一种查尔酮衍生物及其应用.pdf

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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410149716.8 (22)申请日 2014.04.15 C07C 43/23(2006.01) C07C 41/26(2006.01) A61K 31/09(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/08(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 39/06(2006.01) (73)专利权人 汕头大学医学院 地址 515041 广东省汕头市金平区新陵路 22 号 (72)发明人 盘鹰 杨芯琦 郑锦鸿 (74)专利代理机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代。

2、理人 任重 CN 102115429 A,2011.07.06, CN 102946877 A,2013.02.27, 廖头根 . 新型查尔酮类化合物的合成及其生 物活性研究 .有机化学 .2006, 第 26 卷 ( 第 5 期 ),685-689. 郑瑜 等 . 羟基查尔酮类衍生物 C8 对东莨 菪碱致痴呆小鼠学习记忆的影响 .中国当代医 药 .2011, 第 18 卷 ( 第 22 期 ),19-21. (54) 发明名称 一种查尔酮衍生物及其应用 (57) 摘要 本发明公开了一种具有良好的抗自由基氧化 损伤活性的查尔酮衍生物， 其结构式如下。 所述查 耳酮衍生物的制备方法如下 ： 丁香。

3、醛与对位取代 苯乙酮在哌啶和高温的条件下反应生成相应的取 代查尔酮 ； 经纯化的查尔酮与硼氢化钠在七水三 氯化铈的条件下反应， 生成查耳酮衍生物粗品， 纯 化即得。 本发明产品抗坏血酸抗DPPH自由基和抗 ABTS+ 自由基的 IC50 值低， 清除自由基的能力较 强， 在制备治疗神经退行性疾病药物方面有广阔 的应用前景。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 高虎 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 CN 104003853 B 2016.03.02 CN 104003853 B 1/1 页 2 1.一种查尔酮衍生物， 其特征在于，。

4、 其分子结构如式 I ： 式 I 其中， 取代基 R 为甲基、 甲氧基或溴。 2.一种根据权利要求 1 所述的查尔酮衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应 用。 3.根据权利要求 2 所述的应用， 其特征在于， 所述的神经退行性疾病为阿尔茨海默病、 癫痫或帕金森氏病。 权 利 要 求 书 CN 104003853 B 2 1/5 页 3 一种查尔酮衍生物及其应用 技术领域 0001 本发明属于化学医药领域， 更具体地， 涉及一种具有抗自由基活性的查尔酮衍生 物及其制备方法。 背景技术 0002 最新人口普查表明， 我国现在 60 岁以上的老年人数量有 1.3 亿， 我国已经提前步 入了老龄化。

5、社会。 神经退行性疾病， 如老年痴呆症、 帕金森症和中风等疾病严重危害着老年 人的身体健康和生活质量。 0003 目前这些疾病的发病机制尚不完全清楚， 也无有效治疗方法。但近年来的一些研 究表明， 氧化应激产生的活性氧和 NO 自由基在诱导细胞的凋亡和导致神经退行性疾病方 面发挥了重要作用。脑组织是耗氧量最高、 代谢最旺盛的组织， 它对氧高度依赖， 自由基损 伤后导致活性氧增多， 组织处于过氧化状态， 易引起各种疾病， 包括神经退行性疾病。到目 前为止， 仅有少数几个药物可用于一些神经退行性疾病， 而且副作用多。 所以开发和研究具 有清除自由基的药物一直是现在医药领域的一个重要方向。 0004。

6、 查尔酮类化合物具有抗肿瘤、 抑制和清除氧自由基、 抗菌、 抗病毒、 抗寄生虫、 抗胃 溃疡及抗过敏等多种药理活性。而具有酚结构的羟基查尔酮类似物具良好的抗氧化、 清除 自由基等药理作用。由于神经退行性疾病可能是由于机体活性氧过多导致， 所以查尔酮衍 生物用于治疗神经退行性疾病可能有较好的效果。 0005 正是在这样的背景下， 本发明研究和开发出一种新的具有良好的抗自由基活性的 查尔酮衍生物。 发明内容 0006 本发明为克服现有神经退行性药物抗自由基活性不高的缺陷， 提供一种具有良好 的抗自由基活性的查尔酮衍生物。 0007 本发明的另一个目的在于提供一种制备上述查尔酮衍生物的方法。 000。

7、8 本发明的再一个目的在于将上述查尔酮衍生物应用于制备抗自由基损伤的药物 的应用。 0009 本发明所述的查尔酮衍生物， 命名为 (E)-4-3- 羟基 -3-(4- 取代基苯基 ) 丙烯 基 -2,6- 二甲氧基苯酚， 具有式 I 的分子结构 ： 0010 说 明 书 CN 104003853 B 3 2/5 页 4 0011 式 I 0012 其中 R 基为烃基或烷氧基或卤素原子。 0013 优选地， R 基为甲基、 甲氧基或溴。最优选地， R 基为甲基。对这三种优选的查耳酮 衍生物的结构式及名称如下 ： 0014 0015 本文还提供了本发明所述的查尔酮衍生物的制备方法， 包括以下步骤 。

