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一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法.pdf

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文档编号：9102048

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810438403.2 (22)申请日 2018.05.09 (71)申请人浙江农林大学暨阳学院地址 311800 浙江省绍兴市诸暨市暨阳街道浦阳路77号浙江农林大学暨阳学院 (72)发明人徐润生周思贤柴倩倩王婷童苏丽 (74)专利代理机构杭州浙科专利事务所(普通合伙) 33213 代理人刘元慧 (51)Int.Cl. C07D 409/04(2006.01) (54)发明名称一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法 (57)摘要。

2、本发明公开了一种醋酸铜催化制备式（I）所示的8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于制备方法为：式（）所示的底物8-苄基喹啉和苯硫酚在1,4-二氧六环为溶剂的反应介质中，在催化剂和配体的作用下于空气条件下进行充分反应，制得目标产物，所述目标产物通过后处理制得8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物；反应式（）中R1选自下列之一：氢、烷基、甲氧基、硝基； R2选自下列之一：氢、甲基、卤素。本发明原料简便易得，合成条件温和；化学选择性高可控；反应在常压、较温和的温度下进行；催化剂为醋酸铜，便宜低毒，。

3、节约成本，对设备的要求较低。。权利要求书1页说明书6页附图8页 CN 108675999 A 2018.10.19 CN 108675999 A 1.一种醋酸铜催化制备式（I）所示的8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于制备方法为：式（）所示的底物8-苄基喹啉和苯硫酚在1,4-二氧六环为溶剂的反应介质中，在催化剂和配体的作用下于空气条件下进行充分反应，制得目标产物，所述目标产物通过后处理制得8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物；所述催化剂为0.1摩尔当量的醋酸铜，所述配体为2摩尔当量的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；反应。

4、式（）中R1选自下列之一：氢、烷基、甲氧基、硝基； R2选自下列之一：氢、甲基、卤素。 2.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉和1,4-二氧六环溶剂的比为3 mmol/10 mL。 3.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的比为3 mmol/6 mmol。 4.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉与醋酸铜的。

5、比为3 mmol/0.3 mmol。 5.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉和苯硫酚的当量比为1:1-1.5。 6.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述反应温度为80，反应时间为10小时。 7.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成： 1）萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10 mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10 。

6、mL，萃取液合并； 2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物； 3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物苯基苄基亚砜化合物。 8.根据权利要求7所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。 9.根据权利要求7所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于步骤3）中正己烷和乙酸乙酯的比例为3:1-5:1。权利要求书 1/1 页 2。

7、 CN 108675999 A 2 一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法技术领域 0001 本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10- 二氢菲）喹啉的方法。背景技术 0002 8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物是一类重要的有机合成中间体，在医药制备工业领域具有广泛且极其重要的应用。同时， 8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉类化合物其本身也是很重要药物的分子骨架，如文献中报道可以抑制肿瘤细胞的增值和抑制AIDS病毒的活性等。已知的制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物方法主要是通。

8、过过渡金属催化，经过多步的偶联、氧化得到，存在反应步骤多、反应效率低和方法适用范围不广泛等缺点。本方法通过采用价格低廉，毒性较低的醋酸铜作为催化剂，实现了8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉类化合物的高效制备，具有适用范围广泛、产率优良和成本低，在相关的医药制备工业领域具有重要的应用前景。发明内容 0003 针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供一种醋酸铜催化制备8- （9- 亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物的方法。 0004 本发明通过以下技术方案加以实现：所述的一种醋酸铜催化制备式（I）所示的8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，。

9、其特征在于制备方法为：式（）所示的底物8-苄基喹啉和苯硫酚在1,4-二氧六环为溶剂的反应介质中，在催化剂和配体的作用下于空气条件下进行充分反应，制得目标产物，所述目标产物通过后处理制得8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物；所述催化剂为0.1摩尔当量的醋酸铜，所述配体为2摩尔当量的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；反应式（）中R1选自下列之一：氢、烷基、甲氧基、硝基； R2选自下列之一：氢、甲基、卤素。 0005 所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉和1,4-二氧六环溶剂。

10、的比为3 mmol/10 mL。 0006 所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的比为3 mmol/6 mmol。 0007 所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉与醋酸铜的比为3 mmol/0.3 mmol。说明书 1/6 页 3 CN 108675999 A 3 0008 所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉和苯硫酚的当量比为1:1-1.5。 0009 所述的一。

