一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410411911.3 (22)申请日 2014.08.20 C07C 315/04(2006.01) C07C 317/48(2006.01) (71)申请人 潍坊玉成化工有限公司 地址 261000 山东省潍坊市滨海经济开发区 东兴村南 1 千米 (72)发明人 吴多坤 张国强 孙江泉 付言弟 杨丽丽 (74)专利代理机构 北京联瑞联丰知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11411 代理人 郑自群 (54) 发明名称 一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法 (57) 摘要 本发明提出了一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制 备方法 ： 在 9。

2、0-120下将 1 重量份的对甲砜基甲 苯熔化并用活性炭脱色 ； 加入 0.001-0.05 重量 份的催化剂， 升温搅拌后将 1.8-3 重量份的溴素 在 158-180下逐步升温中多次加入、 保温 ； 搅拌 下缓慢加入络合剂， 调节 PH 为 8-10、 80-100下 反应 ； 降温至 40-80并调节 PH 为 8-10， 0.1-2.0 重量份的甘氨酸和 0.25-2.5 重量份的硫酸铜， 得到淡蓝色产物， 之后 40-80进行压滤、 洗涤， 80-150干燥后得到成品。本发明对甲砜基甲苯 为原料， 连在同一反应体系中连续反应后制得甲 砜基苯丝氨酸铜， 转化率高、 成本低、 产品质量。

3、高 且环境友好。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 CN 105367462 A 2016.03.02 CN 105367462 A 1/1 页 2 1. 一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 第一步， 在 90-120下将 1 重量份的对甲砜基甲苯熔化并用活性炭进行脱色处理 ； 第二步， 加入0.001-0.05重量份的催化剂， 升温搅拌得到均相溶液， 之后将1.8-3重量 份的溴素在 158-180下逐步升温中分多次加入、 保温， 得到对甲砜基二溴甲苯 ； 第三步， 搅拌下缓慢加入络。

4、合剂， 之后加入碱液调节 PH 为 8-10， 80-100下反应得到 对甲砜基苯甲醛 ； 第四步， 将第三步得到的溶液降温至 40-80并调节 PH 为 8-10， 之后加入 0.1-2.0 重 量份的甘氨酸和 0.25-2.5 重量份的硫酸铜， 反应结束后得到淡蓝色产物 ； 第五步， 将上述淡蓝色产物在 40-80进行压滤、 洗涤， 之后在 80-150干燥后得到成 品。 2. 根据权利要求 1 所述的对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 其特征在于， 第二步中溴 素为 1.8-2.3 重量份。 3. 根据权利要求 2 所述的对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 其特征在于， 第二步中 1.8-2.4。

5、2 重量份的溴素在 158-180下分多次加入上述均相溶液的具体操作为 ： 在 158 下， 5-20h内先滴加0.55-0.71重量份的溴素并保温2h ； 之后升温至170， 3-10h内再滴加 0.55-0.71重量份的溴素并保温5h ； 最后升温至180， 2-5h内滴加0.7-1.0重量份的溴素 并保温 3h。 4. 根据权利要求 2 所述的对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 其特征在于， 所述甘氨酸 为 0.44-0.59 重量份， 所述硫酸铜为 0.73-0.88 重量份。 5. 根据权利要求 1 所述的对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 其特征在于， 所述催化剂 为铁粉、 三氯化铁、 铝。

6、粉或三氯化铝中的一种或多种， 所述催化剂的添加量为 0.003-0.0176 重量份。 6. 根据权利要求 1 所述的对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 其特征在于， 所述碱液为 质量百分数 5-10的氢氧化钠、 亚硫酸钠、 碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或多种。 7. 根据权利要求 1 所述的对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 其特征在于， 所述络合剂 为 EDTA 或 EDTA- 二钠中的一种或两种。 权 利 要 求 书 CN 105367462 A 2 1/4 页 3 一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成技术领域， 特别是指一种以对甲砜基甲苯为原料、 环境友好 的对。

