制备锍盐的方法及由此方法制备的锍盐.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102030686 B (45)授权公告日 2014.07.02 CN 102030686 B (21)申请号 201010285269.0 (22)申请日 2010.09.16 10-2009-0094099 2009.10.01 KR C07C 303/32(2006.01) C07C 309/08(2006.01) (73)专利权人 锦湖石油化学株式会社 地址 韩国首尔市 (72)发明人 吴贞薰 韩俊熙 朴相昱 李承宰 高成保 尹盛俊 (74)专利代理机构 隆天国际知识产权代理有限 公司 72003 代理人 吴小瑛 李玉秀 JP 2008094835 A,200。

2、8.04.24, 说明书第 16 页第 0046 段和第 17 页第 0048 段 . US 2009234155 A1,2009.09.17, 说明书第 8 页第 0048 段和第 0049 段 . JP 2008280278 A,2008.11.20, 全文 . US 2006194982 A1,2006.08.31, 全文 . US 2009234155 A1,2009.09.17, 说明书第 8 页第 0048 段和第 0049 段 . (54) 发明名称 制备锍盐的方法及由此方法制备的锍盐 (57) 摘要 本发明涉及制备锍盐的方法及由此方法制 备的锍盐。所述制备锍盐的方法包括使由下 。

3、式 (1) 表示的化合物与醇和胺反应获得铵盐的 第一步骤和使所述铵盐与还原剂和无机碱反 应获得由下式 (2) 表示的化合物的第二步骤 ： 式 1 式 2在式 (1) 和 (2) 中， R1和 R2各独立地表示选自卤素原子、 羟基、 羧 基、 腈基、 醛基、 环氧基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基中的任何一种 ； Q1和 Q2各独立地表 示选自氢原子、 卤素原子和全氟烷基中的任何一 种 ； M 表示选自 Li、 Na、 K 和 Ag 中的任何一种 ； 且 n 是 1-10 的整数。该制备锍盐的方法涉及简单的 反应步骤， 无需纯化工序， 且不产生反应中间物质 在纯化工序中粘附至反应容。

4、器导致产率降低的问 题。 (30)优先权数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张旋 权利要求书 2 页 说明书 12 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书12页 附图3页 (10)授权公告号 CN 102030686 B CN 102030686 B 1/2 页 2 1. 一种制备锍盐的方法， 所述方法包括 ： 使由下式 (1) 表示的化合物与醇和叔胺在有机溶剂中反应， 获得铵盐， 其中所述有机 溶剂是选自醚、 二氯甲烷、 氯仿、 二氯乙烷、 乙腈和甲苯中的任一种 ； 将反应溶液浓缩 ； 将反应浓缩物不经纯化而直接溶。

5、解在溶剂中， 然后向溶液中添加还原剂和无机碱， 其 中所述溶剂是选自四氢呋喃、 甲醇、 乙醇和丙醇中的任一种 ； 和 使所述铵盐与还原剂和无机碱反应， 获得由下式 (2) 表示的化合物 ： 式 1 式 2 其中在式 (1) 和 (2) 中， R1表示烷基 ； R2表示卤素原子 ； Q1和 Q2各独立地表示选自氢原子、 卤素原子和全氟烷基中的任何一种 ； M 表示选自锂、 钠和钾中的任何一种 ； 且 n 是 1-10 的整数。 2.如权利要求1所述的制备锍盐的方法， 其中所述醇是由下式(3)表示的化合物， 且所 述胺是由下式 (4) 表示的化合物 : 式 3 R3OH 式 4 NR4R5R6 其。

6、中在式 (3) 和 (4) 中， R3表示选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷氧基、 芳基和杂芳基中的任何一种 ； R4至 R6各独立地表示烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基 ； 且 当 R5和 R6为烷基时， 它们可连接在一起形成烃环。 3. 如权利要求 2 所述的制备锍盐的方法， 其中所述铵盐是由下式 (5) 表示的化合物 : 式 5 权 利 要 求 书 CN 102030686 B 2 2/2 页 3 其中 R1表示烷基 ； Q1和 Q2各独立地表示选自氢原子、 卤素原子和全氟烷基中的任何一种 ； R3表示选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷氧基、 芳基和杂芳基中的任何一种 ； 。

7、R4至 R6各独立地表示选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基中的任何一种 ； 当 R5和 R6为烷基时， 它们可连接在一起形成烃环， 且 n 是 1-10 的整数。 4. 如权利要求 1 所述的制备锍盐的方法， 其中所述醇是选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 氧代丁醇、 十一醇、 羟基癸醇、 庚醇、 2- 甲基 -1- 戊醇、 烯丙醇、 乙氧 羰基甲醇、 甲氧基乙醇、 1- 甲氧基 -2- 丙醇、 苄醇、 苯乙醇、 环己醇、 薄荷醇、 四氢糠醇、 四氢 吡喃醇、 氰基丁醇、 4- 羟基 -2- 丁酮及其组合中的任何一种。 5. 如权利要求 1 所述的制。

