生多柔比星和长春新碱抗性的传代细胞系。
HL60/ADR和HL60/VCR细胞在含有10％胎牛血清(FBS)和250μg/ml的GENTAMICINTM(Sigma)的RPMI 1640(Gibco)中生长。收获细胞，用试验介质(与培养基相同)洗涤两次，计数，并在试验介质中稀释至2×105细胞/ml。将50微升的细胞等份加入到96孔组织培养板的各孔中。每个96孔板中的一列作为阴性对照组并接受不含有细胞的试验介质。
将受试化合物和参比化合物以5mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中。将样品在试验介质中稀释至20μM并将25μl的每个受试化合物加入到6个孔中。试验标准以一式四份进行。将25微升的0.4％DMSO加入4个孔中作为溶剂对照组。将试验介质加入到所有孔中，以得到最终体积是每孔100μl。
在37℃下，于具有5％二氧化碳气氛的湿润孵育器中将所述板孵育72小时。通过使用标准条件氧化四氮唑盐来测量细胞生存力和活力。在37℃下，将所述板孵育3小时。在490nm下，使用微量滴定板读出器测定吸收度。
通过将除了肿瘤消解剂(多柔比星)以外含有受试化合物的孔的吸收度与不含有受试化合物的肿瘤消解剂的孔的吸收度相比较，测定受试化合物逆转对多柔比星产生抗性的HL60/ADR和HL60/VCR细胞的能力。对照组用于消除背景吸收并确保结果不是人为造成的。本试验的结果以细胞生长的百分比抑制率来表示。在试验浓度下，肿瘤消解剂单独使用通常不抑制HL60/ADR或HL60/VCR细胞的生长。
式Ⅰ代表性化合物证实了在逆转MRPl多重抗药性中的显著作用。与单独的肿瘤消解剂相反，在与肿瘤消解剂组合中，许多化合物显示非常明显的活性增强作用。另外，大多数受试化合物呈现显著程度的选择性抑制HL60/ADR细胞系超过HL60/VCR细胞系。
在实施本发明方法中，当给予肿瘤消解剂时，所使用肿瘤消解剂的量是可变化的。应该理解的是根据有关情况由医师来确定实际给予的肿瘤消解剂的量，有关情况包括打算治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际肿瘤消解剂、个体患者(哺乳动物)的年龄、体重和应答以及患者症状的严重程度。当然，应该由患者的医师决定和密切监控所给予的肿瘤消解剂的量。在决定了给予的肿瘤消解剂之后，在决定给予肿瘤消解剂的量中，由Medical Economics CompanyMontvale,NJ 07645-1742出版的“The Physician’s Desk Reference”是对医师有帮助的资源，并且该书每年更新。
优选的制剂和本发明使用这些制剂的方法是那些不含有肿瘤消解剂的制剂和其使用方法。因此，给予不含有肿瘤消解剂的本发明化合物是优选的。在本说明书中提及的肿瘤消解剂可市售得到并且可以预先配制的适宜于本发明方法的形式购买。
式Ⅰ化合物单独或者任选与肿瘤消解剂组合通常以药用制剂形式给药。这些制剂能通过多种途径包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内和鼻内给药。这样的制剂以药学领域熟知的方法制备并且包括至少一种式Ⅰ活性化合物。
本发明也包括使用药用制剂的方法，该制剂含有与药用载体一起的作为活性成分的式Ⅰ化合物和任选的一种肿瘤消解剂。在制备本发明的制剂中，活性组分一般与赋形剂混合，经赋形剂稀释或者包含在这样的载体中，该载体能以胶囊、香囊、纸或其它的容器的形式存在。当所述赋形剂用作稀释剂时，其能为固体、半固体或液体材料，其作为用于活性组分的溶媒、载体或介质起作用。因此，所述制剂能以片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶(作为固体或以液体介质形式存在)、含有例如高达10％(重量)的所述活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、灭菌注射溶液和灭菌包装的粉末的形式存在。
在制备制剂中，在与其它的组分混合之前，将活性化合物粉碎以提供适当的粒度是必要的。如果活性化合物基本上不溶，一般将其粉碎成小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，通过粉碎将粒度正常调整以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如大约40目。