11、种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述反应温度为80，反应时间为10小时。 0010 所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成： 1）萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10 mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10 mL，萃取液合并； 2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物； 3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液。

12、合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物苯基苄基亚砜化合物。 0011 所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。 0012 所述的一种醋酸铜催化制备8- （9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于步骤3）中正己烷和乙酸乙酯的比例为3:1-5:1。 0013 本发明原料简便易得，合成条件温和；化学选择性高可控；反应在常压、较温和的温度下进行；催化剂为醋酸铜，便宜低毒，节约成本，对设备的要求较低；所用溶剂1， 4-二氧六环和水互溶，后处理方便；催化体系适应性广，所得产物在医药制备。

13、领域有广泛的应用，适用于大规模工业化生产。附图说明 0014 图1为本发明中产物3a的1H NMR谱；图2为本发明中产物3a的13C NMR谱；图3为本发明中产物3b的1H NMR谱；图4为本发明中产物3b的13C NMR谱；图5为本发明中产物3c的1H NMR谱；图6为本发明中产物3c的13C NMR谱；图7为本发明中产物3d的1H NMR谱；图8为本发明中产物3d的13C NMR谱；图9为本发明中产物3e的1H NMR谱；图10为本发明中产物3e的13C NMR谱；图11为本发明中产物3f的1H NMR谱；图12为本发明中产物3f的13C NMR谱；图13为本发。

14、明中产物3g的1H NMR谱；图14为本发明中产物3g的13C NMR谱；图15为本发明中产物3h的1H NMR谱；图16为本发明中产物3h的13C NMR谱。说明书 2/6 页 4 CN 108675999 A 4 具体实施方式 0015 以下结合说明书附图对本发明做进一步详细描述，并给出具体实施方式。 0016 本发明合成步骤，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入3mmol的 8-苄基喹啉和 3.6mmol的苯硫酚，然后依次加入10mL1,4-二氧六环、 0.3mmol 醋酸铜和6mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU），反应在80oC下搅拌10小时。冷却。

15、后向体系中加入10mL饱和NaCl 水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂， 200- 300目的硅胶柱层析得纯品，产率90-95%，反应式和数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。 0017 实施例1： 3a产物的制备室温下，在25mL圆底烧瓶中加入658 mg （3mmol） 8-苄基喹啉和397mg （3.6mmol）苯硫酚， 54mg （0.1equiv）醋酸铜， 912mg （2 equiv） DBU，在1， 4-二氧六环10mL中80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入。

16、10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂， 200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3a 953mg，产率93%。核磁共振氢谱见图1，核磁共振碳谱见图2。 0018 黄色油状液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.14-8.12 (m, 3 H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.49-7.45 (m, 3 H), 7.44-7.35 (m, 6 H), 7.31-7.28 (m, 1 H); 13C NM。

17、R (100 MHz, CDCl3): 199.1, 149.6, 145.8, 139.2, 138.1, 137.6, 136.5, 132.6, 129.9, 129.9, 129.0, 128.8, 128.5, 128.4, 127.2, 127.1, 126.3, 121.2, 53.9; 说明书 3/6 页 5 CN 108675999 A 5 ESI-HRMS m/z: M+H+ Calculated for C23H18NO 324.1388, found 324.1399。 0019 实施例2： 3b产物的制备室温下，在25mL圆底烧瓶中加入700mg （3mmol）。

18、2-甲基-8-苄基喹啉和397 mg （3.6mmol）苯硫酚， 54 mg （0.1equiv）醋酸铜， 912 mg （2equiv） DBU，在1， 4-二氧六环10mL中80 oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂， 200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3b 971mg，产率91%。核磁共振氢谱见图3，核磁共振碳谱见图4。 0020 黄色油状液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.16-8.13 (m, 2 H)。

19、, 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39-7.37 (m, 2 H), 7.35-7.24 (m, 8 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 199.7, 158.0, 145.2, 139.1, 138.0, 137.9, 136.2, 132.4, 130.1, 129.5, 128.9, 128.8, 128.4, 127.2, 126.7, 126.5, 125.4, 121.9, 54.3, 25.2; ESI-HRMS m/z: M+H+ Calcul。

