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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410799032.2 (22)申请日 2014.12.22 C07J 71/00(2006.01) (71)申请人 康普药业股份有限公司 地址 415900 湖南省常德市汉寿县太子庙工 业园康普大道 8 号康普药业院内 (72)发明人 刘祥 贺莲 张静 (54) 发明名称 一种地夫可特的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种地夫可特的合成方法， 其 特征在于以环氧黄体酮为起始原料， 经脱氢、 氧 化、 上保护、 氨解开环、 闭环、 环原、 水解脱保护、 上 碘、 置换反应合成地夫可特。本发明简化了工艺 路线， 优化了生产控制点。
2、， 节能降耗， 大大提高生 产效率， 产品总收率可达到 68% 以上。生产成本 节约， 产品市场竟争力强， 极具经济效益和社会效 益。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 105777852 A 2016.07.20 CN 105777852 A 1/1 页 2 1.一种地夫可特的合成方法， 该方法以环氧黄体酮为起始原料， 经脱氢、 氧化、 羰基上 保护、 氨解开环、 闭环、 环原、 水解脱保护、 上碘、 置换反应合成地夫可特， 其特征在于地那查 可特肼基甲酸甲酯与地那查可特的合成。 2.根据权利要求 。
3、1 所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于， 地那查可特肼基甲酸 甲酯制备过程中， 氨解开环反应的反应温度为 32-35， 保温反应时间为 24 小时。 3.根据权利要求 1 所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于， 地那查可特肼基甲酸 甲酯制备过程中， 氨解后调节 pH=6-7。 4.根据权利要求 1 所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于， 地那查可特肼基甲酸 甲酯制备的过程中， 加入醋酐后控温30-35， 保温反应时间为45小时， 滴加碳酸钠溶液 后， 闭环过程中， 控温至 50-60， 保温反应时间为 2-3 小时。 5.根据权利要求 1 所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于。
4、， 地那查可特制备过程 中， 加入钾硼氢后， 还原反应控制温度在 01， 保温反应时间 5 小时。 6.根据权利要求 1 所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于， 地那查可特制备过程 中， 还原反应后反应体系调节 pH=6-7。 7.根据权利要求 1 所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于， 地那查可特制备过程 中， 加入甲醛后脱保护反应控温 30-40， 保温反应时间为 8-10 小时。 8.根据权利要求 1 所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于合成路线用到的溶剂为 无水甲醇、 六水氯化镁、 钠硼氢、 冰醋酸、 水、 盐酸、 甲醛 、 氢氧化钠、 三氯甲烷、 甲醇、 乙酸乙 酯中的一。
5、种或多种。 9.根据权利要求 8 所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于无水甲醇水份 0.5%， 盐酸浓度 20-30%， 氢氧化钠用 3W 水溶解。 10.根据权利要求 1-9 所述一种地夫可特的合成方法， 该工艺制备的地夫可特主要用 于治疗原发及继发性肾上腺皮质功能减退、 风湿病胶原性疾病、 皮肤病、 变应性疾病、 眼科 疾病、 暴发性和播散性肺结核、 造血系统疾患、 溃疡性结肠炎、 特发性肾病综合征、 造血系统 恶性肿瘤。 权 利 要 求 书 CN 105777852 A 2 1/3 页 3 一种地夫可特的合成方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成领域， 具体地涉及一种地夫可特的。
6、合成方法。 背景技术 0002 地 夫 可 特，通 用 药 名 ： DEFLAZACORT，别 名 ： Azacort, Lantadin, Deflan, Calcort, Oxazacort, DL-485-IT,L-5458， 化学结 构 式 ： 分 子 式 :C25H31NO6， 分 子 量 :441.52。1985 年， 意大利首次上市。肾上腺皮质激素类药， 为第三代糖皮质激素具有消 炎、 抗过敏增加糖原异生等作用。 其作用相当于泼尼龙的1020倍， 氢化可的松的40倍。 用 于治疗原发及继发性肾上腺皮质功能减退、 风湿病胶原性疾病、 皮肤病、 变应性疾病、 眼科 疾病、 暴发性和播。
7、散性肺结核、 造血系统疾患、 溃疡性结肠炎、 特发性肾病综合征， 造血系统 恶性肿瘤等症。 0003 地夫可特现有合成工艺路线见图 1 ： 此工艺经过第一， 第二两步生物发酵， 然后再通过 11 位羟基氧化， 21 位羰基保护， 然后 再环氧开环， 再闭环， 羰基还原， 再经过脱保护， 最后通过上碘置换得到目标产物， 总合成路 线共 10 步。工艺线路冗长， 中间分离过程繁琐， 生产周期较长， 生产效率较为低下， 而且三 废排放也较多， 总收率仅为 40% 左右。 发明内容 0004 本发明旨在提供一种合成路线简单、 生产效率提高、 生产成本节约的地夫可特合 成方法。 0005 为实现上述发明。