7、甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法。 背景技术 0002 氟苯尼考是一种化学合成的新一代动物专用氯霉素类广谱高效抗菌药， 药性好且 不与人类用药形成交叉耐药性。对甲砜基苯丝氨酸乙酯是制备氟苯尼考的一种重要中间 体， 目前该中间体的制备方法主要有两种 ： 对甲砜基苯丝氨酸路线与对甲砜基苯丝氨酸铜 路线， 对甲砜基苯丝氨酸铜路线以其后续处理简单、 酯化收率高、 成本低等优点， 得到了广 泛的关注。 0003 现有的对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法主要是以对甲砜基苯甲醛、 甘氨酸、 硫酸 铜为原料， KOH 为催化剂， 制备对甲砜基苯丝氨酸铜， 收率约为 70-90。但是， 该制备方法 中所用的原料为对甲砜基苯。

8、甲醛， 一般的工艺操作都是以对甲砜基甲苯为原料， 先合成出 对甲砜基苯甲醛， 提取纯化后再以对甲砜基苯甲醛为原料合成对甲砜基苯丝氨酸铜。单独 的两步反应存在如下 ： 转化率低、 成本高、 产品质量差以及污染严重等问题。如何寻求一种 环境友好的高转化率、 低成本、 高产品质量的对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 是目前急需 解决的技术问题。 发明内容 0004 本发明提出了一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 用于解决背景技术中的上述 问题。 0005 一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 包括以下步骤 ： 0006 第一步， 在 90-120下将 1 重量份的对甲砜基甲苯熔化并用活性炭进行脱色处 理 。

9、； 0007 第二步， 加入 0.001-0.05 重量份的催化剂， 升温搅拌得到均相溶液， 之后将 1.8-3 重量份的溴素在 158-180下逐步升温中分多次加入、 保温， 得到对甲砜基二溴甲苯 ； 0008 第三步， 搅拌下缓慢加入络合剂， 之后加入碱液调节 PH 为 8-10， 80-100下反应 得到对甲砜基苯甲醛 ； 0009 第四步， 将第三步得到的溶液降温至40-80并调节PH为8-10， 之后加入0.1-2.0 重量份的甘氨酸和 0.25-2.5 重量份的硫酸铜， 反应结束后得到淡蓝色产物 ； 0010 第五步， 将上述淡蓝色产物在 40-80进行压滤、 洗涤， 之后在 80。

10、-150干燥后得 到成品。 0011 现有技术存在成本高、 转化率低、 工艺繁琐、 反应副产物多等缺点， 所得的产品质 量低。转化率低、 产物颜色为淡蓝色或绿色， 熔点 220-230 ； 副产物多、 产物颜色为褐色 或深褐色， 熔点 240-245， 而以本发明提出的制备方法所得到的产品质量稳定， 收率达到 90以上， 熔点 236-237。 说 明 书 CN 105367462 A 3 2/4 页 4 0012 优选的， 第二步中溴素为 1.8-2.3 重量份。 0013 优选的， 第二步中 1.8-2.42 重量份的溴素在 158-180下分多次加入均相溶液的 具体操作为 ： 在 158。

11、下， 5-20h 内先滴加 0.55-0.71 重量份的溴素并保温 2h ； 之后升温至 170， 3-10h内再滴加0.55-0.71重量份的溴素并保温5h ； 最后升温至180， 2-5h内滴加 0.7-1.0 重量份的溴素并保温 3h。 0014 优选的， 甘氨酸为 0.44-0.59 重量份， 硫酸铜为 0.73-0.88 重量份。 0015 优选的， 催化剂为铁粉、 三氯化铁、 铝粉或三氯化铝中的一种或多种， 催化剂的添 加量为 0.003-0.0176 重量份。 0016 优选的， 碱液为质量百分数 5-10的氢氧化钠、 亚硫酸钠、 碳酸钠或碳酸氢钠中的 一种或多种。 0017 优。