8、： 0016 S1. 查尔酮的制备 ： 0017 反应式如下 ： 0018 ； 0019 S2. 查尔酮衍生物的制备 ： 0020 反应式如下 ： 0021 。 0022 根据需求再提供一种上述的查尔酮衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的 说 明 书 CN 104003853 B 4 3/5 页 5 应用。 0023 所述的神经退行性为阿尔茨海默病、 癫痫或帕金森氏病。 0024 本发明的有益效果在于， 所述查耳酮衍生物清除自由基的能力较强， 在制备治疗 神经退行性疾病药物方面有广阔的应用前景。 具体实施方式 0025 以下结合具体实施例来进一步解释本发明， 但实施例并不对本发明做任何形式的。

9、 限定。除非特别说明， 本发明采用的试验方法、 试剂以及设备为本技术领域常规方法、 试剂 和设备。 0026 实施例 1 (E)-4-3- 羟基 -3-(4- 溴苯基 ) 丙烯基 -2,6- 二甲氧基苯酚 （10b） 的 制备 0027 0028 10b 0029 于 50 mL 梨形瓶中加入 1.82g 丁香醛， 1.99g 4- 溴苯乙酮和 1mL 哌啶， 迅速置于 160 油浴中， 搅拌下回流 1h， 得深红色粘稠液体。反应进程用 TLC 跟踪。冷却至室温后， 冰浴和强烈搅拌下， 加入极浓的 NaOH 溶液， 调节 pH 至 12 以上。再加浓 HCl 酸化至 pH 为 1 2。再加入大。

10、量蒸馏水， 强烈搅拌， 得黄色浑浊液及橙红色油状物。继续搅拌， 橙红色逐 渐变为黄色， 静置， 有大量黄色固体生成。再低温久置， 直至橙红色全部变为黄色， 过滤， 加 入适量冷无水乙醇洗去杂色， 再用大量水冲洗， 得 3,5- 二甲氧基 -4- 羟基 -4 - 溴查尔酮粗 品。用丙酮加水重结晶， 得黄色晶体 3,5- 二甲氧基 -4- 羟基 -4 - 溴查尔酮纯品。 0030 称取 0.91g 3,5- 二甲氧基 -4- 羟基 -4 - 溴查尔酮， 于 20mL 四氢呋喃中溶解， 加 入3mL甲醇和1g七水三氯化铈， 搅拌， 冰浴下分次加入0.12g 硼氢化钠， 控制加入硼氢化钠 的速度， 反。

11、应 30min， 反应进程用 TLC 跟踪。反应完后加大量蒸馏水终止反应， 混合液用乙 酸乙酯萃取， 收集乙酸乙酯层， 蒸干乙酸乙酯， 得到白色固体， 为查尔酮衍生物粗品， 用乙酸 乙酯加石油醚重结晶纯化， 得到终产物 (E)-4-3- 羟基 -3-(4- 溴苯基 ) 丙烯基 -2,6- 二 甲氧基苯酚 （10b） 。所合成的新化合物 10b 通过 IR、 1HNMR 确证结构。White powder, mp 136.5-136.8 .IR (KBr, cm-1):3456, 3188, 1602, 1513, 1212. 1HNMR (400 MHz, DMSO) 8.36 (s, 1H)。

12、, 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.48 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J= 15.7, 6.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 3.75 (s, 6H). 0031 实施例 2 (E)-4-3- 羟基 -3-(4- 甲基苯基 ) 丙烯基 -2,6- 二甲氧基苯酚 （11b） 的制备 0032 说 明 书 CN 104003853 B 5 4/5 页 6 0033 11b 0034 于50 。

13、mL梨形瓶中加入1.82g 丁香醛， 1.34g 4-甲基苯乙酮和1mL哌啶， 迅速置于 160 油浴中， 搅拌下回流 1h， 得深红色粘稠液体。分别加入 2-3mL 无水乙醇和蒸馏水， 继 续反应 20min。反应进程用 TLC 跟踪。反应完冷却至室温后， 倒入烧杯， 另加 10-15mL 蒸馏 水， 搅拌均匀， 在冰浴下向反应液中加入适量浓盐酸， 边加边搅拌， 调节 pH 至 1-2， 另加大量 蒸馏水， 得黄色浑浊液及橙红色油状物， 继续搅拌， 橙红色逐渐变为黄色， 冰浴中继续搅拌， 有大量淡黄色固体生成， 搅拌至橙红色全部变为淡黄色， 过滤， 少量冷无水乙醇洗去杂色， 另用大量水冲洗，。

14、 得 3,5- 二甲氧基 -4- 羟基 -4 - 甲基查尔酮粗品。用丙酮加水重结晶， 得 淡黄色晶体 3,5- 二甲氧基 -4- 羟基 -4 - 甲基查尔酮纯品。 0035 称取 0.75g 3,5- 二甲氧基 -4- 羟基 -4 - 甲基查尔酮， 于 20mL 四氢呋喃中溶解。 加入3mL甲醇和1g七水三氯化铈， 搅拌， 冰浴下分次加入0.12g 硼氢化钠， 控制加入硼氢化 钠的速度和反应液温度， 冰浴下搅拌反应 30min， 反应进程用 TLC 跟踪。反应完后加大量蒸 馏水终止反应， 混合液用乙酸乙酯萃取， 收集乙酸乙酯层， 蒸干乙酸乙酯， 得到白色固体， 为 查尔酮衍生物粗品， 用乙酸乙。