8、目的， 本发明一种地夫可特合成方法， 其具体实施方案为 ： 本发明所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于， 以环氧黄体酮为起始原料， 经脱 氢、 氧化、 上保护、 氨解开环、 闭环、 环原、 水解脱保护、 上碘、 置换反应合成地夫可特， 本发明 合成路线见图 2。 0006 本发明所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于地夫可特制备过程中的中间体 化合物地那查可特肼基甲酸甲酯 （化合物 5） 与地那查可特 （化合物 6） 的合成。 0007 其特征在于， 地那查可特肼基甲酸甲酯氨解开环反应的反应温度为 32-35， 保温 反应时间为 24 小时。 0008 本发明所述一种地夫可特的合成方法，。
9、 其特征在于， 制备地那查可特肼基甲酸甲 酯后处理调节值 PH=6-7。 0009 本发明所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于制备地那查可特肼基甲酸甲酯 的过程中， 加入醋酐后， 控温30-35， 保温反应时间为45小时， 滴加碳酸钠溶液后， 闭环 过程中， 控温至 50-60， 保温反应时间为 2-3 小时。 0010 本发明所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于， 地那查可特制备过程中， 加入 钾硼氢后， 还原反应控制温度在 01， 保温反应时间 5 小时。 0011 本发明所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于， 地那查可特制备过程中， 还原 说 明 书 CN 105777852。
10、 A 3 2/3 页 4 反应后， 反应体系调节 pH=6-7。 0012 本发明所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于， 地那查可特制备过程中， 加入 甲醛后， 脱保护反应控 温 30-40， 保温反应时间为 8-10 小时。 0013 本发明所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于合成路线用到的溶剂为无水甲 醇、 六水氯化镁、 钠硼氢、 冰醋酸、 水、 盐酸、 甲醛 、 氢氧化钠、 三氯甲烷、 甲醇、 乙酸乙酯中的 一种或多种。 0014 本发明所述一种地夫可特的合成方法， 其特征在于无水甲醇水份 0.5%， 盐酸浓 度 20-30%， 氢氧化钠用 3W 水溶解。 0015 本发明所述一。
11、种地夫可特的合成方法， 该工艺制备的地夫可特主要用于治疗原发 及继发性肾上腺皮质功能减退、 风湿病胶原性疾病、 皮肤病、 变应性疾病、 眼科疾病、 暴发性 和播散性肺结核、 造血系统疾患、 溃疡性结肠炎、 特发性肾病综合征、 造血系统恶性肿瘤。 0016 本发明有益效果 ： 本发明所述合成路线是在原传统工艺路线的基础上， 将两步生物发酵调整合并为一步 反应出料， 将开环和闭环调整为一步反应出料， 将羰基还原以及脱保护调整为一步反应出 料， 使原有的10步反应经过优化生产控制点变为7步反应出料， 从而使得反应线路简化， 缩 短了生产周期， 从而提高了生产效率。此外本发明起始原料易得， 溶剂为常规。
12、的溶剂， 工艺 能耗低， 大大降低了生产成本， 提高了产品市场竟争力。产品总收率可达到 68% 以上。极具 市场开发经济效益和社会效益。 0017 附图说明 ： 图 1 ： 现有合成工艺路线图 ； 图 2 ： 本发明合成工艺路线图。 具体实施方式 0018 下面实施例只为进一步说明本发明， 不以任何形式限制本发明。 0019 实施例 1： 本发明合成路线见图 2。 0020 本发明以环氧黄体酮 （化合物 1） 为起始原料， 经脱氢、 氧化、 羰基上保护得化合物 4， 化合物 4 经氨解开环、 闭环、 环原、 水解脱保护、 上碘、 置换反应合成地夫可特。 0021 实施例 2： 地夫可特中间体地。
13、那查可特肼基甲酸甲酯 （化合物 5） 的制备 ： 1.将DMF200ml投入洁净反应瓶， 搅拌下加入100g化合物4， 物料温度30-35， 物料不 全溶状态 . 2. 关闭其它阀门， 打开氨气阀， 控温 32-35下保温反应 24 小时， 待料液基本溶解后， 关氨气阀， 取样做 TLC 直到反应完全， 如反应未完全， 延长反应时间。 0022 3. 反应毕， 稍降温， 慢慢加入约 150ml 冰醋酸， 控温 30左右， 调节反应液 pH=5 6。 0023 4. 往料液中加入 150ml 醋酐， 控温 30-35保温反应 4 5 小时， 若反应不完全， 则补加少量醋酐至反应完全。 说 明 书。
14、 CN 105777852 A 4 3/3 页 5 0024 5. 反应毕， 滴加 10% 碳酸钠溶液 4000ml，（需控制滴加速度以防冲料） ， 滴加毕， 将 料液升温至50-60， 保温搅拌2-3小时， 然后降温至室温， 抽滤， 滤饼用500ml水洗甩干， 出 料于 80左右烘干， 得地那查可特肼基甲酸甲酯重 220.3g.HPLC98.8%。 0025 实施例 2 地夫可特中间体地那查可特 （化合物 6） 的制备 ： 1. 将 500ml 无水甲醇投入洁净反应瓶， 搅拌下加入 100g 化合物 5 至全溶 . 2. 搅拌下缓慢均匀加入钾硼氢 10g， 控制温度在 01， 保温反应 5 。
15、小时， TLC 检测至 反应完全 . 3. 反应完毕， 慢慢加入少量醋酸， 控温 10以下， 调节 PH=6-7, 水浴加热浓缩甲醇， 往 反应釜中加水 500ml, 将反应液降到室温 . 4.慢慢滴加30%100 ml盐酸， 料温不超过50， 物料全溶后。 往料液中加入甲醛100 ml， 控温 30-40保温反应 8-10 小时， TLC 检测反应至反应完全 . 5. 降温， 反应液中慢慢滴加约 50ml， 液碱， 滴加过程中调反应液 PH=6-7. 6. 反应瓶体系中加入 500ml 二氯甲烷萃取， 分出有机层， 水层用 200ml2 二氯甲烷萃 取两次， 合并有机层 . 7. 水浴负压浓缩有机层至干， 加入 100ml 乙酸乙酯， 重复以上操作。搅拌冷冻析晶， 过 滤， 洗饼， 出料于 80左右烘干， 得化合物地夫可特重 82.6g.HPLC98.5%。 说 明 书 CN 105777852 A 5 1/2 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 105777852 A 6 2/2 页 7 图 2 说 明 书 附 图 CN 105777852 A 7 。