8、备锍盐的方法， 其中所述还原剂是选自 NaBH4、 LiAlH4、 BH3-THF、 NaBH4-AlCl3、 NaBH4-LiCl、 LiAl(OMe)3及其组合中的任何一种。 6.如权利要求1所述的制备锍盐的方法， 其中所述无机碱是由式MOH表示的化合物， 其 中 M 表示选自锂、 钠和钾中的任何一种。 权 利 要 求 书 CN 102030686 B 3 1/12 页 4 制备锍盐的方法及由此方法制备的锍盐 技术领域 0001 本发明涉及制备锍盐的方法及由此方法制备的锍盐。更具体而言， 本发明涉及制 备主要用在生酸剂等的制造中作为中间体的锍盐的方法， 所述锍盐能够通过简化的制备工 序高产。

9、率地大量合成， 还涉及由此方法制备的锍盐。 背景技术 0002 近年来， 在使用光刻技术对半导体等进行精加工的领域中对具有较高分辨率的光 致抗蚀剂有需求。适应此需求所开发出来的化学增强光致抗蚀剂组合物含有生酸剂。为了 生成具有提高了分辨率和具有理想性能的抗蚀剂， 迄今为止， 已经发明了多种不同类型的 生酸剂。 0003 例如， 日本专利申请 2006-257078( 在下文中称为专利文献 1 ) 公开了由下式 (A) 表示的生酸剂 ： 0004 式 A 0005 0006 其中 Q1和 Q2各独立地表示氟原子或具有 1-6 个碳原子的全氟烷基 ； X 表示 -OH 或 -Y-OH ； Y 表示。

10、具有 1-6 个碳原子的直链或支链亚烷基 ； n 表示 1-9 的整数 ； 且 A+表示有 机反离子。 0007 专利文献 1 还公开了例如由下式 (B) 表示的有机化合物， 其用于在生酸剂的制造 中作为中间体 ： 0008 式 B 0009 0010 其中 Q1和 Q2各独立地表示氟原子或具有 1-6 个碳原子的全氟烷基 ； 且 M 表示 Li、 Na、 K 或 Ag。 0011 在专利文献 1 的实施例中， 示出了由式 (B) 的化合物合成式 (A) 的化合物的以下 反应路线 A。 0012 反应路线 A 0013 说 明 书 CN 102030686 B 4 2/12 页 5 0014 。

11、具体地， 该用于获得由式 (A) 表示的化合物的反应路线公开了用氢氧化钠水解由 式 (B) 表示的化合物以获得水溶液形式的羧酸化合物的第一步骤 ； 和使该水溶液形式的羧 酸化合物进行酯化反应的第二步骤。 0015 然而， 该酯化作为第一步骤的反应结果的水溶液形式的羧酸化合物的第二步骤特 别地具有低产率的问题。 0016 另一方面， 韩国未审查专利申请 10-2008-0099784( 在下文中称为专利文献 2 ) 公开了涉及有机化合物的晶体及其制造方法的发明， 且该文献还公开了高效生产羧 酸化合物的方法， 该羧酸化合物是上述反应路线 A 中的第一步骤反应的所得产物， 所述方 法包括向有机溶剂提。

12、供包含有机化合物的水溶液， 并将该水溶液的液滴微粒化制备悬浮液 的悬浮液制备工序 ； 和， 用有机溶剂进行共沸蒸馏， 将悬浮液水溶液中的水蒸馏出来， 从而 使有机化合物晶体结晶出来的结晶工序。 0017 如此， 进行了各种尝试以开发出高产率地制备锍盐的方法。 0018 发明概述 0019 因此， 本发明的目的是提供通过与现有技术中的方法相比减少纯化工序和简化反 应步骤而高产率地制备锍盐的方法。具体而言， 本发明的方法涉及使用利用醇和胺代替无 机碱水溶液的反应获得锍盐。 0020 本发明的另一个目的是提供锍盐， 其是通过上述制备锍盐的方法制备的。 附图说明 0021 图 1 是根据本发明实施例 。

13、1 制成的化合物 B1 的 1H-NMR 谱 ； 0022 图 2 是根据本发明实施例 1 制成的化合物 B2 的 1H-NMR 谱 ； 和 0023 图 3 是根据本发明实施例 1 制成的化合物 B2 的 19F-NMR 谱。 具体实施方式 0024 在下文中， 将对本发明进行详细描述， 使本领域普通技术人员能够容易地实施本 发明。然而， 本领域技术人员清楚， 本发明显然还包括各种修饰和变化， 且本发明并不受限 于文中出于说明目的的示例性实施方式。 0025 文中使用的所有化合物或取代基可以是未取代的或取代的， 除非另有说明。 文中， 术语取代的是指化合物或取代基的氢原子被选自卤素原子、 羟。

