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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510854253.X (22)申请日 2015.12.01 C07D 473/04(2006.01) G01N 30/88(2006.01) (71)申请人 北京普德康利医药科技发展有限公 司 地址 100176 北京市亦庄经济技术开发区科 创十四街 20 号院 15 号楼 (72)发明人 赵静 赵拨 刘福春 (54) 发明名称 一种利格列汀杂质及其制备方法和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种式 (I) 所示的利格列汀杂 质， 同时公开了该化合物制备方法及其在利格列 汀有关物质检查时作为杂质对照品的用途。将 该杂质作为标准对照。
2、品可以有效的控制利格列 汀的产品质量， 并且降低药品安全性风险， 从而 保证利格列汀制剂临床使用的安全性和有效性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 105503872 A 2016.04.20 CN 105503872 A 1.一种利格列汀杂质， 其化学结构如式(I)所示： 2.根据权利要求1所述的利格列汀杂质的制备方法， 包括以下步骤： 第一步， 在碳酸钾或碳酸钠存在下， 以N-甲基吡咯烷酮或N， N-二甲基甲酰胺为溶剂， 8- 溴-3-甲基黄嘌呤与1-溴-2-丁炔反应， 从而得到3-甲基-7-(。
3、2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤； 第二步， 将2-氯甲基-4甲基喹唑啉加入至第一步反应液中， 加热115120反应， 后处 理得到1-(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤； 第三步， 以N-甲基吡咯烷酮或N， N-二甲基甲酰胺为溶剂， 加入第二步产物后， 滴加N， N- 二异丙基乙胺或三乙胺反应， 柱层析分离， 得到目标产物。 3.根据权利要求1所述的利格列汀杂质在利格列汀有关物质检查时作为杂质对照品的 用途。 4.根据权利要求3所述的利格列汀杂质的用途， 其特征在于利格列汀有关物质检查时 的HPLC色谱条件为： 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；。
4、 以磷酸盐缓冲液为流动相A， 以甲 醇-乙腈(5545)为流动相B， A-B(6535)为流动相； 柱温为55； 检测波长为225nm。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105503872 A 2 一种利格列汀杂质及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 特别涉及一种利格列汀杂质、 制备方法以及质量控制 时作为杂质对照品的用途。 背景技术 0002 利格列汀是勃林格殷格翰公司研发的一种强效、 选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑 制剂， 可在饮食控制和体育锻炼的基础上改善2型糖尿病(T2DM)成年患者的血糖控制水平。 相对于其它列汀类药物， 利格列汀具有优异的肾脏安全。
5、性。 2011年5月获美国FDA批准上市。 利格列汀化学名为： 8-(3R)-3-氨基-1-哌啶基-7-(2-丁炔基-1)-3， 7-二氢-3-甲基-1- (4-甲基-2-喹唑啉基)甲基-1H嘌呤-2， 6-二酮， 化学结构为： 0003 0004 药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志， 而药物中存在的杂质直接影 响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。 药物杂质是生产、 储存过程中的引进或产生 的药物以外的其它化学物质， 杂质的存在不仅影响药物的纯度， 还会带来非治疗活性的毒 副作用， 必须加以控制。 为安全有效的使用药物， 药物的质量标准对药物有效成分的纯度和 杂质的限度都有较为严。
6、格的规定， 一般而言， 超过0.1的药物杂质应通过选择性方法来鉴 定并定量。 0005 国内对于利格列汀的合成方法研究较多， 如文献(中国药物化学杂质， 2011年第21 卷帝5期408页)中公开了利格列汀的合成路线： 0006 说明书 1/4 页 3 CN 105503872 A 3 0007 按照上述工艺合成的过程中， 在其中一批中试放大的利格列汀原料检测图谱中发 现一新的未知杂质， 该杂质并非是上述反应的中间体， 因此， 有必要对利格列汀的新杂质进 行研究。 发明内容 0008 本发明提供一种式(I)所示的利格列汀杂质化合物， 制备方法及其作为标准对照 品在利格列汀原料和制剂中的应用。 。
7、0009 本发明通过对利格列汀药物物化性质的大量研究， 摸索制备分离工艺路线、 优化 制备参数获取该杂质化合物， 并对其实验数据进行分析从而确认该化合物的结构， 其化学 结构式如下式(I)所示： 0010 0011 根据文献(中国药物化学杂质， 2011年第21卷帝5期408页)中的反应机理， 难以解 释该杂质的产生路径， 为此， 本发明在大量试验的基础上提供了式(I)所示的利格列汀杂质 的制备方法， 包括以下步骤： 0012 第一步， 在碳酸钾或碳酸钠存在下， 以N-甲基吡咯烷酮或N， N-二甲基甲酰胺为溶 剂， 8-溴-3-甲基黄嘌呤与1-溴-2-丁炔反应， 从而得到3-甲基-7-(2-丁。
8、炔-1-基)-8-溴-黄 嘌呤； 0013 第二步， 将2-氯甲基-4甲基喹唑啉加入至第一步反应液中， 加热115120反应， 后处理得到1-(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤； 0014 第三步， 以N-甲基吡咯烷酮或N， N-二甲基甲酰胺为溶剂， 加入第二步产物后， 滴加 N， N-二异丙基乙胺或三乙胺反应， 柱层析分离， 得到目标产物。 0015 第一步所述反应是在N-甲基吡咯烷酮或N， N-二甲基甲酰胺中进行的， 特别优选地 选自N-甲基吡咯烷酮； 所述的反应是在碳酸钾或碳酸钠存在的条件下进行的， 特别优选地 选自碳酸钠。 0016 本发明。