20、ated for C24H20NO 338.1545, found 338.1566。 0021 实施例3： 3c产物的制备室温下，在25mL圆底烧瓶中加入700mg （3mmol） 3-甲基-8-苄基喹啉和397mg （3.6mmol）苯硫酚， 54mg （0.1equiv）醋酸铜， 912 mg （2equiv） DBU，在1， 4-二氧六环10mL中80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂， 200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3c 。

21、992mg，产率93%。核磁共振氢谱见图5，核磁共振碳谱见图6。 0022 黄色油状液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.10-8.09 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42-7.34 (m, 3 H), 7.33-7.30 (m, 6 H), 7.26-7.22 (m, 1 H) , 2.45 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 199.2, 151.6, 144.1, 138.8, 138.4, 137.5, 134.9, 1。

22、32.5, 130.6, 129.9, 129.0, 128.8, 128.8, 128.4, 128.3, 127.1, 126.5, 126.3, 53.9, 18.6; ESI-HRMS m/z: M+H+ Calculated for C24H20NO 338.1545, found 338.1555。 0023 实施例4： 3d产物的制备室温下，在25mL圆底烧瓶中加入700mg （3mmol） 4-甲基-8-苄基喹啉和397mg （3.6mmol）苯硫酚， 54mg （0.1equiv）醋酸铜， 912 mg （2equiv） DBU，在1， 4-二氧六环10mL中80o。

23、C条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂， 200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3d 992mg，产率93%。核磁共振氢谱见图7，核磁共振碳谱见图8。 0024 黄色油状液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 2 H), 7.46-7.42 (m, 5 H), 7.38-7.31 (m, 3 H), 7.26-7.22 (m, 2 H),。

24、 7.18 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 199.3, 149.2, 145.5, 144.4, 139.5, 138.5, 137.6, 132.5, 130.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.43, 128.40, 127.1, 125.9, 123.1, 122.0, 54.2, 18.9; 说明书 4/6 页 6 CN 108675999 A 6 ESI-HRMS m/z: M+H+ Calculated for C24H20NO 338.1545, found 338。

25、.1553。 0025 实施例5： 3e产物的制备室温下，在25 mL圆底烧瓶中加入700mg （3mmol） 5-甲基-8-苄基喹啉和397mg （3.6mmol）苯硫酚， 54mg （0.1equiv）醋酸铜， 912 mg （2equiv） DBU，在1， 4-二氧六环10mL中80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂， 200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3e 949mg，产率89%。核磁共振氢谱见图9，核磁共振碳谱见图10。。

26、 0026 黄色油状液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.12-8.08 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45-7.42 (m, 5 H), 7.33-7.26 (m, 5 H), 2.40 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 199.2, 148.7, 144.5, 138.5, 138.4, 137.5, 136.1, 135.5, 132.6, 132.0, 129.9, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 1。

27、27.1, 126.0, 121.2, 53.6, 21.8; ESI-HRMS m/z: M+H+ Calculated for C24H20NO 338.1545, found 338.1567。 0027 实施例6： 3f产物的制备室温下，在25mL圆底烧瓶中加入742mg （3mmol） 2, 6-二甲基-8-苄基喹啉和397mg （3.6mmol）苯硫酚， 54mg （0.1equiv）醋酸铜， 912mg （2equiv） DBU，在1， 4-二氧六环10mL中 80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，。

28、每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂， 200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3f 942mg，产率85%。核磁共振氢谱见图11，核磁共振碳谱见图12。 0028 黄色油状液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.24-8.21 (m, 2 H), 7.56 -7.51 (m, 3 H), 7.49- 7.40 (m, 6 H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, 。

29、CDCl3): 199.8, 157.0, 143.8, 138.6, 138.1, 135.6, 135.0, 132.4, 131.6, 130.1, 129.0, 128.8, 128.4, 127.2, 126.6, 125.7, 121.9, 54.1, 25.1, 21.8; ESI-HRMS m/z: M+H+ Calculated for C25H22NO 352.1701, found 352.1706。 0029 实施例7： 3g产物的制备室温下，在25mL圆底烧瓶中加入748mg （3mmol） 3-甲氧基-8-苄基喹啉和397mg （3.6mmol）苯硫酚， 54。