14、基、 羧基、 腈基、 醛基、 环 氧基、 烷基、 全氟烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷氧基、 烯丙基、 苄基、 芳基、 杂芳基、 及其衍生物 和其各组合中的任何一种取代。 0026 除非另有说明， 文中使用的卤素原子是指选自氟、 氯、 溴和碘中的任何一种原 子。 0027 除非另有说明， 文中使用的杂环烷基或杂芳基是指一个环中含有 1-3 个 杂原子的环烷基或芳基， 所述杂原子选自氮(N)、 氧(O)、 硫(S)和磷(P)， 且该环中 说 明 书 CN 102030686 B 5 3/12 页 6 的其它原子为碳原子。 0028 除非另有说明， 文中使用的烷基是指具有 1-30 个碳原子的直链。

15、或支链烷基， 文中使用的环烷基是指具有 3-30 个碳原子的环烷基 ； 文中使用的杂环烷基是指 具有2-30个碳原子的杂环烷基 ； 且芳基是指具有6-30个碳原子的芳基。 文中使用的 亚烷基是指具有 1-30 个碳原子的直链或支链亚烷基 ； 文中使用的亚环烷基是指具 有 3-30 个碳原子的亚环烷基 ； 文中使用的亚杂环烷基 (heterocycloalkylene group) 是指具有 2-30 个碳原子的亚杂环烷基 ； 且文中使用的亚芳基是指具有 6-30 个碳原子 的亚芳基。 0029 根据本发明的一个实施方式， 提供了制备锍盐的方法， 在该方法中， 能够通过减少 反应步骤和简化制造工。

16、序高产率地制备锍盐。在下文中， 将描述制备锍盐的方法。 0030 所述制备锍盐的方法包括使由下式 (1) 表示的化合物与醇和胺反应获得铵盐的 第一步骤和使获得的铵盐与还原剂和无机碱反应获得由下式 (2) 表示的化合物的第二步 骤， 0031 式 1 0032 0033 式 2 0034 0035 其中在式 (1) 和 (2) 中， 0036 R1和 R2各独立地表示选自卤素原子、 羟基、 羧基、 腈基、 醛基、 环氧基、 烷基、 环烷 基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基中的任何一种 ； 0037 Q1和 Q2各独立地表示选自氢原子、 卤素原子和全氟烷基中的任何一种 ； 0038 M 表示选自锂 (。

17、Li)、 钠 (Na)、 钾 (K) 和银 (Ag) 中的任何一种 ； 且 0039 n 是 1-10 的整数。 0040 对于 Q1和 Q2， 卤素原子可以是氟原子。 0041 首先， 为了选择性地仅取代由式(1)表示的化合物的R2， 使由式(1)表示的化合物 在有机溶剂中与醇和胺反应， 而不与无机碱水溶液反应。 0042 所述醇可以是由下式 (3) 表示的化合物 ： 0043 式 3 0044 R3OH 0045 其中， R3表示选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 环氧基、 芳基和杂芳基中的任何一种。 0046 具体地， 所述醇可以是选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 。

18、叔丁醇、 氧 说 明 书 CN 102030686 B 6 4/12 页 7 代丁醇、 十一醇、 羟基癸醇、 庚醇、 2- 甲基 -1- 戊醇、 烯丙醇、 乙氧羰基甲醇、 甲氧基乙醇、 1-甲氧基-2-丙醇、 苄醇、 苯乙醇、 环己醇、 薄荷醇(menthyl alcohol)、 四氢糠醇、 四氢吡喃 醇、 氰基丁醇、 4- 羟基 -2- 丁酮及其各组合中的任何一种， 但本发明不限制于此。 0047 所述胺是选自含氮化合物的有机胺化合物， 且所述胺可以是选自伯胺、 仲胺、 叔胺 及其各组合中的任何一种， 或者所述胺可以是由下式 (4) 表示的叔胺 ： 0048 式 4 0049 NR4R5R6。

19、 0050 其中R4至R6各独立地表示选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂烷基中的任何一 种 ； 且 0051 当 R5和 R6是烷基时， 它们可以连接在一起形式烃环。 0052 具体地， 例如可以优选使用二乙胺、 三甲胺、 三乙胺、 N， N- 二异丙基乙胺、 二乙基异 丙胺、 吡啶和 1- 甲基哌啶等作为胺， 但本发明并不限制于此。 0053 所述有机溶剂可以是本领域中通常使用的任何有机溶剂， 例如可以优选使用醚、 二氯甲烷、 氯仿、 二氯乙烷、 乙腈和甲苯等， 但本发明并不限制于此。 0054 在第一步骤中， 将由式 (1) 表示的化合物溶解在上述有机溶剂中， 向此溶液滴加 醇。搅。

