伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法 本发明涉及式 (I) 伊伐布雷定 (ivabradine) 或 3-{3-[{[(7S)-3， 4- 二甲氧基二 环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ] 甲基 }( 甲基 ) 氨基 ]- 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， -2- 酮、 其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成方法 ：5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、 更特别是其盐酸盐， 具有非常有价值的药 理和治疗特性， 尤其是心动过缓性质， 使那些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临 床表现如心绞痛、 心肌梗死和相关的节律紊乱， 并且还用于涉及节律紊乱、 尤其是室上性节 律紊乱的各种病理学， 和心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、 更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经 在欧洲专利说明书 EP 0 534 859 中描述。
该专利说明书描述了由式 (II) 化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐 ：
将该式 (II) 化合物转化为式 (III) 化合物 ：
将该式 (III) 化合物拆分以产生式 (IV) 化合物 ：
将该式 (IV) 化合物与式 (V) 化合物反应 ：
以产生式 (VI) 化合物 ：将该式 (VI) 化合物催化氢化， 产生伊伐布雷定， 然后将其转化成其盐酸盐。
所述合成路线的缺点在于其导致伊伐布雷定的收率仅大约为 0.6％。
鉴于此化合物的药学价值， 重要的是能够通过有效合成方法获得该化合物， 导致 优良收率的伊伐布雷定。
本发明涉及外消旋体或旋光体形式的式 (VII) 化合物的合成方法 ：
其中 R 代表氢原子或甲基， 其特征在于 ： 将式 (VIII) 化合物 ：
与游离碱或盐形式、 外消旋体或旋光体形式的式 (IX) 化合物，
其中 R 如上所定义， 在过渡金属或镧系元素的盐存在下、 在溶剂中反应， 产生外消旋体或旋光体形式的式 (X) 化合物 ：
将该式 (X) 化合物通过供氢剂 (hydride donor agent) 的作用转化成式 (VII) 化 在本发明的一个优选实施方案中， 式 (IX) 化合物为旋光体， 更特别是 (S) 构型。 在 R 代表氢原子的情况下， 该式 (X) 化合物与所述供氢剂反应的产物 为式 (XI) 化合物， 式 (VII) 化合物的一个具体实例 ：合物。
可将该式 (XI) 化合物 N- 甲基化， 以产生式 (I) 的伊伐布雷定 ：该式 (I) 伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物， 所述可 药用酸选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 乙酸、 三氟乙酸、 乳酸、 丙酮酸、 丙二酸、 琥珀酸、 戊二 酸、 富马酸、 酒石酸、 马来酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 草酸、 甲磺酸、 苯磺酸和樟脑酸。
在 R 代表甲基的情况下， 该式 (X) 化合物与所述供氢剂反应的产物为式 (I) 伊伐 布雷定， 式 (VII) 化合物的一个具体实例 ：
该式 (I) 伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物， 所述可 药用酸选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 乙酸、 三氟乙酸、 乳酸、 丙酮酸、 丙二酸、 琥珀酸、 戊二 酸、 富马酸、 酒石酸、 马来酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 草酸、 甲磺酸、 苯磺酸和樟脑酸。
在本发明的另一个优选实施方案中， 式 (IX) 化合物为外消旋体。
在 R 代表氢原子的情况下， 该式 (X) 化合物与所述供氢剂反应的产物为式 (XII) 的外消旋化合物， 式 (VII) 化合物的一个具体实例 ：
可将该式 (XII) 化合物 N- 甲基化， 以产生式 (XIII) 的外消旋化合物 ：
将该式 (XIII) 化合物光学拆分， 以产生式 (I) 伊伐布雷定 ：式 (I) 伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物， 所述可 药用酸选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 乙酸、 三氟乙酸、 乳酸、 丙酮酸、 丙二酸、 琥珀酸、 戊二 酸、 富马酸、 酒石酸、 马来酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 草酸、 甲磺酸、 苯磺酸和樟脑酸。
在 R 代表甲基的情况下， 该式 (X) 化合物与所述供氢剂反应的产物为式 (XIII) 的 外消旋化合物， 式 (VII) 化合物的一个具体实例 ：