一些适宜的赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂另外包括润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油，润湿剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯，甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域已知的方法配制本发明制剂，以便给予患者后提供快速、持续或延迟释放的活性组分。
所述制剂优选以单位剂型配制，每剂量含有大约5至100mg，更经常含有大约10至30mg的每种活性组分。术语“单位剂型”指的是与适宜的药用赋形剂一起作为适宜用于人体和其它的哺乳动物的单位剂量的物理独立单位，每单位含有经计算产生要求的治疗作用的预先确定量的活性物质。
式Ⅰ化合物在广泛剂量范围内是有效的。例如，每天剂量正常处于大约0.5至大约30mg/kg体重范围内。在成人治疗中，以单次剂量或分开的剂量给予大约1至大约15mg/kg天的范围是特别优选的。然而，要理解的是按照有关情况由医师来确定实际给予的化合物的量，有关情况包括打算治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物、个体患者的年龄、体重和应答及患者症状的严重程度，因此，以上剂量范围不打算以任何方式限制本发明的范围。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可为更加适宜的，而在其它情况下可使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是将这样更大的剂量首先分成用于全天给药的几个更小的剂量。
为制备固体制剂例如片剂，将主要活性组分与药用赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物均匀时，意味着活性组分均匀分散于整个制剂中，以至于所述制剂可易于再分为等效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂再分为以上描述类型的单位剂型，其含有0.1至大约500mg的本发明活性组分。
可将本发明的片剂或丸剂包衣或者将其复合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂能够包括内层剂量和外层剂量的组分，后者以包封前者的形式存在。通过肠衣层可分开两种组分，其用于抵御在胃中的崩解并使得内组分完整进入十二指肠或者延长释放。多种材料能用于这样的肠衣层或者包衣，这样的材料包括多种聚合酸和聚合酸与这样的材料如紫胶、十六烷醇和纤维素乙酸酯的混合物。
其为液体形式的新制剂可被掺合用于口服给药或者注射给药并且包括水溶液、适宜的矫味糖浆、水或油性的混悬液和矫味的乳剂(含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏剂和类似的药用载体。
用于吸入或者吹入的制剂包括在药用、含水或有机溶剂或它们的混合物中的溶液剂和混悬剂以及粉剂。所述液体或固体制剂可含有以上描述的适宜的药用赋形剂。制剂优选经用于局部或全身作用的口或鼻呼吸途径给药。在优选药用溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化的溶液可从雾化装置直接吸入或者将雾化装置固定到面罩、帐篷或间歇式正压呼吸机上。从其以适当的方法传递制剂的装置，优选经口或鼻腔给予溶液剂、混悬剂或粉剂。
以下仅介绍制剂实施例，不打算以任何方式限制本发明的范围。“活性组分”意指任选与一种或多种肿瘤消解剂一起的式Ⅰ化合物或它们的药用的盐或溶剂合物。制剂实施例1
制备含有以下组分的硬明胶胶囊：
用量
组分 (mg/胶囊)
活性组分 30.0
淀粉 305.0
硬脂酸镁 5.0
将以上组分混合并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。制剂实施例2
使用以下组分，制备片剂：
用量
组分 (mg/片)
活性组分 25.0
微晶纤维素 200.0
胶态二氧化硅 10.0
硬脂酸 5.0
将以上组分混合并压制形成片剂，每片重240mg。制剂实施例3
制备含有以下组分的干燥粉末吸入剂：
组分 重量％
活性组分 5
乳糖 95
将活性组分与乳糖混合并将该混合物加入到干燥粉末吸入装置中。制剂实施例4
如下制备每片含有30mg活性组分的片剂：
用量
组分 (mg/片)
活性组分 30.0mg
淀粉 45.0mg
微晶纤维素 35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg
(作为10％的水溶液)
羧甲基淀粉钠 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1.0mg
总计 120mg