20、拌此混合物。搅拌温度优选为 0-60， 且更优选 10-30。搅拌时间优选为 10 分钟 至 2 小时， 且更优选 30 分钟至 1 小时。 0055 如果搅拌温度低于 0， 反应速度低， 如果搅拌温度高于 60， 可能出现生热的问 题。此外， 如果搅拌时间少于 10 分钟， 可能剩余未反应物质， 如果搅拌时间超过 2 小时， 可 能出现逆发应的问题。 0056 搅拌由式 (1) 表示的化合物和醇的混合物后， 向该混合物中滴加胺， 并将该混合 物加热至回流。随后， 检查是否获得作为反应中间物质的铵盐， 并将反应溶液浓缩。回流可 以在 40-150进行 8-20 小时， 优选 10-14 小时。。

21、如果回流温度超过 150， 可能会由于产 物的低沸点 (b.p.) 导致产率降低的问题， 如果回流温度低于 40， 可能出现剩余未反应物 质的问题。 0057 由式 (1) 表示的化合物、 有机溶剂、 醇和胺的含量可以根据反应条件适当地调节。 所述胺相对于由式 (1) 表示的化合物的摩尔比率优选为 1-10， 更优选 2-5。所述醇相对于 由式 (1) 表示的化合物的摩尔比率优选为 1-10， 更优选 1-5。 0058 由于第一步骤使用有机溶剂作为反应溶剂而不是本领域中使用的无机碱水溶液 作为反应溶剂， 所以纯化工序期间反应中间物质的溶解性得到提高， 避免了羧酸酯的水解， 且能够解决在分离水。

22、溶液相中的反应中间物质时， 反应中间物质粘附在反应容器导致产率 明显降低的问题。 0059 当醇是由式(3)表示的化合物， 且胺是由式(4)表示的化合物时， 铵盐可以是由下 式 (5) 表示的化合物 ： 0060 式 5 0061 说 明 书 CN 102030686 B 7 5/12 页 8 0062 其中 R1表示选自卤素原子、 羟基、 羧基、 腈基、 醛基、 环氧基、 烷基、 环烷基、 杂环烷 基、 芳基和杂芳基中的任何一种 ； 0063 Q1和 Q2各独立地表示选自氢原子、 卤素原子和全氟烷基中的任何一种 ； 0064 R3表示选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 环氧基、 芳基和杂芳基中。

23、的任何一种 ； 0065 R4至 R6各独立地表示选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基中的任何一种 ； 0066 当 R5和 R6是烷基时， 它们可以连接在一起形成烃环 ； 且 0067 n 是 1-10 的整数。 0068 在 Q1和 Q2中， 卤素原子可以是氟原子。 0069 直接将反应浓缩物溶解在溶剂中而不需要将其纯化， 然后向该溶解了反应浓缩物 的溶液中加入还原剂和无机碱。然后， 能够制成由式 (2) 表示的化合物。 0070 首先， 将反应浓缩物溶解在醇类溶剂 (alcoholic solvent) 例如四氢呋喃、 甲醇、 乙醇或丙醇中， 在冰浴中向该溶液中缓慢地滴加还原剂。

24、。 0071 所述还原剂优选地是选自 (CH2)4O( 四氢呋喃， THF)、 NaBH4、 LiAlH4、 BH3-THF、 NaBH4-AlCl3、 NaBH4-LiCl、 LiAl(OMe)3及其各组合中的任何一种， 但本发明并不限制于此。 0072 滴加还原剂后， 当反应完成后， 除去溶剂。向除去溶剂的溶液中加入无机碱， 然后 搅拌混合物， 由此获得由式 (2) 表示的锍盐。 0073 对于无机碱， 可以使用由选自碱金属和碱土金属中的任何一种阳离子和选自硫酸 根离子、 硝酸根离子、 氯离子、 溴离子、 碘离子和硫氰酸根离子中的任何一种阴离子形成的 任何盐， 且优选地使用由式 ： MOH。

25、 表示的化合物， 在 MOH 中， M 是选自 Li、 Na、 K 和 Ag 中的任 何一种。无机碱也可以溶解在水溶液中后使用。 0074 搅拌可以在 40-100下进行 2-10 小时。如果搅拌温度低于 40， 可能反应速度 会受影响且可能会出现剩余未反应物质的问题。 如果搅拌温度超过100， 可能会出现由于 醇类溶剂的较低沸点导致产率降低的问题。如果搅拌时间少于 2 小时， 可能会出现剩余未 反应物质的问题， 如果搅拌时间超过 10 小时， 可能会出现产物变色的问题。 0075 还原剂和无机碱的含量可根据反应条件适当地调节。还原剂相对于由式 (1) 表示 的化合物的摩尔比率优选为 1-5，。

