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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610293258.4 (22)申请日 2016.05.05 (71)申请人 江苏豪森药业集团有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技术开 发区 (72)发明人 金磊金爱民 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人 程伟 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) C07D 213/75(2006.01) (54)发明名称 氟马替尼的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种氟马替尼的合成方法， 该 方法包括缩合。
2、、 还原、 缩合等步骤。 该合成方法原 料易得、 工艺简单、 反应条件温和、 适合放大生 产， 是环境友好型的生产工艺。 权利要求书2页 说明书4页 CN 105884746 A 2016.08.24 CN 105884746 A 1.式()所示氟马替尼的合成方法， 包括以下步骤： a、 式()化合物与式()化合物反应得到式()化合物， b、 式()化合物还原得到式()化合物， c、 式()化合物与式()化合物反应得到式()所示氟马替尼， 2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤a的反应溶剂选自N,N-二甲基甲 酰胺、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸异丙酯、 四氢呋喃、。
3、 1,4-二氧六环、 乙腈或吡啶。 3.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 还包括将步骤a制备的式()化合物 先在有机溶剂中重结晶纯化后再进行下一步反应。 4.根据权利要求3所述的合成方法， 其特征在于， 所述有机溶剂选自丙酮、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇或乙酸乙酯。 5.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤b的反应溶剂选自甲醇或乙醇。 6.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤b的还原方法为金属催化剂催化 加氢还原。 7.根据权利要求6所述的合成方法， 其特征在于， 所述的金属催化剂选自钯炭或兰尼 镍， 优选钯炭， 更优选10钯炭。 8.根据权利要求6。
4、所述的合成方法， 其特征在于， 所述的催化加氢的氢源为氢气。 9.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤c的反应溶剂选自N,N-二甲基甲 酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环或丙酮。 10.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 可选的将式()所示氟马替尼在有机 溶剂中重结晶纯化。 11.根据权利要求10所述的合成方法， 其特征在于， 所述有机溶剂选自二氯甲烷、 丙酮、 权利要求书 1/2 页 2 CN 105884746 A 2 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇或乙酸乙酯， 优选甲醇。 12.式()所示氟马替尼中间体， 13.。
5、式()所示氟马替尼中间体， 权利要求书 2/2 页 3 CN 105884746 A 3 氟马替尼的合成方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成领域， 具体为氟马替尼的合成方法， 更确切地说是4-(4-甲 基-1-哌嗪基)甲基-N-6-甲基-5-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基吡啶基-3-3-(三氟 甲基)-苯甲酰胺的合成方法。 背景技术 0002 甲磺酸氟马替尼是江苏豪森药业集团有限公司自主设计、 开发的创新化合物， 其 活性高、 毒性低， 稳定性良好， 现已进入期临床试验。 0003 近年来， Gleevec又名伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物， 但是有些 病人用后产生了耐。
6、药性。 研究表明， 第二代Gleevec可较好解决耐药性问题。 甲磺酸氟马替 尼即是在Gleevec基础上开发的新一代白血病治疗药物， 主要用于慢性粒细胞白血病的治 疗。 0004 WO2006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法， 并涉及通过缩合反应来制备 产物的方法， 同时公开了一些具体的缩合剂。 但通常情况下， 要确保产品质量， 缩合剂的使 用会导致较繁琐的反应后处理， 具体就是通过硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生 的大量副产物， 最终会增加生产成本， 且影响反应收率， 不适合工业化生产。 0005 CN201110146396.7公开了以羧基化合物与氨基化合物在缩合剂和溶。
7、剂存在下形 成酰胺键， 反应液加入碱直接析晶得到氟马替尼游离碱， 具体如下： 0006 0007 文献SyntheticCommunications,40:2564-2570报道了甲磺酸氟马替尼的合成路 线， 具体如下： 说明书 1/4 页 4 CN 105884746 A 4 0008 0009 上述用缩合剂缩合制备氟马替尼的合成路线， 由于缩合剂的使用导致较繁琐的反 应后处理， 并且产物质量不稳定。 而采用酰氯和氨基化合物缩合形成最后一步共价键的合 成路线， 由于酰氯在潮湿环境中降解， 对中间体和反应条件的要求非常严格， 不利于工业化 生产， 也无法保证合成工艺的稳定性和产品收率， 制备的。
8、氟马替尼产品质量较差。 发明内容 0010 本发明的目的在于解决上述技术问题， 提供一条新的氟马替尼合成路线， 即以式 (II)化合物和式(III)化合物为原料经过缩合、 还原， 得到式(V)化合物， 再与式(VI)化合物 缩合得到氟马替尼()。 0011 本发明合成工艺路线如下： 0012 a、 式()化合物与式()化合物反应得到式()化合物， 0013 0014 b、 式()化合物还原得到式()化合物， 0015 说明书 2/4 页 5 CN 105884746 A 5 0016 c、 式()化合物与式()化合物反应得到式()所示氟马替尼， 0017 0018 优选的， 步骤a的具体操作步。