12、选的， 络合剂为 EDTA 或 EDTA- 二钠中的一种或两种。 0018 本发明提出的一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 以对甲砜基甲苯、 溴素、 甘氨 酸及硫酸铜为原料， 在同一反应体系中连续反应后制得甲砜基苯丝氨酸铜， 简化了传统工 艺的操作步骤， 反应收率最高可达 94， 成本低、 产品质量高、 反应条件温和、 易于控制且环 境友好。 具体实施方式 0019 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 显然， 所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例， 本领域普通 技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都。

13、属于本发明保护的范 围。 0020 实施例 1 0021 一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 包括以下步骤 ： 0022 第一步， 在 90-120下将 1 重量份的对甲砜基甲苯熔化并用活性炭进行脱色处 理 ； 0023 第二步， 加入 0.001 重量份的催化剂铁粉， 升温搅拌得到均相溶液， 之后将 1.8 重 量份的溴素在 158-180下逐步升温中分多次加入、 保温， 得到对甲砜基二溴甲苯， 具体添 加操作为 ： 在 158下， 5h 内先滴加 0.55 重量份的溴素并保温 2h ； 之后升温至 170， 3h 内 再滴加 0.55 重量份的溴素并保温 5h ； 最后升温至 180， 2。

14、h 内滴加 0.7 重量份的溴素并保 温 3h ； 0024 第三步， 搅拌下缓慢加入络合剂 EDTA， 之后加入质量百分数 5-10的氢氧化钠调 节 PH 为 8， 80-100下反应 8h 得到对甲砜基苯甲醛 ； 0025 第四步， 将第三步得到的溶液降温至 40-80并调节 PH 为 8， 之后加入 0.1 重量份 的甘氨酸和 0.25 重量份的硫酸铜， 10h 后得到淡蓝色产物 ； 0026 第五步， 将上述淡蓝色产物在40-80进行压滤、 洗涤， 之后在80-150干燥8h后 得到成品。 0027 经测试 ： 得到的对甲砜基苯丝氨酸铜为0.646重量份， 收率38， 熔点236-23。

15、7。 0028 实施例 2 0029 一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 包括以下步骤 ： 说 明 书 CN 105367462 A 4 3/4 页 5 0030 第一步， 在 90-120下将 1 重量份的对甲砜基甲苯熔化并用活性炭进行脱色处 理 ； 0031 第二步， 加入 0.003 重量份的催化三氯化铁， 升温搅拌得到均相溶液， 之后将 2 重 量份的溴素在 158-180下逐步升温中分多次加入、 保温， 得到对甲砜基二溴甲苯， 具体添 加操作为 ： 在 158下， 8h 内先滴加 0.6 重量份的溴素并保温 2h ； 之后升温至 170， 5h 内 再滴加 0.6 重量份的溴素并保温。

16、 5h ； 最后升温至 180， 3h 内滴加 0.8 重量份的溴素并保 温 3h ； 0032 第三步， 搅拌下缓慢加入络合剂 EDTA- 二钠， 之后加入质量百分数 5-10的亚硫 酸钠调节 PH 为 10， 80-100下反应 10h 得到对甲砜基苯甲醛 ； 0033 第四步， 将第三步得到的溶液降温至 40-80并调节 PH 为 10， 之后加入 0.44 重量 份的甘氨酸和 0.73 重量份的硫酸铜， 15h 后得到淡蓝色产物 ； 0034 第五步， 将上述淡蓝色产物在 40-80进行压滤、 洗涤， 之后在 80-150干燥 10h 后得到成品。 0035 经测试 ： 得到的对甲砜基。

17、苯丝氨酸铜为 1.5 重量份， 收率 88， 熔点 236-237。 0036 实施例 3 0037 一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 包括以下步骤 ： 0038 第一步， 在 90-120下将 1 重量份的对甲砜基甲苯熔化并用活性炭进行脱色处 理 ； 0039 第二步， 加入0.0176重量份的催化剂铝粉， 升温搅拌得到均相溶液， 之后将3重量 份的溴素在 158-180下逐步升温中分多次加入、 保温， 得到对甲砜基二溴甲苯， 具体添加 操作为 ： 在 158下， 10h 内先滴加 0.65 重量份的溴素并保温 2h ； 之后升温至 170， 7h 内 再滴加 0.65 重量份的溴素并保温。

