技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种芬苯达唑中间体2-氯-4-苯硫基硝基苯的制备方法。
背景技术
芬苯达唑又名苯硫咪唑，化学名5-苯硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，化学结构式如下：
芬苯达唑为白色或类白色粉末，无臭，无味，其在二甲基亚砜和冰醋酸中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶。芬苯达唑能抑制寄生虫体内的延胡索酸还原酶的活性，从而使虫体的糖类代谢发生障碍不能产出ATP，最终导致寄生虫死亡。芬苯达唑对胃肠道线虫的幼虫和成虫都有较高的驱虫活性，对绦虫、片形吸虫和网胃线虫也有良好的驱虫效果。此外，此药还有极强的杀灭虫卵的作用。
中国专利CN103242238A公开了一种芬苯达唑的制备方法，以间二氯苯为原料，在浓硫酸和硝酸中硝化，分去废酸层，碱中和、水洗，然后加入非极性溶剂、催化剂与苯硫酚缩合而得2-氯-4-苯硫基硝基苯。该方法采用了硝酸/硫酸混酸作硝基化试剂，产生了大量废酸及废水，不利于环保。
为此，改进现有生产工艺，降低生产成本，开发一种适合工业化、纯度收率高、操作简洁安全、绿色环保的2-氯-4-苯硫基硝基苯制备方法成为了亟待解决的问题。
发明内容
为了解决现有的芬苯达唑制备方法的不足，本发明提供了一种芬苯达唑中间体2-氯-4-苯硫基硝基苯的制备方法，反应效率高、副反应少、无废酸污染，具体绿色环保的意义。
本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
一种芬苯达唑中间体2-氯-4-苯硫基硝基苯的制备方法，具体步骤如下：
(1)硝化反应：以间二氯苯为原料，二氯乙烷作溶剂，于0℃滴加N2O5/C2H4Cl2溶液，20-25℃反应1-2小时后，反应液经水洗、静置分层后取有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤得2,4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液；
(2)缩合反应：取步骤(1)所得2,4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液，加入苯硫酚、氢氧化钠，回流脱水3小时，蒸馏除去二氯乙烷，加入适量的水，搅拌降温至20℃以下，经过滤、水洗、干燥得2-氯-4-苯硫基硝基苯。
作为优选，步骤(1)中所述N2O5/C2H4Cl2溶液物质的量浓度为2mol/L。
作为优选，步骤(1)中所述二氯苯与N2O5的摩尔比为：1:1.05-1.1。
作为优选，步骤(2)中所述2,4-二氯硝基苯与氢氧化钠的摩尔比为：1:1.1-1.3。
作为优选，步骤(2)中所述2,4-二氯硝基苯与苯硫酚摩尔比为：1:1.05-1.5倍。
N2O5/CH4Cl2体系是一种温和的硝化体系,它具有反应条件温和、反应速率快、在非酸介质中进行、选择性好、收率高、三废少等特点。本发明的反应式如下：
二氯苯的硝化反应为快速反应，反应初期，随着反应时间的增加，产率逐渐增加，但2小时后，产率基本保持不变，因此本发明步骤(1)选择1-2小时为最佳反应时间。二氯苯硝化反应的最佳温度为20-25℃，反应温度过低时，分子碰撞和解离速率低，从而导致产率较低；反应温度过高时，反应过快，硝化取代的选择性过低，反应副产物增多。
本发明的有益效果为：
1、采用N2O5/C2H4Cl2溶液作硝化试剂反应效率高、副反应少、无废酸污染，具体绿色环保生产的意义。
2、本发明所述制备方法反应条件温和且工艺简单，易于操作，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
(1)硝化反应：三口瓶中加入间二氯苯14.7g(0.1mol)，二氯乙烷20ml，于0℃滴加物质量浓度为2mol/L的N2O5/C2H4Cl2溶液55ml，20℃反应1小时，反应液经水洗、静置分层、取有机相，无水硫酸钠干燥、过滤得2,4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液19.07g，HPLC测定其纯度为98.91％，经计算其收率为98.26％。
(2)缩合反应：取上述2,4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液19.07g，加入苯硫酚11.35g(0.103mol)、氢氧化钠4.32g(0.108mol)，回流脱水3小时，蒸馏除去二氯乙烷，加入适量的水，搅拌降温至20℃以下，过滤、水洗、干燥得2-氯-4-苯硫基硝基苯25.65g，HPLC纯度为98.30％，收率为96.64％。
实施例2
(1)硝化反应：三口瓶中加入间二氯苯14.7g(0.1mol)，二氯乙烷20ml，于0℃滴加物质量浓度为2mol/L的N2O5/C2H4Cl2溶液54ml，22℃反应1.5小时，反应液经水洗、静置分层、取有机相，无水硫酸钠干燥、过滤得2,4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液19.17g，HPLC测定其纯度为98.13％，经计算其收率为97.96％。
(2)缩合反应：取上述2,4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液19.17g，加入苯硫酚12.93g(0.118mol)、氢氧化钠4.70g(0.118mol)，回流脱水3小时，蒸馏除去二氯乙烷，加入适量的水，搅拌降温至20℃以下，过滤、水洗、干燥得2-氯-4-苯硫基硝基苯25.74g，HPLC纯度为98.63％，收率为97.63％。
实施例3
(1)硝化反应：三口瓶中加入间二氯苯14.7g(0.1mol)，二氯乙烷20ml，于0℃滴加物质量浓度为2mol/L的N2O5/C2H4Cl2溶液52.5ml，25℃反应2小时，反应液经水洗、静置分层、取有机相，无水硫酸钠干燥、过滤得2,4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液18.20g，HPLC测定其纯度为97.93％，经计算其收率为96.38％。
(2)缩合反应：取上述2,4-二氯硝基苯的二氯乙烷溶液18.20g，加入苯硫酚15.90g(0.144mol)、氢氧化钠5.01g(0.125mol)，回流脱水3小时，蒸馏除去二氯乙烷，加入适量的水，搅拌降温至20℃以下，过滤、水洗、干燥得2-氯-4-苯硫基硝基苯25.77g，HPLC纯度为97.32％，收率为98.01％。
以上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。