技术领域
本发明涉及一种带有活性基团的杂环化合物的合成方法，更具 体地涉及一种醛基取代噻吩化合物的合成方法，属于医药中间体合 成领域。
背景技术
在有机化学合成尤其是医药中间体合成技术领域，噻吩类化合物 是一种重要的杂芳香族化合物之一，其普遍存在于自然界中。经过大 量的研究发现，许多含有噻吩类结构的化合物都表现出了多种多样的 生物活性，例如抗癌、蛋白抑制等作用。
例如，含有噻吩类结构的富马酸酮替芬是一种组胺H1受体拮抗 剂和变应性介质释放抑制剂、头孢噻吩是一种重要的抗菌剂、氯吡格 雷是用于冠状动脉疾病治疗的抗血小板剂。
也正是由于噻吩类化合物的如此重要的作用和潜力，发展噻吩类 化合物的新型合成方法是有机合成、药物合成领域中的重要方向和研 究重点。
迄今为止，现有技术中已经报道了多种用于构建噻吩结构或制备 噻吩衍生物的方法，作为例举性如下所示：
FangGuichun等(“AnAtom-EconomicRoutetoThiophenesand2,2 0-BithiophenesbyIntramolecularTransannulationofgem-Dialkylthio Enynes”,OrganicLetters,2013,15,4126-4129)报道了一种采用二烷基 硫代烯炔类化合物制备噻吩衍生物的方法，并取得了良好收率的效 果，其反应式如下：
BartoloGabriele等(“SynthesisofSubstitutedThiophenesby Palladium-CatalyzedHeterocyclodehydrationof1-Mercapto-3-yn-2-ols inConventionalandNonconventionalSolvents”,J.Org.Chem.,2012,77, 9005-9909)报道了一种由PdI2/KI催化的、以1-巯基-3-炔-2-醇类化合物 为原料的反应制备噻吩类化合物的方法，该方法的催化剂可循环使 用，其反应式如下：
WenLi-Rong等(“Three-ComponentCascadeAnnulationof β-KetothioamidesPromotedbyCF3CH2OH:ARegioselectiveSynthesis ofTetrasubstitutedThiophenes”,J.Org.Chem.,2013,78,10617-10628) 还公开了一种由三种组分一锅法制备噻吩衍生物的方法。
如上所述，现有技术中公开了多种合成噻吩类化合物的方法，但 迄今为止，醛基取代的噻吩类化合物的合成报道仍然很少，同时醛基 也是一种重要的活性基团，可以经过反应而生成多种衍生物。
因此，本发明人在了解了现有技术之后，旨在提供一种可用作医 药中间体的醛基取代噻吩化合物的新型合成方法，其采用新的合成底 物，通过试剂种类的组合和筛选而达到提高物料转化率的目的，为化 工、医药等领域开辟新的合成渠道，具有良好的市场价值。
发明内容
为了寻求合成噻吩类化合物，尤其是醛基取代噻吩类化合物的新 型方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性 劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示醛基取 代噻吩化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、碱和促进 剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物反应，从而得到所述式(III) 化合物，
其中，R为C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基；所述取代 基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6 个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或 正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述定义的 “C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素， 非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，“R为C1-C6烷基、未取代或带有取 代基的苯基”中的“、”为“或”的关系，意思是R为C1-C6烷基或者 为未取代或带有取代基的苯基。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸铜(Cu(OAc)2)、 三氟乙酸铜、乙酰丙酮铜或三氟甲磺酸铜中的任意一种，最优选为乙 酰丙酮铜。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任 意一种，
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为叔丁醇钠、乙醇钠、二甲 氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二异丙醇胺、 六亚甲基四胺中的任何一种，最优选为DABCO。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为卟啉与硝酸锶的混 合物，其中卟啉与硝酸锶的摩尔比为1:1-2。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMSO(二甲基亚 砜)、甲苯、苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、PEG-200(聚乙二醇200)、 氯苯、对二甲苯、乙醇等中的任意一种或任意多种的混合物，优选为 DMF或乙醇或两者的混合物，最优选为DMF与乙醇的混合物，其中 DMF与乙醇的体积比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人 员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、 反应顺利进行的量进行合适选择即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩 尔比为1:1.2-1.8，非限定性地例如可为1:1.2、1:5或1:1.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比 为1:0.04-0.08，非限定性地例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔 比为1:0.1-0.2，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为 1:0.5-1，非限定性地例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比 为1:0.1-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述促进剂的卟啉 与硝酸锶两者的总摩尔用量的比为1:0.1-0.15，非限定性地例如可为 1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为 60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为3-5小时，例如可为3 小时、4小时或5小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下： 反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比浓度 为10％的HCl水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取2-3 次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶 柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物作为洗脱 液，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种醛基取代噻吩类化合物的合成方 法，所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进剂和有机溶剂等的组 合和协同作用，从而可以以高产率得到目的产物，在有机合成技术领 域尤其是医药中间体合成技术领域中具有良好的应用前景和研究潜 力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性 实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保 护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于 此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:2的DMF与乙醇的混合 物)中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、4 mmol催化剂乙酰丙酮铜、10mmol有机配体L1、50mmol碱DABCO 和10mmol促进剂(为5mmol的卟啉与5mmol硝酸锶的混合物)， 然后搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比 浓度为10％的HCl水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取 2-3次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速 硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物作为 洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.83(s,1H),7.55(d,J＝5.4Hz, 1H),7.44-7.39(m,2H),7.23-7.18(d,J＝5.4Hz,1H),7.02-6.96(m,2H), 3.84(s,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):219.04。