30、mg （0.1equiv）醋酸铜， 912mg （2equiv） DBU，在1， 4-二氧六环10mL中80 oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂， 200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3g 970mg，产率87%。核磁共振氢谱见图13，核磁共振碳谱见图14。 0030 黄色油状液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.59 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.10-8.08 (m, 2 H), 7.41-7.。

31、36 (m, 4 H), 7.36-7.31 (m, 4 H), 7.26-7.23 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 199.1, 153.3, 143.5, 141.0, 138.7, 138.4, 137.5, 132.6, 129.9, 129.1, 129.0, 128.7, 128.5, 127.2, 127.1, 127.0, 126.1, 112.7, 55.5, 54.0; 说明书 5/6 页 7 CN 108675999 A 7 ESI-HRMS m/z: M+H+ Calculated for C24H2。

32、0NO2 354.1494, found 354.1501。 0031 实施例8： 3h产物的制备室温下，在25mL圆底烧瓶中加入748mg （3mmol） 5-甲氧基-8-苄基喹啉和397mg （3.6mmol）苯硫酚， 54mg （0.1equiv）醋酸铜， 912mg （2equiv） DBU，在1， 4-二氧六环10mL中 80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂， 200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3g 1003mg，产率90%。

33、。核磁共振氢谱见图15，核磁共振碳谱见图16。 0032 黄色油状液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.82 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1 H), 8.13-8.07 (m, 2 H), 7.46-7.38 (m, 3 H), 7.36-7.27 (m, 7 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 3.90 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 199.5, 154.5, 149.9, 146.3, 138.8, 137.5, 132.5, 131.0。

34、, 130.7, 129.84, 129.76, 129.0, 128.7, 128.4, 127.0, 121.0, 120.3, 103.9, 55.7, 53.4; ESI-HRMS m/z: M+H+ Calculated for C24H20NO2 354.1494, found 354.1489。说明书 6/6 页 8 CN 108675999 A 8 图1 图2 说明书附图 1/8 页 9 CN 108675999 A 9 图3 图4 说明书附图 2/8 页 10 CN 108675999 A 10 图5 图6 说明书附图 3/8 页 11 CN 108675999 A 11 图7 图8 说明书附图 4/8 页 12 CN 108675999 A 12 图9 图10 说明书附图 5/8 页 13 CN 108675999 A 13 图11 图12 说明书附图 6/8 页 14 CN 108675999 A 14 图13 图14 说明书附图 7/8 页 15 CN 108675999 A 15 图15 图16 说明书附图 8/8 页 16 CN 108675999 A 16 。

摘要
申请专利号：	CN201810438403.2	申请日：	20180509
公开号：	CN108675999A	公开日：	20181019
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D409/04	主分类号：	C07D409/04
申请人：	浙江农林大学暨阳学院
发明人：	徐润生,周思贤,柴倩倩,王婷,童苏丽
地址：	311800 浙江省绍兴市诸暨市暨阳街道浦阳路77号浙江农林大学暨阳学院
优先权：	CN201810438403A
专利代理机构：	杭州浙科专利事务所(普通合伙)	代理人：	刘元慧
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内容摘要

本发明公开了一种醋酸铜催化制备式（I）所示的8‑（9‑亚砜基‑10‑二氢菲）喹啉的方法，其特征在于制备方法为：式（Ⅰ）所示的底物8‑苄基喹啉和苯硫酚在1,4‑二氧六环为溶剂的反应介质中，在催化剂和配体的作用下于空气条件下进行充分反应，制得目标产物，所述目标产物通过后处理制得8‑（9‑亚砜基‑10‑二氢菲）喹啉化合物；反应式（Ⅰ）中R1选自下列之一：氢、烷基、甲氧基、硝基；R2选自下列之一：氢、甲基、卤素。本发明原料简便易得，合成条件温和；化学选择性高可控；反应在常压、较温和的温度下进行；催化剂为醋酸铜，便宜低毒，节约成本，对设备的要求较低。。