将该式 (XIII) 化合物光学拆分， 以产生式 (I) 伊伐布雷定 ：
式 (I) 伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物， 所述可 药用酸选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 乙酸、 三氟乙酸、 乳酸、 丙酮酸、 丙二酸、 琥珀酸、 戊二酸、 富马酸、 酒石酸、 马来酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 草酸、 甲磺酸、 苯磺酸和樟脑酸。
在可用于进行式 (VIII) 化合物与式 (IX) 化合物之间反应的过渡金属或镧系元素 的盐中， 可以提及但不限于 ： 氯化铜 (I)、 溴化铜 (I)、 碘化铜 (I)、 三氟甲磺酸钇 (III)、 三氟 甲磺酸镧 (III)、 三氟甲磺酸镨 (III)、 三氟甲磺酸钕 (III)、 三氟甲磺酸钐 (III)、 三氟甲磺 酸铕 (III)、 三氟甲磺酸钆 (III)、 三氟甲磺酸铽 (III)、 三氟甲磺酸镝 (III)、 三氟甲磺酸钬 (III)、 三氟甲磺酸铒 (III) 和三氟甲磺酸镥 (III)。
优选用于进行式 (VIII) 化合物与式 (IX) 化合物之间反应的过渡金属盐为氯化铜 (I)。
在可用于进行式 (VIII) 化合物与式 (IX) 化合物之间反应的溶剂中， 可以提及但 不限于 ：
- 醇类溶剂， 尤其是甲醇、 乙醇和异丙醇 ；
- 二甲基亚砜 (DMSO) ；
-N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) ；
-N- 甲基吡咯烷酮 (NMP)。
优选用于进行式 (VIII) 化合物与式 (IX) 化合物之间反应的溶剂为甲醇。
在可用于将式 (X) 化合物转化成式 (VII) 化合物的供氢剂中， 可以提及但不限 于于四硼氢化钠 (sodium tetraborohydride)、 氰基硼氢化钠以及配合物硼烷 - 吗啉和硼 烷 - 二甲胺。
在可用于将式 (X) 化合物转化成式 (VII) 化合物的溶剂中， 可以提及但不限于 ：
- 醇类溶剂， 尤其是甲醇、 乙醇和异丙醇 ；
-N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) ；
-N- 甲基吡咯烷酮 (NMP)。
式 (VIII) 和 (X) 化合物为新产物， 其可用作化学或药学工业的合成中间体， 尤其 在伊伐布雷定、 其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成中， 由此它们形成本发明的完整 部分。
以下实施例说明了本发明。
所用缩写词列表 ：
DMF ： N， N- 二甲基甲酰胺
IR ： 红外线
使用微型装置测量熔点 (m.p.)。实施例 1： 3-(7， 8- 二 甲 氧 基 -2- 氧 代 -1， 2， 4， 5- 四 氢 -3H-3- 苯 并 氮 杂 将 2g(9mmol)7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂 -2- 酮溶于 30mL-3- 基 )- 丙腈
DMF 中。在 25℃向所得溶液加入 60％油悬液形式的 432mg(10.8mmol， 1.2 当量 ) 氢化钠。 在环境温度搅拌 30 分钟， 然后加入 0.9mL(10.8mmol， 1.2 当量 )3- 溴丙腈在 10mL DMF 中的 溶液。然后在 50℃加热 24 小时， 然后蒸发溶剂。将残渣重新溶于二氯甲烷中， 用水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 蒸发至干。获得 4.1g 残渣， 通过 300g 二氧化硅的快速色谱法 ( 洗脱剂＝ 二氯甲烷 / 乙醇 ： 95/5) 纯化。获得 630mg 油状标题产物， 并回收 1g 未反应的 7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂
-2- 酮 ( 白色固体， m.p. ＝ 196-198℃ )。收率＝ 26％ IR( 纯 ) ： v ＝ 2247， 1648， 1609， 1518， 1246， 1220， 1104cm-1。 实施例 2 ： 3-[3-({[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ] 甲 -2- 酮 -3- 基 ) 丙脒 步骤1： N-{[(7S)-3， 4- 二 甲 氧 基 二 环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三 烯 -7- 基 ] 甲基 }- 氨基 ) 丙基 ]-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂
基 }-3-(7， 8- 二甲氧基 -2- 氧代 -1， 2， 4， 5- 四氢 -3H-3- 苯并氮杂
在氮气下， 将 630mg(3.27mmol， 1.5 当量 )1-[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ] 甲胺盐酸盐溶于 10mL 甲醇。 向所得溶液中加入 0.46mL(3.27mmol， 1.5 当量 ) 三乙胺和 260mg(2.62mmol) 氯化铜 (I)( 纯度 90％ )。然后逐滴加入溶于 10mL 甲醇中的 600mg(2.18mmol)3-(7， 8- 二甲氧基 -2- 氧代 -1， 2， 4， 5- 四氢 -3H-3- 苯并氮杂 -3- 基 ) 丙腈。回流加热 12 小时， 然后冷却至环境温度， 加入 5mL 35％氢氧化钠水溶液和 30mL 二氯甲烷。萃取有机相， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 然后蒸发至干。获得 1.08g 棕色油， 其含 有 47％期望产物。该油不经纯化用于下述步骤。
