一种右美托咪定的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610627337.4 (22)申请日 2016.08.02 (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技术开 发区昆仑山路7号 (72)发明人 侯宪山王俊琰王治安仲新光 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人 程伟 (51)Int.Cl. C07D 233/64(2006.01) C07D 233/58(2006.01) (54)发明名称 一种右美托咪定的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种右美托。

2、咪定的制备方法。 具体而言， 本发明提供了一种制备美托咪定中间 体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪 唑-4-基)乙醇的方法， 该方法选用格氏反应合成 美托咪定中间体式 化合物； 同时， 本发明还提供 了一种制备盐酸右美托咪定的方法， 本发明所述 工艺具有步骤短、 收率高、 操作简单、 产品纯度高 等优点， 十分适合工业化大生产。 权利要求书1页 说明书9页 CN 106083724 A 2016.11.09 CN 106083724 A 1.一种美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙 醇的制备方法， 包括： 将式化合物与。

3、乙基溴化镁反应制备金属镁格氏试剂后， 再与2,3-二甲基苯乙 酮反应的步骤。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于所述反应中还需加入盐， 所述的盐为金 属盐或季铵盐中至少一种， 所述的金属盐选自SeCl3、 ZnCl2、 LiCl、 LaCl3中至少一种； 所述的 季铵盐选自四甲基氯化铵、 四乙基氯化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘化铵、 十 二烷基三甲基氯化铵， 优选为四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵或十二烷基三甲基氯化铵。 3.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、 18-冠-6、 四氢呋喃、 2-甲。

4、基四氢呋喃中至少一种， 优选四氢 呋喃、 18-冠-6、 乙二醇二甲醚中至少一种。 4.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于所述化合物与2,3-二甲基苯乙酮 的摩尔比为1:11:5， 优选1:11:3。 5.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于所述式化合物与乙基溴化镁的摩 尔比为1:11:5， 优选1:11:3。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于所述盐的用量为式III化合物摩尔量的 550， 优选为1030。 7.一种制备右美托咪定的制备方法， 包括权利要求1-6任意一项所述的制备式I化合物 的步骤， 还包括式经脱羟基、 脱氨基保护基、 还原、 拆分步骤， 8。

5、.一种右美托咪定的可药用盐的制备方法， 包括权利要求7所述的制备方法以及与相 应的酸成盐的步骤， 所述盐选自盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐， 优选盐酸盐、 氢溴酸盐， 更优选 盐酸盐。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106083724 A 2 一种右美托咪定的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。 背景技术 0002 盐酸右美托咪定注射液是由OrionPharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研 制开发的 2-肾上腺素受体激动剂， 于2000年3月在美国首次上市， 2004年1月在日本上市。 本品为 2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构。

6、体， 与美托咪定相比， 本品对中枢 2- 肾上腺素受体激动的选择性更强， 且半衰期短， 用量很小， 临床上适用于重症监护治疗期间 开始插管和使用呼吸机病人的镇静， 本品上市剂型为2mL注射剂。 0003 美托咪定， 其化学名为5-1-(2,3-二甲基苯基)乙基-1H-咪唑， 右美托咪定为其 右旋异构体， 由美托咪定拆分得到， 结构如下所示： 0004 0005 US4544664公开了以4-咪唑羧酸甲酯为起始原料， 先后与2,3-二甲基苯基溴化镁 及甲基溴化镁格式试剂反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇， 再进行消 除和常规氢化步骤制备美托咪定， 相对前面所述的方。

7、法， 其具有一定优越性， 此路线相对较 短， 但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难， 且两者摩尔比例要达到1:1。 为此， 其工 艺收率偏低， 且需要柱层析， 导致工艺生产成本较高。 0006 0007 同时， 上述合成工艺不符合绿色化学的理念， 产生较多工业杂质， 尤其是产生较多 特定工艺杂质， 不利于后续纯化工艺的开展， 具体结构如下： 说明书 1/9 页 3 CN 106083724 A 3 0008 0009 CN101805294公开了在金属锌/铅催化条件下， 咪唑与2,3-二甲基苯乙酮进行反应 合成美托咪定的方法。 该方法选用剧毒性重金属， 且副反应现象比较明显， 两个咪唑分子。

8、间 的偶联产物较多， 导致其投量与产料不成正比， 不符合绿色化学理念， 故此类反应在工业生 产缺乏一定的应用基础。 0010 0011 US20100048915以2,3-二甲基苯甲醛为起始原料， 与4-碘-1-三苯甲基咪唑发生格 式化反应后， 再经二氧化锰氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑， 然后与 甲基溴化镁进行格式化反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙 醇。 此路线步骤多， 起始物料4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑价格贵、 稳定性差， 且二氧化锰后处 理繁琐， 生产成本相对较高。 0012 0013 AlexA.Cordi。