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:2.5的DMF与乙醇的混合 物)中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、6mmol 催化剂乙酰丙酮铜、20mmol有机配体L1、70mmol碱DABCO和12 mmol促进剂(为4mmol的卟啉与8mmol硝酸锶的混合物)，然后搅 拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比 浓度为10％的HCl水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取 2-3次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速 硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物作为 洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.65(s,1H),7.58-7.53(m,2H), 7.47-7.38(m,4H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):222.998。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:3的DMF与乙醇的混合 物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、8 mmol催化剂乙酰丙酮铜、15mmol有机配体L1、100mmol碱DABCO 和15mmol促进剂(为4mmol的卟啉与11mmol硝酸锶的混合物)， 然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应3小时。
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比 浓度为10％的HCl水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取 2-3次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速 硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物作为 洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为96.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.03(s,1H),7.38(d,J＝5.4Hz, 1H),7.09(d,J＝5.4,Hz,1H),3.24-3.13(m,2H),1.75(m,2H),1.44(m, 2H),0.98-0.91(m,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):169.068。
实施例4-12：催化剂的考察
实施例4-6：除将实施例1-3中的催化剂替换为乙酸铜外，其它 操作均不变，从而顺次得到了实施例4-6。
实施例7-9：除将实施例1-3中的催化剂替换为三氟乙酸铜外， 其它操作均不变，从而顺次得到了实施例7-9。
实施例10-12：除将实施例1-3中的催化剂替换为三氟甲磺酸铜 外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例10-12。
实验结果如下表1所示。
表1
从表1的实验结果可知，催化剂的种类对反应结果有着显著的影 响，其中乙酰丙酮铜具有最好的催化效果，其它催化剂的效果均有着 显著的降低。
实施例13-18：配体的影响
实施例13-15：除将实施例1-3中的有机配体由L1替换为L2外， 其它操作均不变，从而顺次得到了实施例13-15。
实施例16-18：除将实施例1-3中的有机配体由L1替换为L3外， 其它操作均不变，从而顺次得到了实施例16-18。
实验结果如下表2所示。
表2
从表2的实验结果可知，有机配体的种类同样对反应结果有着显 著的影响，其中L1具有最好的效果，而其它配体L2-L3的产物产率 则有明显降低，其中L2的效果要显著优于L3。
实施例19-33：碱的影响
实施例19-21：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为叔丁醇 钠外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例19-21。
实施例22-24：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为乙醇钠 外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例22-24。
实施例25-27：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为DMPA 外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例25-27。
实施例28-30：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为二异丙 醇胺外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例28-30。
实施例31-33：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为六亚甲 基四胺外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例31-33。
实验结果如下表3所示。
表3
从表3的实验结果可知，DABCO作为碱而言具有最好的效果， 其它碱所到吃的产物产率均有着明显降低，尤其是叔丁醇钠和乙醇 钠。
实施例34-42：促进剂的影响
实施例34-36：除将实施例1-3中的促进剂替换为原料两种组分 总用量的单一组分卟啉外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例 34-36。
实施例37-39：除将实施例1-3中的促进剂替换为原料两种组分 总用量的单一组分硝酸锶外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施 例37-39。
实施例40-42：除将实施例1-3中的促进剂予以省略外，其它操 作均不变，从而顺次得到了实施例40-42。
实验结果如下表4所示。
表4
注：“--”表示不存在
从表4的实验结果可知，当使用单一组分作为促进剂时，产物产 率有显著的大幅度降低，尤其是仅仅使用硝酸锶时，产率仅仅为 27.1-29.4％。但也可以看出，当不使用任何促进剂时，产率反而要显 著高于仅仅使用单一组分卟啉或仅仅使用单一组分硝酸锶时的产率， 这证明了只有同时使用卟啉和硝酸锶作为双组分促进剂，两者之间才 能发挥独特的促进、协同作用，进而才能取得本发明的优异技术效果， 这是非显而易见的。
实施例43-50：有机溶剂的影响
除使用如下的有机溶剂外，其它操作均不变，从而按照实施例1-3 的相同方式进行了实施例43-50，所使用的有机溶剂、对应实施例和 产物产物见下表5。
表5
由表5可见，当使用其它有机溶剂时，产率均要低于DMF与乙 醇混合物时的效果，但其中DMF或乙醇的产率要高于其它有机溶剂， 从而优选为DMF或乙醇。结合实施例1-3也可以看出，当有机溶剂 为DMF与乙醇的混合物时，能够取得最好的产物产率，从而最优选 为DMF与乙醇的混合物。
综合上述，本发明提供了一种可用作医药中间体的醛基取代噻吩 化合物的新型合成方法，所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进 剂以及有机溶剂的选择，从而实现了各个组分之间的协同促进作用， 成功实现了噻吩类产物的高收率获得，在有机合成领域尤其是医药中 间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本 发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这 些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。