26、 这样起始物质酯能够被完全还原。无机碱相对于由式 (1) 表示的化合物的摩尔比率优选为 1-5， 这样能够获得无机盐形式的产物。 0076 与传统方法不同， 制备本发明的锍盐的方法是在第一步骤中使用醇和有机碱而不 使用无机碱水溶液， 这样能够选择性地仅取代由式(1)表示的化合物的R2， 由此避免水溶液 相的反应中间物质发生水解， 并解决在分离和纯化水溶液相物质过程中反应中间物质粘附 至反应容器的问题。这样， 产率被显著提高。 0077 此外， 制备本发明的锍盐的方法通过在第一步骤中使用胺将传统的三步反应工序 减少至两步反应工序， 由此简化纯化操作。本发明的方法还使第二步骤中的还原反应可以 通过。

27、在第一步骤后简单地浓缩溶剂而不进行任何分离或纯化工序来进行。因此， 此方法能 够高效地提供锍盐。 说 明 书 CN 102030686 B 8 6/12 页 9 0078 根据本发明的另一实施方式， 提供了通过上述制备锍盐的方法制备的锍盐。 0079 制备本发明的锍盐的方法采用简单的反应步骤， 不需要纯化工序， 且不出现反应 中间物质在纯化工序期间粘附至反应容器导致产率降低的问题。 0080 本领域技术人员能够容易地对本发明进行简单的变化和修饰， 且这些变化和修饰 都包括在本发明的范围内。 0081 在下文中， 将描述本发明的具体实施例。 然而， 下面描述的实施例仅出于具体说明 和解释本发明的。

28、目的， 无论怎样本发明也不受限于此。 此外， 本领域技术人员还足以从技术 上推导出文中没有描述的主题， 因此， 将不对其进行详细解释。 0082 实施例 0083 实施例 1 0084 如 下 面 反 应 路 线 1 所 示， 将 600g(3.12mol)2， 2- 二 氟 -2-( 氟 磺 酰 基 ) 乙 酸甲酯溶解在 6L 乙醚中， 将内部温度保持在 18 -19， 搅拌下向该溶液缓慢地滴 加 133ml(3.28mol) 甲醇 (MeOH)。搅拌 30 分钟后， 向该反应混合物液体缓慢地滴加 1.12L(8.7mol) 三乙胺 (Net3)， 将所得混合物加热至回流 12 小时。通过 。

29、1H-NMR 确定反应中 间体 (B1) 的存在， 然后将反应溶液浓缩。获得的 1H-NMR 谱在图 1 示出。 0085 将反应浓缩物粗品溶解在 6L 四氢呋喃 (THF) 和 1.24L 甲醇中， 在冰浴中， 向该溶 液缓慢地滴加 362g(9.57mol) 硼氢化钠 (NaBH4)。滴加后， 移去冰浴， 将温度升高至 60。 在此温度下搅拌反应混合物约 4 小时。 0086 反应完成后， 除去溶剂， 将反应浓缩物溶解在 2L(8mol) 的 4N 氢氧化钠 (NaOH) 水 溶液中， 然后搅拌该溶液 4 小时。在冰浴中用浓盐酸酸化溶液， 获得 pH 3-4。用二氯甲烷 (MC) 洗涤反应。

30、混合物液体， 并将含水层浓缩。 0087 向该反应浓缩物加入甲醇， 通过过滤除去任何不溶性无机盐。 将甲醇浓缩， 然后用 乙醚进行结晶。真空下干燥过滤后获得的白色固体 (B2)， 通过 1H-NMR 和19F-NMR 确定该固 体的结构。结果在图 2 和图 3 中示出。 0088 1H-NMR(D 2O) ： (ppm)4.16(t， 2H) 0089 19F-NMR(D 2O) ： (ppm)-115.3(t， 2F) 0090 将固体干燥和过滤， 由此获得 495g( 产率 86.1 )1， 1- 二氟 -2- 羟基乙烷磺酸钠 (B2)。 0091 反应路线 1 0092 0093 实施例。