将活性组分、淀粉和纤维素通过20目U.S.筛并且充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与生成的粉末混合，然后将其通过16目U.S.筛。在50-60℃下，干燥这样产生的颗粒并通过16目U.S.筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先通过30目U.S.筛，然后加入到所述颗粒中，在混合后，于压片机上压制，得到每片重120mg的片剂。制剂实施例5
如下制备每粒胶囊含有40mg药物的胶囊：
用量
组分 (mg/胶囊)
活性组分 40.0mg
淀粉 109.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
总计 150.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目U.S.筛，并且以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。制剂实施例6
如下制备每粒含有25mg活性组分的栓剂：
组分 用量
活性组分 25mg
饱和脂肪酸甘油酯加至 2,000mg
将活性组分通过60目U.S.筛并且悬浮在预先熔融的饱和脂肪酸甘油酯中，必要时使用最低热量。然后把该混合物倒入到标称2.0g容量的栓剂模具中并使之冷却。制剂实施例7
如下制备每5.0ml剂量含有50mg药物的混悬剂：
组分 用量
活性组分 50.0mg
黄原胶 4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素钠(89％) 50.0mg
蔗糖 1.75g
苯甲酸钠 10.0mg
矫味剂和着色剂 适量
纯水加至 5.0ml
将活性组分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目U.S.筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。用少许水稀释苯甲酸钠、矫味剂和着色剂并伴随搅拌下加入。然后加入足够的水，产生所需要的体积。制剂实施例8
如下制备每粒含有15mg药物的胶囊剂：
用量
组分 (mg/胶囊)
活性组分 15.0mg
淀粉 407.0mg
硬脂酸镁 3.0mg
总计 425.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目U.S.筛，并且以425mg的量填充到硬明胶胶囊中。制剂实施例9
如下可制备静脉注射剂：
组分 用量
活性组分 250.0mg
等渗盐水 1000ml制剂实施例10
如下可制备局部制剂：
组分 用量
活性组分 1-10g
乳化蜡 30g
液体石蜡 20g
白软石蜡加至 100g
将白软石蜡加热直至熔融。将液体石蜡和乳化蜡掺入并搅拌直到溶解。加入活性组分并持续搅拌直到分散。然后将该混合物冷却直到成为固体。制剂实施例11
如下可制备每剂量含有10mg活性组分的舌下或颊片剂：
用量
组分 每片
活性组分 10.0mg
甘油 210.5mg
水 143.0mg
枸橼酸钠 4.5mg
聚乙烯醇 26.5mg
聚乙烯吡咯烷酮 15.5mg
总计 410.0mg
将甘油、水、枸橼酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通过持续搅拌混合在一起并维持温度在大约90℃。当该聚合物变成溶液时，把该溶液冷却至大约50-55℃并缓慢混入活性组分。将该均匀的混合物倾入到惰性材料制备而成的模具中，生成含有药物的具有大约2-4mm厚度的扩散基质。然后将该扩散基质切割成为具有适宜大小的单个片剂。
在本发明方法中使用的另一种优选制剂使用经皮传递装置(“贴剂”)。这样的经皮贴剂可用于以控制的量提供连续的或者不连续的输注本发明化合物。用于传递药物的经皮贴剂的构成与用途在本领域中是熟知的。参见例如1991年6月11日授权的U.S.专利第5,023,252号，其通过引用结合到本文中。这样的贴剂可被构成为用于连续的、脉冲的或者按照要求传递药物的形式。
通常，可要求或者必须直接地或间接地使药用制剂导入大脑。直接技术通常包括把药物传递导管置入宿主的脑室系统以透过血脑屏障。在1991年4月30授权的U.S.专利第5,011,472号中，描述了一个用于转运生物因子到人体的特定解剖学区域的这样的可植入传递系统，其通过引用结合到本文中。
其通常是优选的间接技术一般包括通过使亲水性药物转化为脂溶性药物或前药配制组合物以提供药物的潜伏化。一般通过封闭存在于药物中的羟基、羰基、磺酸盐和伯胺基团来得到潜伏作用，使得药物具有更好的脂溶性和易于转运透过血脑屏障。或者，通过动脉内输注其能够暂时打开血脑屏障的高渗溶液可增强亲水性药物的传递。