步骤 2 ： 3-[3-({[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ] 甲 -2- 酮基 }- 氨基 ) 丙基 ]-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂
将步骤 1 中所得的 1g 产物 ( 含有 47％脒 ) 溶于 15mL 甲醇中 ； 然后将所得溶液冷 却至 0℃， 加入 100mg(2.61mmol， 1.2 当量 ) 四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜， 然后加入 5.3mL 20％氢氧化钠水溶液和 20mL 二氯甲烷。 剧烈搅拌 15 分钟。 然后萃取有机相， 用水洗 涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 然后蒸发至干。获得 1g 油， 通过 100g 二氧化硅的快速色谱法 ( 洗 脱剂＝二氯甲烷 / 乙醇 /NH4OH ： 90/10/1) 纯化， 产生 300mg 油状期望产物。
收率＝ 30％ ( 经过 2 个步骤 )
IR( 纯 ) ： v ＝ 3302， 1649cm-1。
实施例 3 ： 3-{3-[{[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ]- 甲 基 }( 甲基 ) 氨基 ] 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂
-2- 酮步骤 1 ： 3-[3-({[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ] 甲 -2- 酮盐酸盐基 } 氨基 )- 丙基 ]-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂
将 300mg(0.65mmol) 实施例 2 步骤 2 中所得的胺溶于 10mL 乙腈。向所得溶液加 入 0.65mL(1.3mmol， 2 当量 )2M 盐酸的乙醚溶液。在 25℃搅拌 15 分钟， 然后蒸发至干。将 产物从 20mL 丙酮中结晶。过滤固体， 干燥。获得 230mg 白色晶体。
收率＝ 71％
m.p. ＝ 204-206℃
步骤 2 ： 3-{3-[{[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ] 甲 基 }( 甲基 )- 氨基 ] 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂
-2- 酮将 180mg(0.36mmol) 步骤 1 中所得的盐酸盐溶于 10mL 甲醇和 5mL 二氯甲烷的混 合物中。向所得溶液中加入 0.04mL(0.54mmol， 1.5 当量 ) 甲醛 (37％于水中 ) 和一粒溴甲 酚绿。加入 1N 盐酸水溶液直至 pH 为 4( 黄色溶液 )， 然后在 25℃搅拌 30 分钟。然后加入 23mg(0.36mmol) 氰基硼氢化钠， 在 25℃搅拌 12 小时， 同时保持 pH 为 4， 然后蒸发至干。获得 250mg 油， 通过 100g 二氧化硅的快速色谱法 ( 洗脱剂＝二氯甲烷 / 乙醇 /NH4OH ： 90/10/1) 纯化， 产生 100mg 无色油状的标题产物， 其在环境温度结晶。
收率＝ 58％
m.p. ＝ 98-100℃
实施例 4 ： 3-{3-[{[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ]- 甲 基 }( 甲基 ) 氨基 ] 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂 盐 实施例 3 步骤 2 所得产物的盐酸盐依照专利说明书 EP 0 534 859( 实施例 2 步骤 E) 中所述的程序制备。
实施例 5 ： 3-{3-[{[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ]- 甲
-2- 酮盐酸基 }( 甲基 ) 氨基 ] 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂
-2- 酮步骤1： N-{[(7S)-3， 4- 二 甲 氧 基 二 环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三 烯 -7- 基 ] 甲 -3- 基 )-N- 甲基丙脒基 }-3-(7， 8- 二甲氧基 -2- 氧代 -1， 2， 4， 5- 四氢 -3H-3- 苯并氮杂