9、等人则公开了以4-(1-三苯基甲基)咪唑醛为起始原料合成右美托 咪定的方法， 将起始物料与2,3-二甲基苯基溴化镁进行格氏反应后， 再用活性氧化锰氧化 制备4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑， 然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备 1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇， 再经脱羟基-脱氨基保护基以及还原的步 骤生成美托咪定， 具体路线如下(参见SyntheticCommuni-cations,26(8),15851593 (1996)： 说明书 2/9 页 4 CN 106083724 A 4 0014 0015 文献中所用起始物料4-(1-三苯基甲基)咪唑。

10、醛是由果糖为起始物料制备而得， 原 料稳定性好， 纯度高， 市场十分易得， 且价格低廉， 与US20100048915相比具有明显的优势， 但其合成工艺路线较长， 并且工艺中使用了重金属氧化剂MnO2， 处理工艺繁琐， 生产成本相 对较高， 不符合绿色化学的理念。 0016 格氏反应是制备叔醇类化合物的重要方法之一， 此方法不仅原料易得、 操作简单， 还可以增长反应物的碳链。 但传统的格氏试剂对酮类的亲核加成反应存在的缺点为： 在亲 核加成反应过程中， 通常伴随底物本身的羟醛缩合副产物和还原副产物的产生， 导致主产 物的收率大大降低； 同时， 由于反应底物的空间位阻或官能团电荷效应， 常常导致。

11、所设计的 反应路线不能如期进行。 0017 T.Imamoto等报道添加CeCl3盐促进格氏反应的进程， 取得较好的效果， 并给出不 同CeCl3用量对反应影响的数据(参见JACS,1989,111,4392-4398)。 0018 0019 M.Hatano等人报道通过添加ZnCl2、 LiCl2及TMSCH2MgCl诱导底物中酮羰基电荷效 应促进格氏反应的进行， 同时达到抑制副反应， 也取得较好的效果(参见JournalOrganic chemistry,2010,75,5008-5016)： 0020 0021 CN102643163则公开了通过添加合适的季铵盐促进格氏反应的进程， R1。

12、、 R2如文中 定义， 具体反应如下： 0022 0023 为此， 本发明提供一种新的合成思路和路线， 整个合成路线简短， 降低其合成成 本； 同时， 避免苛刻的反应条件， 其反应条件简单， 工艺可操作性强， 利于其工业生产需要， 且降低环保压力， 另外， 其合成路线简短， 也可避免一定工艺杂质的产生， 减轻终产品纯化 的压力。 发明内容 0024 本发明提供了一种制备美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲 说明书 3/9 页 5 CN 106083724 A 5 基-1H-咪唑-4-基)乙醇(式 化合物)的方法， 包括： 将式化合物与乙基溴化镁反应制备金 属镁格氏试剂。

13、后， 再与2,3-二甲基苯乙酮反应的步骤。 0025 0026 具体地说， 本发明采用 “一锅两步法” 合成制备式 化合物， 首先化合物4-碘-1-三 苯甲基咪唑与乙基溴化镁反应制备金属镁格氏试剂后， 再与2,3-二甲基苯乙酮进行格式反 应获得美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(即 式 化合物)。 所述 “一锅两步法” 即在一个反应体系中， 通过控制各步加料和各步骤的反应 时间而完成连续的两步反应， 期间无需中间体的处理。 0027 0028 所述反应中还需要添加盐可促进格氏反应进行， 降低副反应， 所述的盐为金属盐 或季铵盐中至少一种，。

14、 所述金属盐选自SeCl3、 ZnCl2、 LiCl、 LaCl3中至少一种； 所述的季铵盐 选自四甲基氯化铵、 四乙基氯化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘化铵、 十二烷基 三甲基氯化铵， 优选为四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵或十二烷基三甲基氯化铵。 0029 本发明反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、 18-冠-6， 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃中至少一种， 优选四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 18-冠-6中至少一 种。 尤其是当反应体系含有一定18-冠-6溶剂时， 在理论上， 18-冠-6的内腔会吸入金属盐， 促进金属盐对底物结构中酮羰基的电荷效应的影响。。