18、 5h ； 最后升温至 180， 4h 内滴加 0.7 重量份的溴素并保 温 3h ； 0040 第三步， 搅拌下缓慢加入络合剂 EDTA， 之后加入质量百分数 5-10的碳酸钠调节 PH 为 9， 80-100下反应 12h 得到对甲砜基苯甲醛 ； 0041 第四步， 将第三步得到的溶液降温至 40-80并调节 PH 为 9， 之后加入 0.5 重量份 的甘氨酸和 0.8 重量份的硫酸铜， 20h 后得到淡蓝色产物 ； 0042 第五步， 将上述淡蓝色产物在 40-80进行压滤、 洗涤， 之后在 80-150干燥 15h 后得到成品。 0043 经测试 ： 得到的对甲砜基苯丝氨酸铜为 1.5。

19、6 重量份， 收率 92， 熔点 236-237。 0044 实施例 4 0045 一种对甲砜基苯丝氨酸铜的制备方法， 包括以下步骤 ： 0046 第一步， 在 90-120下将 1 重量份的对甲砜基甲苯熔化并用活性炭进行脱色处 理 ； 0047 第二步， 加入 0.01 重量份的催化剂三氯化铝， 升温搅拌得到均相溶液， 之后将 2.3 重量份的溴素在 158-180下逐步升温中分多次加入、 保温， 得到对甲砜基二溴甲苯， 具体 添加操作为 ： 在 158下， 20h 内先滴加 0.71 重量份的溴素并保温 2h ； 之后升温至 170， 10h 内再滴加 0.71 重量份的溴素并保温 5h 。

20、； 最后升温至 180， 5h 内滴加 1.0 重量份的溴 素并保温 3h ； 说 明 书 CN 105367462 A 5 4/4 页 6 0048 第三步， 搅拌下缓慢加入络合剂 EDTA， 之后加入质量百分数 5-10的碳酸氢钠调 节 PH 为 8.5， 80-100下反应 15h 得到对甲砜基苯甲醛 ； 0049 第四步， 将第三步得到的溶液降温至 40-80并调节 PH 为 8.5， 之后加入 0.59 重 量份的甘氨酸和 0.88 重量份的硫酸铜， 30h 后得到淡蓝色产物 ； 0050 第五步， 将上述淡蓝色产物在 40-80进行压滤、 洗涤， 之后在 80-150干燥 20h 。

21、后得到成品。 0051 经测试 ： 得到的对甲砜基苯丝氨酸铜为 1.58 重量份， 收率 93， 熔点 236-237。 0052 实施例 5 0053 将实施例4中催化剂更改为三氯化铝与三氯化铁的混合物， 添加量更改为0.03重 量份 (0.01 重量份三氯化铝， 0.02 重量份三氯化铁 )， 其余条件不变。 0054 经测试 ： 得到的对甲砜基苯丝氨酸铜为 1.6 重量份， 收率 94， 熔点 236-237。 0055 实施例 6 0056 将实施例 4 中甘氨酸的添加量更改为 1 重量份， 将硫酸铜的添加量更改为 1.5 重 量份， 其余条件不变。 0057 经测试 ： 得到的对甲砜基苯丝氨酸铜为 1.6 重量份， 收率 94， 熔点 236-237。 0058 实施例 7 0059 将实施例 4 中甘氨酸的添加量更改为 2 重量份， 将硫酸铜的添加量更改为 2.5 重 量份， 其余条件不变。 0060 经测试 ： 得到的对甲砜基苯丝氨酸铜为 1.6 重量份， 收率 94， 熔点 236-237。 0061 以上仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精神和 原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围。 说 明 书 CN 105367462 A 6 。