在氮气下， 将 691mg(2.83mmol， 1.5 当量 )1-[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三 烯 -7- 基 ]-N- 甲 基 甲 胺 盐 酸 盐 溶 于 10mL 甲 醇。 向 所 得 溶 液 中 加 入 0.4mL(2.83mmol， 1.5 当量 ) 三乙胺和 224mg(2.62mmol) 氯化铜 (I)( 纯度 90 ％ )。然后 逐滴加入溶于 10mL 甲醇中的 520mg(1.89mmol)3-(7， 8- 二甲氧基 -2- 氧代 -1， 2， 4， 5- 四 氢 -3H-3- 苯并氮杂 -3- 基 ) 丙腈。回流加热 24 小时， 然后冷却至环境温度， 加入 5mL 35％氢氧化钠水溶液和 30mL 二氯甲烷。萃取有机相， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 然后蒸发至干。 获得 1.08g 棕色油， 其含有 46％期望产物。该油不经纯化用于下述步骤。
步骤 2 ： 3-{3-[{[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ] 甲 基 }( 甲基 )- 氨基 ) 丙基 ]-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂
-2- 酮将步骤 1 中所得的 1g 产物 ( 含有 46％脒 ) 溶于 15mL 甲醇中， 然后在环境温度加 入 86mg(2.26mmol， 1.2 当量 ) 四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜， 然后加入 5mL 20％氢氧 化钠水溶液和 20mL 二氯甲烷。剧烈搅拌 15 分钟。然后萃取有机相， 用水洗涤， 经 MgSO4 干 燥， 过滤， 然后蒸发至干。获得 1g 油， 通过 100g 二氧化硅的快速色谱法 ( 洗脱剂＝二氯甲 烷 / 乙醇 /NH4OH ： 90/10/1) 纯化， 产生 210mg 油状的标题产物。
收率＝ 24％ ( 经过 2 个步骤 )
IR( 纯 ) ： v ＝ 1633， 831-672cm-1。
实施例 6 ： 3-{3-[{[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ]- 甲 基 }( 甲基 ) 氨基 ] 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂 盐 实施例 5 步骤 2 所得产物的盐酸盐依照专利说明书 EP 0 534 859( 实施例 2 步骤 E) 中所述的程序制备。
实施例 7 ： 3-{3-[{[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ]- 甲
-2- 酮盐酸基 }( 甲基 ) 氨基 ] 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂 盐
-2- 酮盐酸从外消旋 (3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ) 甲胺开始， 依照实施例 2 和 3 依次所述的方案， 获得 3-{3-[[(3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三 烯 -7- 基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 氨基 ] 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂 -2- 酮。
然后将 2.1g 这种外消旋化合物在装有 2.1kg相 ( 粒径 20μm)的 60cm×60mm 柱上分离。 所用的洗脱剂为 50mL/min 流速的乙醇 / 乙腈 / 二乙胺 (10/90/0.1 体积比 ) 的混合物。在 280nm 波长使用相关的紫外检测器。
获得 0.95g 白色饼状的 (R) 构型对映体， 以及随后的 0.95g 也为白色饼状的 (S) 构型对映体。
然后依照专利说明书 EP 0 534 859( 实施例 2 步骤 E) 中所述程序， 获得 (S) 构型 对映体的盐酸盐。
实施例 8 ： 3-{3-[{[(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 ]- 甲 基 }( 甲基 ) 氨基 ] 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂 盐
-2- 酮盐酸从外消旋 (3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 )-N- 甲基 - 甲胺开 始， 依照实施例 5 中所述的方案， 获得 3-{3-[[(3， 4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1， 3， 5- 三 烯 -7- 基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 氨基 ] 丙基 }-7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂 -2- 酮。 然后将 2.1g 这种外消旋化合物在装有 2.1kg 相 ( 粒径 20μm)
的 60cm×60mm 柱上分离。 所用的洗脱剂为 50mL/min 流速的乙醇 / 乙腈 / 二乙胺 (10/90/0.1 体积比 ) 的混合物。在 280nm 波长使用相关的紫外检测器。 获得 0.95g 白色饼状的 (R) 构型对映体， 以及随后的 0.95g 也为白色饼状的 (S) 构型对映体。
然后依照专利说明书 EP 0 534 859( 实施例 2 步骤 E) 中所述程序， 获得 (S) 构型 对映体的盐酸盐。
12