31、 2 0094 如下面反应路线 2 所示， 将 10g(0.052mol)2， 2- 二氟 -2-( 氟磺酰基 ) 乙酸甲 酯溶解在 150ml 乙醚中， 将内部温度保持在 18 -19， 搅拌下向该溶液缓慢地滴加 4.1ml(0.055mol) 正丙醇 (n-PrOH)。搅拌 30 分钟后， 向该反应混合物液体缓慢地滴加 18.1ml(0.13mol) 三乙胺 (Net3)， 将所得混合物加热至回流 12 小时。通过 1H-NMR 确定反应 说 明 书 CN 102030686 B 9 7/12 页 10 中间体 (B3) 的存在， 然后将反应溶液浓缩。 0095 1H-NMR(D 2O) 。

32、： (ppm)3.59(s， 3H)， 2.42(q， 6H)， 2.34(q， 2H)， 1.51(m， 2H)， 1.05(t， 9H)， 0.94(t， 3H) 0096 将反应浓缩物粗品溶解在 150ml 四氢呋喃 (THF) 和 21.1ml 甲醇中， 在冰浴中， 向 该溶液缓慢地滴加 5.9g(0.156mol) 硼氢化钠 (NaBH4)。滴加后， 移去冰浴， 将温度升高至 60。在此温度下搅拌反应混合物约 4 小时。 0097 反应完成后， 除去溶剂， 将反应浓缩物溶解在50ml(0.2mol)的4N氢氧化钠(NaOH) 水溶液中， 然后搅拌该溶液 4 小时。在冰浴中用浓盐酸酸化。

33、该溶液， 获得 pH 3-4。用二氯甲 烷 (MC) 洗涤反应混合物液体， 并将含水层浓缩。 0098 向该反应浓缩物加入甲醇， 通过过滤除去任何不溶性无机盐。 将甲醇浓缩， 然后用 乙醚进行结晶。真空下干燥过滤后获得的白色固体。 0099 干燥和过滤固体， 由此获得 7.5g( 产率 78 )1， 1- 二氟 -2- 羟基乙烷磺酸钠。 0100 反应路线 2 0101 0102 实施例 3 0103 在 第 一 步 骤 反 应 中， 将 10g(0.052mol)2， 2- 二 氟 -2-( 氟 磺 酰 基 ) 乙 酸 甲 酯溶解在 150ml 乙醚中， 将内部温度保持在 18 -19， 搅。

34、拌下向该溶液缓慢地滴 加 4.2ml(0.055mol) 异 丙 醇。 搅 拌 30 分 钟 后， 向 该 反 应 混 合 物 液 体 缓 慢 地 滴 加 18.1ml(0.13mol) 三乙胺 (Net3)， 将所得混合物加热至回流 12 小时。通过 1H-NMR 确定反应 中间体 (B4) 的存在， 然后将反应溶液浓缩。 0104 1H-NMR(D 2O) ： (ppm)3.58(s， 3H)， 2.96(m， 1H)， 2.42(q， 6H)， 1.11(d， 6H)， 0.97(t， 9H) 0105 将反应浓缩物粗品溶解在 150L 四氢呋喃 (THF) 和 21.1ml 甲醇中， 。

35、在冰浴中， 向 该溶液缓慢地滴加 5.9g(0.156mol) 硼氢化钠 (NaBH4)。滴加后， 移去冰浴， 将温度升高至 60。在此温度下搅拌反应混合物约 4 小时。 0106 反应完成后， 除去溶剂， 将反应浓缩物溶解在50ml(0.2mol)的4N氢氧化钠(NaOH) 水溶液中， 然后搅拌该溶液 4 小时。在冰浴中用浓盐酸酸化溶液， 获得 pH 3-4。用二氯甲烷 (MC) 洗涤反应混合物液体， 并将含水层浓缩。 0107 向该反应浓缩物加入甲醇， 通过过滤除去任何不溶性无机盐。 将甲醇浓缩， 然后用 乙醚进行结晶。真空下干燥过滤后获得的白色固体。 0108 干燥和过滤固体， 由此获得。

36、 7.2g( 产率 75 )1， 1- 二氟 -2- 羟基乙烷磺酸钠。 0109 反应路线 3 0110 说 明 书 CN 102030686 B 10 8/12 页 11 0111 实施例 4 0112 如下面反应路线 4 所示， 将 10g(0.052mol)2， 2- 二氟 -2-( 氟磺酰基 ) 乙酸甲 酯溶解在 150ml 乙醚中， 将内部温度保持在 18 -19， 搅拌下向该溶液缓慢地滴加 4.85g(0.055mol)4- 羟基 -2- 丁酮。搅拌 30 分钟后， 向该反应混合物液体缓慢地滴加 18.1ml(0.13mol) 三乙胺 (Net3)， 将所得混合物加热至回流 12 。