9、骤包括： 0019 1、 将式(II)和式(III)化合物溶于反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、 乙酸乙酯、 二氯甲 烷、 三氯甲烷、 乙酸异丙酯、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 乙腈或吡啶中。 0020 2、 控制反应体系温度-2040加入碱， TLC监测反应结束， 加水， 用有机溶剂萃 取、 分液， 有机层浓缩至干， 得式()化合物； 所述碱选自氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氨水、 吡啶、 DIEA、 三乙胺、 叔丁醇钾或叔丁醇锂， 优选吡啶、 DIEA、 三乙胺或叔丁醇钾。 0021 3、 任选的， 将式()化合物用二氯甲烷、 丙酮、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇或乙酸乙 酯重结晶纯化。
10、。 0022 优选的， 步骤b的具体操作步骤包括： 将式(IV)化合物溶于甲醇或乙醇中， 加入金 属催化剂， 在一定温度和压强下， 加氢气还原， TLC监测反应结束， 反应液过滤， 滤液浓缩至 干得式(V)化合物。 0023 优选的， 金属催化剂为钯炭或兰尼镍， 更优选钯炭， 特别优选10钯炭。 0024 优选的， 催化加氢反应的反应温度为1060， 更优选2040； 催化加氢反应的 氢气压强为0.10.5MPa， 优选0.20.5MPa。 0025 优选的， 步骤c具体操作步骤包括： 0026 1、 式(V)和式(VI)化合物溶于反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 乙 酸。
11、乙酯、 乙酸异丙酯、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环或丙酮中， 控温-2040加入钠氢， 反应1 10h， 加水淬灭， 用有机溶剂萃取、 分液， 有机层浓缩至干， 得式()氟马替尼； 0027 2、 将式()氟马替尼用二氯甲烷、 丙酮、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇或乙酸乙酯重结 晶纯化， 优选用甲醇重结晶纯化。 0028 本发明工艺路线原料易得、 且价格低廉， 反应条件温和， 适合工业化放大生产， 制 备氟马替尼质量高， 是环境友好型的生产工艺。 具体实施方式 0029 为了清楚地说明本发明的技术方案及技术效果， 以下结合实施例， 对本发明做进 一步详细说明。 但具体实施例并非是对本发明的限。
12、制， 凡是依照本发明公开内容所作的任 何本领域的同等替换， 均属于本发明的保护范围。 0030 实施例一： 式(IV)化合物的制备 0031 将式(II)(20kg， 130mol)和式(III)(45kg， 140mol)加入二氯甲烷(150L)， 降温至0 10， 加入DIEA(25.8kg， 200mol)， 搅拌反应810h， TLC监测反应结束， 加水(200L)、 二氯 甲烷(100L)， 萃取、 分层， 水层用二氯甲烷(100L2)萃取， 合并有机层， 减压浓缩至干， 将固 说明书 3/4 页 6 CN 105884746 A 6 体加入乙醇(100L)中， 加热6080， 搅拌。
13、0.51h， 降温至010析晶12h， 过滤得滤 饼， 将滤饼再加入乙醇(100L)中， 加热6080， 搅拌0.51h， 降温至010析晶12h， 过滤得滤饼， 干燥得到式(IV)(48.5kg， 收率85)， ESI-MS(m/z)： 438.17M+H+,HPLC纯度 99.1。 0032 实施例二： 式(IV)化合物的制备 0033 将式(II)(2kg)和式(III)(4.5kg)加入四氢呋喃(15L)， 降温至010， 加入DIEA (2.6kgl)， 搅拌反应9h， TLC监测反应结束， 加入适量水， 用二氯甲烷(20L)萃取， 有机层水洗 后干燥过滤， 减压浓缩至干得式(IV)。
14、化合物5.2kg， HPLC检测含量96.1。 0034 将上步所得式(IV)化合物5.2kg用乙酸乙酯(15L)重结晶纯化得4.2kg， HPLC检测 含量98.1。 0035 实施例三： 式(IV)化合物的制备 0036 将式(II)(2kg)和式(III)(4.5kg)加入吡啶(15L)， 常温搅拌反应9h， TLC监测反应 结束， 加入适量水， 用二氯甲烷(20L)萃取， 有机层用水多次洗涤后， 干燥过滤后， 减压浓缩 至干得式(IV)化合物4.6kg， HPLC检测含量96.1。 0037 实施例四： 式(V)化合物的制备 0038 将式(IV)(51kg， 116mol)加入甲醇(。
15、500L)、 10钯炭(5kg)， 在2040、 0.2 0.5MPa下， 加氢反应68h， 反应结束， 过滤， 滤液浓缩至干， 得到式(V)(46kg， 收率97)， (ESI-MS(m/z)： 408.19M+H+,HPLC纯度99.1。 0039 实施例五： 式(V)化合物的制备 0040 将式(IV)(51kg， 116mol)加入甲醇(500L)、 兰尼镍(0.5kg)， 在2040、 0.2 0.5MPa下， 加氢反应68h， 反应结束， 过滤， 滤液浓缩至干， 得到式(V)(46kg， 收率97)， (ESI-MS(m/z)： 408.19M+H+,HPLC纯度98.7。 004。
16、1 实施例六： 式(I)化合物的制备 0042 将中间体式(V)(46kg， 113mol)和式(VI)(17kg， 75mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺 (170L)， 将溶液控温05加入钠氢(60、 0.9kg、 225mol)、 反应37h， 加水淬灭， 用三氯 甲烷(170L3)萃取水层， 合并有机溶剂， 有机层浓缩至干， 得式(I)化合物， HPLC检测含量 95.1。 0043 实施例七： 式(I)化合物的重结晶， 0044 将实施例六所得式(I)化合物加入甲醇(100L)， 加热至4060溶解， 搅拌0.5 1h， 降温至1030析晶12h， 过滤得滤饼， 滤饼干燥得到式(1)化合物(36kg， 收率85)。 0045 ESI-MS(m/z)： 563.24M+H+,HPLC纯度99.8。 说明书 4/4 页 7 CN 105884746 A 7 。