15、 0030 进一步， 为了反应充分， 所述反应中式化合物与乙基溴化镁的摩尔比为1:1-1: 5， 优选1:1-1:3； 而所述式化合物与烷基锂的用量的摩尔比为1:1-1:5， 优选1:1-1:3。 0031 本发明反应所用季铵盐的摩尔量为化合物III的110， 具体可为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10， 优选为10。 0032 本发明反应所用金属盐的总摩尔量为化合物III的100110， 具体可为100、 101、 102、 103、 104、 105、 106、 107、 108、 109、 110。 0033 进一步， 本发明反应所用LaCl3的摩尔量为化合物II。

16、I的110， 具体可为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10， 优选为10。 0034 本发明还提供了一种制备右美托咪定的方法， 包括上述制备式I化合物的步骤， 再 经脱羟基、 脱氨基保护基、 还原、 拆分步骤。 说明书 4/9 页 6 CN 106083724 A 6 0035 0036 本发明所述脱羟基步骤条件为三氟乙酸/三乙基硅烷， 所述还原步骤条件为钯碳 或二氧化铂催化氢化， 其具体反应条件为本领技术人员所公知的， 可参见 实用有机合成工 艺研发手册 。 0037 本发明还提供了一种制备右美托咪定可药用盐的方法， 包括上述制备步骤， 以及 与相应的酸成盐的步骤， 所。

17、述盐选自盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐， 优选盐酸盐、 氢溴酸盐， 更 优选盐酸盐： 0038 0039 本发明所用4-碘-1-三苯甲基咪唑及2,3-二甲基苯乙酮可通过商业途径容易获 得。 0040 本发明中所述实际收率化合物III转化率收率(扣除未反应的化合物III 的)。 0041 本发明所用溶剂为无水溶剂， 含水量为小于0.02， 常规有机溶剂的含水量约 0.02-0.04。 本发明所述溶剂的处理方法可参见 实验室化学品纯化手册(原著第五版) 相关内容。 本发明所述水分测量方法为本领域技术人员所公知的， 主要利用为卡氏分测定 法， 所用设备为AKF-1型全自动卡尔费休水分测定仪。 0042。

18、 本发明的有益效果是： 0043 1.本发明一步法即获得式 化合物， 合成路线简短， 操作便利， 同时， 避免路线长而 引入的工艺杂质； 0044 2.本发明所得式 化合物， 再经常规的脱羟基、 脱三苯甲基、 还原、 拆分， 以及与酸 成盐的步骤， 即获得高纯度的盐酸右美托咪定盐。 譬如， 只需简单精制操作， 盐酸右美托咪 定的纯度可高达99.5， 有利的保证盐酸右美托咪定成品的高质量。 具体实施方式 0045 以下将结合实施例更详细地解释本发明， 本发明的实施例仅用于说明本发明的技 术方案， 本发明的实质和范围并不局限于此。 0046 实施例1： 1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲。

19、基-1H-咪唑-4-基)乙醇的制备 说明书 5/9 页 7 CN 106083724 A 7 0047 0048 步骤一： 1-三苯甲基-1-H咪唑格氏试剂制备 0049 氮气保护下， 在1L的反应瓶中， 加入4-碘-1-三苯甲基-1-H咪唑(144g,330mmol)溶 解于四氢呋喃720ml中， 滴入乙基溴化镁(330mmol， 1M四氢呋喃溶液)， 室温搅拌30min， 备 用。 0050 步骤二： 式I化合物制备 0051 氮气保护， 在Schlenk反应器中加入无水ZnCl2(4 .1g， 30mmol)， LiCl(14g， 330mmol)， 四丁基溴化铵(1M乙醚溶液， 60m。

20、L， 60mmol)， 室温搅拌15分钟。 加入上述制备的 (1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)溴化镁的四氢呋喃溶液,室温搅拌30min， 减压浓缩部分溶剂 至约为330ml， 混合物冷却至0。 1h内滴加2,3-二甲基苯乙酮(44.5g， 300mmol)的50ml四氢 呋喃溶液,滴毕， 室温搅拌2h。 加入饱和氯化铵(500mL)， 搅拌15min， 用二氯甲烷(300mLx3) 萃取,合并有机层， 用饱和盐水(500mL)洗涤,无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 加入丙酮150ml， 搅拌均匀， 过滤， 烘干得白色固体124.12g， 收率90.25， 纯度98.2， MS(m/z)： 4。