15、酯加石油醚重结晶纯化， 得到 (E)-4-3- 羟基 -3-(4- 甲基苯 基 ) 丙烯基 -2,6- 二甲氧基苯酚 （11b） 。所合成的新化合物 11b 通过通过 IR、 1HNMR 确证 结构。White needle crystal, mp 128.5-129.6 .IR (KBr, cm-1):3456, 3188, 1602, 1513, 1212. 1HNMR (400 MHz, DMSO) 8.36 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.45 (d, J= 15.6 。

16、Hz, 1H), 6.21 (dd, J= 15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 2.28 (s, 3H). 0036 实施例 3(E)-4-3- 羟基 -3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烯基 -2,6- 二甲氧基苯酚 （13b） 的制备 0037 0038 13b 0039 于 50 mL 梨形瓶中加入 1.82g 丁香醛， 1.50g 4- 甲氧基苯乙酮和 1mL 哌啶， 迅速 置于 160 油浴中， 搅拌下回流 1h， 得深红色粘稠液体。加入 2-3mL 无水乙醇， 继续。

17、反应 20min。反应进程用 TLC 跟踪。反应完冷却至室温， 在冰浴和强烈搅拌的条件下， 把反应液 倒入大量的冷稀盐酸溶液中， 再加入大量蒸馏水， 得黄色浑浊液及橙红色油状物。继续搅 拌， 橙红色逐渐变为黄色。冰浴中继续搅拌， 有大量土黄色固体生成。搅拌至橙红色全部变 说 明 书 CN 104003853 B 6 5/5 页 7 为土黄色， 过滤。加入少量冷无水乙醇洗去杂色， 再用大量水冲洗， 得 3,5- 二甲氧基 -4- 羟 基-4 -甲氧基查尔酮粗品。 用丙酮加水重结晶， 得黄色晶体3,5-二甲氧基-4-羟基-4 -甲 氧基查尔酮纯品。 0040 称取0.81g 3,5-二甲氧基-4-。

18、羟基-4 -甲基查尔酮， 于20mL四氢呋喃中溶解。 加 入3mL甲醇和1g七水三氯化铈， 搅拌， 冰浴下分次加入0.12g 硼氢化钠， 严格控制加入硼氢 化钠的速度和反应液温度， 冰浴下搅拌反应 30min。反应进程用 TLC 跟踪。反应完后加大量 蒸馏水终止反应， 混合液用乙酸乙酯萃取， 收集乙酸乙酯层。 蒸干乙酸乙酯， 得到白色固体， 为查尔酮衍生物粗品。用乙酸乙酯加石油醚重结晶纯化， 得到 (E)-4-3- 羟基 -3-(4- 甲 氧基苯基 ) 丙烯基 -2,6- 二甲氧基苯酚 （13b） 。所合成的新化合物 13b 通过通过 IR、 1HNMR 确证结构。White needle c。

19、rystal, mp 118.5-119.3 .IR (KBr, cm-1):3461, 3229, 1602, 1516, 1251, 1200. 1HNMR (300 MHz, DMSO) 8.37 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.44 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 6.22 (dd, J= 15.8, 6.3 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.23 - 5.06 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.73 (s。

20、, 3H). 0041 实施例 4 11b、 13b 和 10b 清除 DPPH、 ABTS+自由基的能力测定 0042 将 11b配制为 8mmol/L 的溶液， 进行梯度稀释成浓度分别为 4mmol/L、 2mmol/L、 1mmol/L、 0.5mmol/L、 0.25mmol/L、 0.125mmol/L、 0.0625mmol/L、 0.03125mmol/L 的溶液。 0043 将上述各浓度的溶液分别加到 DPPH 溶液中， DPPH 溶液的特征紫色变浅， 在 517nm 处有最大吸收。根据吸光度的变化可测得 11b清除 DPPH 自由基的 IC 50值为 15.59mol/ L。。

21、 0044 将上述各浓度的溶液分别加到 ABTS+溶液中， ABTS +溶液的特征绿色变浅或消 失， 在 734nm 处测定吸光度。根据吸光度的变化测得 11b清除 ABTS +自由基的 IC 50值为 9.37mol/L。 ABTS+溶液由ABTS和K2S2O8溶液在室温避光的条件下混合12-16h制备得到。 0045 按上述方法， 测定 10b 和 13b 清除 DPPH、 ABTS+自由基的能力。 0046 10b、 11b 和 13b 清除 DPPH 自由基或 ABTS+自由基的能力与抗坏血酸的能力对比结 果如下表 ： 0047 0048 结果表明， 本发明想保护的三个新化合物 10b、 11b 和 13b 清除 DPPH 自由基的能力 与抗坏血酸相当， 清除 ABTS+自由基的能力明显优于抗坏血酸。 说 明 书 CN 104003853 B 7 。