37、小时。通过 1H-NMR 确定反应 中间体 (B5) 的存在， 然后将反应溶液浓缩。 0113 1H-NMR(D 2O) ： (ppm)3.67(s， 3H)， 2.72(t， 2H)， 2.58(t， 2H)， 2.47(q， 6H)， 2.11(s， 3H)， 1.05(t， 9H) 0114 将反应浓缩物粗品溶解在 150ml 四氢呋喃 (THF) 和 21.1ml 甲醇中， 在冰浴中， 向 该溶液缓慢地滴加 5.9g(0.156mol) 硼氢化钠 (NaBH4)。滴加后， 移去冰浴， 将温度升高至 60。在此温度下搅拌反应混合物约 4 小时。 0115 反应完成后， 除去溶剂， 将反应。

38、浓缩物溶解在50ml(0.2mol)的4N氢氧化钠(NaOH) 水溶液中， 然后搅拌该溶液 4 小时。在冰浴中用浓盐酸酸化溶液， 获得 pH 3-4。用二氯甲烷 (MC) 洗涤反应混合物液体， 并将含水层浓缩。 0116 向该反应浓缩物加入甲醇， 通过过滤除去任何不溶性无机盐。 将甲醇浓缩， 然后用 乙醚进行结晶。真空下干燥过滤后获得的白色固体。 0117 干燥和过滤固体， 由此获得 6.7g( 产率 70 )1， 1- 二氟 -2- 羟基乙烷磺酸钠。 0118 反应路线 4 0119 0120 实施例 5 0121 如下面反应路线 5 所示， 将 10g(0.052mol)2， 2- 二氟 。

39、-2-( 氟磺酰基 ) 乙酸甲 酯溶解在 150ml 乙醚中， 将内部温度保持在 18 -19， 搅拌下向该溶液缓慢地滴加 1.8g(0.055mol) 甲醇。搅拌 30 分钟后， 向该反应混合物液体缓慢地滴加 22.7ml(0.13mol) N， N- 二异丙基乙胺， 将所得混合物加热至回流 12 小时。通过 1H-NMR 确定反应中间体 (B6) 的存在， 然后将反应溶液浓缩。 0122 1H-NMR(D 2O) ： (ppm)3.71(s， 3H)， 2.87(m， 1H)， 2.45(q， 2H)， 2.31(s， 3H)， 1.15(d， 6H)， 0.97(t， 3H) 0123 。

40、将反应浓缩物粗品溶解在 150ml 四氢呋喃 (THF) 和 21.1ml 甲醇中， 在冰浴中， 向 该溶液缓慢地滴加 5.9g(0.156mol) 硼氢化钠 (NaBH4)。滴加后， 移去冰浴， 将温度升高至 60。在此温度下搅拌反应混合物约 4 小时。 说 明 书 CN 102030686 B 11 9/12 页 12 0124 反应完成后， 除去溶剂， 将反应浓缩物溶解在50ml(0.2mol)的4N氢氧化钠(NaOH) 水溶液中， 然后搅拌该溶液 4 小时。在冰浴中用浓盐酸酸化溶液， 获得 pH 3-4。用二氯甲烷 (MC) 洗涤反应混合物液体， 并将含水层浓缩。 0125 向该反应浓。

41、缩物加入甲醇， 通过过滤除去任何不溶性无机盐。 将甲醇浓缩， 然后用 乙醚进行结晶。真空下干燥过滤后获得的白色固体。 0126 干燥和过滤固体， 由此获得 7.7g( 产率 80 )1， 1- 二氟 -2- 羟基乙烷磺酸钠。 0127 反应路线 5 0128 0129 实施例 6 0130 如 下 面 反 应 路 线 6 所 示， 将 10g(0.052mol)2， 2- 二 氟 -2-( 氟 磺 酰 基 ) 乙 酸甲酯溶解在 150ml 乙醚中， 将内部温度保持在 18 -19， 搅拌下向该溶液缓慢 地滴加 1.8g(0.055mol) 甲醇。搅拌 30 分钟后， 向该反应混合物液体缓慢地滴。

42、加 15.8ml(0.13mol)1- 甲基哌啶， 将所得混合物加热至回流 12 小时。通过 1H-NMR 确定反应中 间体 (B7) 的存在， 然后将反应溶液浓缩。 0131 1H-NMR(D 2O) ： (ppm)3.58(s， 3H)， 2.17(s， 6H)， 1.81(t， 4H)， 1.52-1.48(m， 6H) 0132 将反应浓缩物粗品溶解在 150ml 四氢呋喃 (THF) 和 21.1ml 甲醇中， 在冰浴中， 向 该溶液缓慢地滴加 5.9g(0.156mol) 硼氢化钠 (NaBH4)。滴加后， 移去冰浴， 将温度升高至 60。在此温度下搅拌反应混合物约 4 小时。 0。