21、81.1(M+Na +)。 0052 1HNMR(400MHz， CDCl3)： 1.89(s， 3H)， 2.00(s， 3H)， 2.18(s， 3H)， 5.29(s,1H)， 6.49(d， 1H， J1.2Hz)， 7.04-7.06(m， 2H)， 7.11-7.16(m， 6H)， 7.26(s， 1H)， 7.30-7.33 (m， 9H)， 7.43(d， 1H， J1.2Hz)， 7.46-7.48(m， 1H)； 13C(CDCl3)： 17.36， 20.84， 25.61， 29.39， 67.98， 73.20， 75.55， 117.60， 124.00， 124。

22、.84， 128.10， 129.20， 129.64， 134.82， 138.01， 138.04， 142.13， 143.67， 148.32。 0053 工艺条件摸索筛选反应条件 0054 参照实施例1中步骤一方法制备1-三苯甲基-1-H咪唑格氏试剂备用， 并参照实施 例1中步骤二具体条件， 筛选不同盐、 溶剂以便获得最优的反应条件， 具体数据如下： 0055 0056 表1： 筛选不同盐、 溶剂 说明书 6/9 页 8 CN 106083724 A 8 0057 0058 备注： a所述收率为扣除未反应的化合物III计算得到 0059 结论： 实施例3-8数据表明本发明所述方法能有。

23、效合成化合物I， 尤其是实施例5和 8； 同时， 不难发现， 当反应体系只有季铵盐时， 上述反应并不能如期进行， 获得较好的收率 化合物I。 0060 参照实施例1中步骤一方法制备1-三苯甲基-1-H咪唑格氏试剂备用， 并参照实施 例1中步骤二具体条件， 以10molLaCl3/100molSeCl3为金属盐， 筛选不同季铵盐以便获 得最优的反应条件， 具体数据如下： 0061 0062 表2： 筛选不同季铵盐b 0063 0064 0065 备注： a所述收率为扣除未反应的化合物III计算得到； 0066 b所述反应在氮气氛围中进行。 0067 结论： 实施例9-12数据表明本发明所述方法能。

24、有效合成化合物I， 明显提高化合物 III的转化率， 提高反应的实际收率。 说明书 7/9 页 9 CN 106083724 A 9 0068 实施例13： 美托咪定的制备 0069 0070 在3L的反应瓶中， 投入4-(2,3-二甲基苯基)-1-羟乙基-1-(三苯基甲基)咪唑 46g(100mmol)， 三乙基硅烷59.3g， 二氯甲烷1400ml， 冷至-10， 搅拌下滴加三氟乙酸80ml， 约1小时滴完， 继续反应4小时， 缓缓升至室温， 反应过夜。 用饱和碳酸氢纳溶液300ml洗涤三 次， 水300ml洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干， 加入乙酸乙酯650ml， 用2N盐酸提取。

25、 (75ml4)， 合并提取液， 加入10Pd/C0.7克， 常压通H2还原过夜， 硅藻土过滤， 用20氢 氧化钠溶液中和， 用乙酸乙酯提取(300ml2)， 合并有机层， 用盐水洗涤(150ml)， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩至干， 加入丙酮30ml搅拌30分钟， 过滤得固体17.8g， mp168170， 收率 89， MS(m/z)： 201.2(H+)。 0071 1HNMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.45(d， 3H， J7.2Hz)， 2.26(d， 6H， J9.2Hz)， 4.30 (q， 1H， J7.2Hz), 6.68(m,1H)， 6.93-6.99(m， 。

26、3H)， 7.49(d， 1H， J0.8Hz)， 11.74(br， 2H)； 13C(DMSO-d6)： 14.95， 21.07， 21.47， 34.29， 124.83， 125.63， 127.75， 133.87， 135.10， 136.46， 144.42。 0072 实施例14： (S)-右旋美托咪定-L-(+)-酒石酸盐的制备 0073 将L-(+)-酒石酸(9g， 60mmol)加入到美托咪定(12g， 60mmol)的乙醇(250ml)溶液 中。 混悬液加热回流至完全溶解， 再于室温搅拌过夜， 过滤得白色固体(9g)。 所得固体加热 回流溶于异丙醇(200ml)中， 。

27、再于室温搅拌过夜， 过滤得(13.5g)。 所得固体再按此同样方法 精制一次， 得固体8.1g， 纯度99.9， 收率77.1。 0074 实施例15： 盐酸右美托咪定的制备 0075 美托咪定L-(+)-酒石酸盐(10.5g， 30mmol)， 加水60ml， 滴加5N氢氧化钠中和至PH 8.5， 加氯仿提取(120ml， 60ml)， 合并有机层， 水洗二次， 干燥， 浓缩， 加4N氯化氢-乙醇 10ml溶解， 浓缩至干， 加丙酮37.5ml溶解， 放置析晶， 次日过滤， 得盐酸美托咪定6.1g， 纯度 99.9， 收率86。 0076 1HNMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.。