9、提供式(I)所示的利格列汀杂质1-(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-3-甲基- 7-(2-丁炔-1-基)黄嘌呤的用途， 在于利格列汀有关物质的检查时作为杂质对照品。 其可用 于分析利格列汀， 为成品的质量控制和稳定性分析， 用作参考标准。 0017 供试品溶液： 取本品适量， 精密称定， 加流动相A-乙腈(7030)超声溶解并定量稀 释制成每1ml中含0.5mg的溶液， 作为供试品溶液。 0018 杂质对照品溶液： 取利格列汀杂质适量， 精密称定， 加流动相A-乙腈(7030)溶解 并定量稀释制成每1ml中含0.5 g的溶液， 作为杂质对照品溶液。 0019 色谱条件： 用十八烷基硅烷键合硅胶为。
10、填充剂； 以磷酸盐缓冲液为流动相A， 以甲 醇-乙腈(5545)为流动相B， A-B(6535)为流动相； 柱温为55； 检测波长为225nm。 精密量 取供试品溶液和对照溶液各10 l， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱图至保留时间的8倍。 供 试品溶液的色谱图中如有杂质峰， 按外标法以峰面积计算， 含利格列汀杂质不得过0.1。 0020 本发明的技术效果在于： 本发明公开了利格列汀生产过程中产生的一种重要杂质 说明书 2/4 页 4 CN 105503872 A 4 化合物1-(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)黄嘌呤， 此杂质化合物的 含量多少直接影响利格列汀。
11、的药品质量， 本发明针对利格列汀药物物化性质及其相互作用 机理进行大量的研究， 摸索制备分离工艺路线、 优化制备参数获取该化合物。 把1-(4-甲基 喹唑啉-2-基)甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)作为利格列汀有关物质检测时的杂质对照 品， 能有效、 方便的监控利格列汀中的有关物质， 本发明有效的控制了利格列汀的质量， 从 而保证利格列汀制剂临床使用的安全性和有效性。 附图说明 0021 图1是式(I)化合物核磁共振-1H图谱。 0022 图2是HPLC色谱图， 为药物组合物中上述化合物的检测水平。 具体实施方式 0023 下面通过实施例来进一步说明本发明， 应当说明的是， 下列实施例。
12、不是对本发明 保护范围的限制， 本领域技术人员在本发明的教导下， 采用等同替换手段的修改， 仍属于本 发明请求保护的范围内。 0024 根据本发明实施例， 提供了一种利格列汀杂质的制备方法。 0025 实施例1： 0026 步骤一： 0027 0028 将N-甲基吡咯烷酮(1000ml)加入反应釜中， 搅拌下依次加入L409-1101(166g， 0.18mol)和碳酸钠(180g， 1.7mol)， 4550开始滴加L409-1102(99.5g， 0.75mol)的N-甲 基吡咯烷酮(375ml)， 并于1小时内滴加完毕， TLC监测， 反应完全后， 得L409-11。 0029 步骤二：。
13、 0030 0031 将步骤一反应液加热至100， 将L409-2203(144g， 0.75mol)加入反应釜中， 并用 N-甲基吡咯烷酮(208ml)洗涤釜壁； 115120反应36h， HPLC监测， 反应完全后， 后处理， 干燥得黄棕色固体(L409-22)222g， 收率72。 0032 步骤三： 说明书 3/4 页 5 CN 105503872 A 5 0033 0034 将步骤二得到产品(222g， 0 .48mol)加入至反应釜中， 加入N-甲基吡咯烷酮 (666ml)， 缓慢搅拌， 升温至115120， 并于该温度下滴加N， N-二异丙基乙胺(253g， 1.97mol)， 。
14、1h滴完； HPLC监测， 反应完全后， 关闭加热， 降温至室温， 柱层析分离， 得到上述化 合物。 核磁共振-1H谱见说明书附图1。 0035 实施例2 0036 式(I)杂质作为有关物质的对照品测定利格列汀的有关物质。 0037 色谱条件： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以磷酸盐缓冲液为流动相A， 以甲 醇-乙腈(5545)为流动相B， A-B(6535)为流动相； 柱温为55； 检测波长为225nm。 0038 供试品溶液： 取本品适量， 精密称定， 加流动相A-乙腈(7030)超声溶解并定量稀 释制成每1ml中含0.5mg的溶液， 作为供试品溶液。 0039 杂质对照品溶液： 取式。
15、(I)所示利格列汀杂质适量， 精密称定， 加流动相A-乙腈(70 30)溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5 g的溶液， 作为杂质对照品溶液。 0040 测定法： 精密量取供试品溶液和对照溶液各10 l， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱 图至保留时间的8倍。 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰， 按外标法以峰面积计算， 含利格 列汀杂质不得过0.1。 0041 杂质化合物作为有关物质的对照品测定利格列汀的有关物质检查结果如下： 0042 批号 L409-150727-3 L409-150727-4 L409-150727-5 结果 0.03 0.02 0.01 0043 实施例3 0044 式(I。
16、)杂质作为有关物质的对照品测定利格列汀片中的有关物质。 0045 照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定， 色谱条件参照实施例2。 0046 供试品溶液： 取利格列汀片细粉适量， 精密称定， 加流动相A-乙腈(7030)超声溶 解并定量稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液， 作为供试品溶液。 0047 杂质对照品溶液： 取式(I)所示利格列汀杂质适量， 精密称定， 加流动相A-乙腈(70 30)溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5 g的溶液， 作为杂质对照品溶液。 0048 测定法： 精密量取供试品溶液和对照溶液各10 l， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱 图至保留时间的8倍。 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰， 按外标法以峰面积计算， 含利格 列汀杂质不得过0.1。 色谱图见说明书附图2。 说明书 4/4 页 6 CN 105503872 A 6 图1 图2 说明书附图 1/1 页 7 CN 105503872 A 7 。