43、133 反应完成后， 除去溶剂， 将反应浓缩物溶解在50ml(0.2mol)的4N氢氧化钠(NaOH) 水溶液中， 然后搅拌该溶液 4 小时。在冰浴中用浓盐酸酸化溶液， 获得 pH 3-4。 0134 用二氯甲烷 (MC) 洗涤反应混合物液体， 并将含水层浓缩。向该反应浓缩物加入甲 醇， 通过过滤除去任何不溶性无机盐。将甲醇浓缩， 然后用乙醚进行结晶。真空下干燥过滤 后获得的白色固体。 0135 干燥和过滤固体， 由此获得 7.2g( 产率 75 )1， 1- 二氟 -2- 羟基乙烷磺酸钠。 0136 反应路线 6 0137 0138 比较实施例 0139 如下面反应路线 7 所示， 作为第一。

44、步骤反应， 向 300g 2， 2- 二氟 -2-( 氟磺酰基 ) 乙酸甲酯加入750g水， 搅拌混合物时， 向混合物缓慢地滴加30氢氧化钠水溶液。 随后， 搅 拌下将混合物加热至回流 3 小时。反应混合物冷却后， 用浓盐酸中和反应混合物液体， 浓缩 说 明 书 CN 102030686 B 12 10/12 页 13 该反应混合物液体获得 416g 羧基二氟甲烷磺酸钠 ( 含无机盐， 产率 ： 75， 纯度 ： 60 )。 0140 作为第二步骤反应， 将 322g 羧基二氟甲烷磺酸钠 ( 纯度 ： 60 ) 和 104g 甲醇 (MeOH)溶解在1.5L二氯乙烷(DCE)中， 向该溶液加入。

45、186g对甲苯磺酸(p-TsOH)。 然后， 将 反应混合物加热至回流 5 小时。浓缩该混合物以除去二氯乙烷， 然后向其加入 1.5L 乙腈。 搅拌所得混合物。过滤和浓缩该搅拌的混合物， 获得 1， 1- 二氟 -2- 甲氧基 -2- 氧代乙烷磺 酸钠 (38g， 产率 ： 20 )。 0141 作为第三步骤反应， 在冰浴中， 将 83g 该 1， 1- 二氟 -2- 甲氧基 -2- 氧代乙烷磺酸 盐溶解在 160ml 甲醇和 1.2L 四氢呋喃 (THF) 中， 向其中缓慢地滴加 44g 硼氢化钠 (NaBH4)。 滴加后， 移去冰浴， 将温度升高至 60。在此温度下搅拌反应混合物约 4 小。

46、时。反应后， 用 蒸馏水终止反应混合物液体的反应， 然后去除溶剂。 将反应混合物粗品再溶解在蒸馏水中， 用浓盐酸酸化溶液， 获得pH 5-6。 浓缩该反应混合物， 向其加入甲醇。 过滤所获得的浆液以 除去无机盐， 用己烷洗涤滤液两次。再次浓缩甲醇层， 用乙醚进行结晶。真空下干燥过滤后 获得的白色固体， 获得 68.5g( 产率 95 )1， 1- 二氟 -2- 羟基乙烷磺酸钠。 0142 在比较实施例中， 反应的总产率为 14.2。 0143 反应路线 7 0144 0145 实施例 1-6 和比较实施例中获得的 1， 1- 二氟 -2- 羟基乙烷磺酸钠的产率在下表 1 中示出。 0146 表。

47、 1 0147 说 明 书 CN 102030686 B 13 11/12 页 14 实施例 1 实施例 2 实施例 3 实施例 4 实施例 5 实施例 6 比较实施例 反应步骤数 两步 两步 两步 两步 两步 两步 三步 总产率 ( ) 86.1 78 75 70 80 75 14.2 0148 从上述结果可以看出， 在比较实施例的情况下， 产率在第二反应步骤中显著降低。 问题似乎是由于在比较实施例中使用了氢氧化钠水溶液进行反应， 因此， 羧基二氟甲烷磺 酸钠在第一反应步骤后的纯化工序中粘附至反应容器。 0149 相反， 实施例 1-6 全部都不是通过三步反应而是两步反应进行的， 使用醇和胺。

48、进 行反应的结果是获得 70-86.1的显著高的产率。 说 明 书 CN 102030686 B 14 12/12 页 15 0150 上面已经对本发明的优选示例性实施方式进行了详细的描述， 然而， 本发明的权 利范围不限制于此。 本领域技术人员根据本发明由权利要求限定的基本理念对本发明进行 的多种变化和修饰也包括在本发明的权利范围内。 说 明 书 CN 102030686 B 15 1/3 页 16 图 1 说 明 书 附 图 CN 102030686 B 16 2/3 页 17 图 2 说 明 书 附 图 CN 102030686 B 17 3/3 页 18 图 3 说 明 书 附 图 CN 102030686 B 18 。