28、53(d， 3H， J7.2Hz)， 2.26(d， 6H， J5.6Hz)， 4.53 (q， 1H， J6.4Hz), 6.86-6.88(m,1H)， 7.02-7.07(m， 2H)， 7.46(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 14.63(br， 2H)； 13C(DMSO-d6)： 14.99， 20.84， 21.07， 32.31， 116.16， 124.52， 126.14， 128.75， 134.24， 134.38， 137.13， 137.85， 141.51。 0077 对比例1： 1-(1-氯乙基)2,3-二甲基苯的制备 0078 0079 步骤一： 1。

29、-三苯甲基-1-H咪唑格氏试剂制备 0080 氮气保护下， 在500ml的反应瓶中， 加入4-碘-1-三苯甲基-1-H咪唑(72g,165mmol) 说明书 8/9 页 10 CN 106083724 A 10 溶解于四氢呋喃360ml中， 滴入乙基溴化镁(165mmol， 1M四氢呋喃溶液)， 室温搅拌30min， 备 用。 0081 步骤二： 式I化合物制备 0082 氮气保护， 在Schlenk反应器中加入无水LaCl3(15mmol)， SeCl3(150mmol)， 室温搅 拌15分钟。 加入上述制备的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)溴化镁的四氢呋喃溶液,室温搅拌 30min， 。

30、减压浓缩部分溶剂至约为165ml， 混合物冷却至0。 1h内滴加2,3-二甲基苯乙酮 (22.3g， 150mmol)的50ml四氢呋喃溶液,滴毕， 室温搅拌2h。 加入饱和氯化铵(250mL)， 搅拌 15min， 用二氯甲烷(150mL3)萃取， 合并有机层， 用饱和盐水(500mL)洗涤， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 浓缩， 加入丙酮150ml， 搅拌均匀， 过滤， 烘干得白色固体26.01g， 收率80.2， 化合 物III转化率47.1， 实际收率37.7， 纯度97.2。 0083 对比例2： 1-(1-氯乙基)2,3-二甲基苯的制备 0084 0085 步骤一： 1-三苯甲基-1。

31、-H咪唑格氏试剂制备 0086 氮气保护下， 在500ml的反应瓶中， 加入4-碘-1-三苯甲基-1-H咪唑(72g,165mmol) 溶解于四氢呋喃360ml中， 滴入乙基溴化镁(165mmol， 1M四氢呋喃溶液)， 室温搅拌30min， 备 用。 0087 步骤二： 式I化合物制备 0088 氮气保护， 在Schlenk反应器中加入四丁基溴化铵(1M乙醚溶液， 15mL， 15mmol)， 室 温搅拌15分钟。 加入上述制备的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)溴化镁的四氢呋喃溶液,室温 搅拌30min， 减压浓缩部分溶剂至约为165ml， 混合物冷却至0。 1h内滴加2,3-二甲基苯乙。

32、 酮(22.3g， 150mmol)的50ml四氢呋喃溶液,滴毕， 室温搅拌2h。 加入饱和氯化铵(250mL)， 搅 拌15min， 用二氯甲烷(150mL3)萃取， 合并有机层， 用饱和盐水(500mL)洗涤， 无水硫酸镁 干燥， 过滤， 浓缩， 加入丙酮150ml， 搅拌均匀， 过滤， 烘干得白色固体34.8g， 收率75.2， 化 合物III转化率67.1， 实际收率47.1。 0089 实施例16： 0090 氮气保护下， 在1L的反应瓶中， 加入4-碘-1-三苯甲基-1-H咪唑(8.72g， 20mmol)溶 解于四氢呋喃120ml中， 滴入乙基溴化镁(20mmol， 1M四氢呋喃溶液)， 室温搅拌30min， 滴加 2,3-二甲基苯乙酮(3.26g， 22mmol)的四氢呋喃溶液， 搅拌过夜， 加入饱和的氯化铵溶液 (100ml)， 水相用二氯甲烷(50ml3)提取， 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂。 浓缩至干， 加入丙酮10ml， 搅拌均匀， 过滤， 抽干， 得白色固体纯度81.3， 再次加入丙酮 10ml， 搅拌均匀， 过滤， 烘干得白色固体12.2g， 收率79.4， 化合物III转化率47.2， 实际 收率37.5， 纯度97.2。 说明书 9/9 页 11 CN 106083724 A 11 。