权利要求书

1.一种醋酸铜催化制备式（I）所示的8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于制备方法为：式（Ⅰ）所示的底物8-苄基喹啉和苯硫酚在1,4-二氧六环为溶剂的反应介质中，在催化剂和配体的作用下于空气条件下进行充分反应，制得目标产物，所述目标产物通过后处理制得8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物；所述催化剂为0.1摩尔当量的醋酸铜，所述配体为2摩尔当量的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；反应式（Ⅰ）中R选自下列之一：氢、烷基、甲氧基、硝基；R选自下列之一：氢、甲基、卤素。 2.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉和1,4-二氧六环溶剂的比为3mmol/10mL。 3.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的比为3mmol/6mmol。 4.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉与醋酸铜的比为3mmol/0.3mmol。 5.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉和苯硫酚的当量比为1:1-1.5。 6.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述反应温度为80℃，反应时间为10小时。 7.根据权利要求1所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：1）萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，萃取液合并；2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物苯基苄基亚砜化合物。 8.根据权利要求7所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。 9.根据权利要求7所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于步骤3）中正己烷和乙酸乙酯的比例为3:1-5:1。

说明书

技术领域

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法。

背景技术

8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物是一类重要的有机合成中间体，在医药制备工业领域具有广泛且极其重要的应用。同时，8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉类化合物其本身也是很重要药物的分子骨架，如文献中报道可以抑制肿瘤细胞的增值和抑制AIDS病毒的活性等。已知的制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物方法主要是通过过渡金属催化，经过多步的偶联、氧化得到，存在反应步骤多、反应效率低和方法适用范围不广泛等缺点。本方法通过采用价格低廉，毒性较低的醋酸铜作为催化剂，实现了8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉类化合物的高效制备，具有适用范围广泛、产率优良和成本低，在相关的医药制备工业领域具有重要的应用前景。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物的方法。

本发明通过以下技术方案加以实现：

所述的一种醋酸铜催化制备式（I）所示的8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于制备方法为：式（Ⅰ）所示的底物8-苄基喹啉和苯硫酚在1,4-二氧六环为溶剂的反应介质中，在催化剂和配体的作用下于空气条件下进行充分反应，制得目标产物，所述目标产物通过后处理制得8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉化合物；所述催化剂为0.1摩尔当量的醋酸铜，所述配体为2摩尔当量的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

反应式（Ⅰ）中R1选自下列之一：氢、烷基、甲氧基、硝基； R2选自下列之一：氢、甲基、卤素。

所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉和1,4-二氧六环溶剂的比为3 mmol/10 mL。

所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的比为3 mmol/6 mmol。

所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉与醋酸铜的比为3 mmol/0.3 mmol。

所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述8-苄基喹啉和苯硫酚的当量比为1:1-1.5。

所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述反应温度为80℃，反应时间为10小时。

所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：

1）萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10 mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10 mL，萃取液合并；

2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；

3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物苯基苄基亚砜化合物。

所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。

所述的一种醋酸铜催化制备8-（9-亚砜基-10-二氢菲）喹啉的方法，其特征在于步骤3）中正己烷和乙酸乙酯的比例为3:1-5:1。

本发明原料简便易得，合成条件温和；化学选择性高可控；反应在常压、较温和的温度下进行；催化剂为醋酸铜，便宜低毒，节约成本，对设备的要求较低；所用溶剂1，4-二氧六环和水互溶，后处理方便；催化体系适应性广，所得产物在医药制备领域有广泛的应用，适用于大规模工业化生产。

附图说明

图1为本发明中产物3a的1H NMR谱；

图2为本发明中产物3a的13C NMR谱；

图3为本发明中产物3b的1H NMR谱；

图4为本发明中产物3b的13C NMR谱；

图5为本发明中产物3c的1H NMR谱；

图6为本发明中产物3c的13C NMR谱；

图7为本发明中产物3d的1H NMR谱；

图8为本发明中产物3d的13C NMR谱；

图9为本发明中产物3e的1H NMR谱；

图10为本发明中产物3e的13C NMR谱；

图11为本发明中产物3f的1H NMR谱；

图12为本发明中产物3f的13C NMR谱；

图13为本发明中产物3g的1H NMR谱；

图14为本发明中产物3g的13C NMR谱；

图15为本发明中产物3h的1H NMR谱；

图16为本发明中产物3h的13C NMR谱。

具体实施方式

以下结合说明书附图对本发明做进一步详细描述，并给出具体实施方式。

本发明合成步骤，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入3mmol的 8-苄基喹啉和3.6mmol的苯硫酚，然后依次加入10mL1,4-二氧六环、0.3mmol 醋酸铜和6mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU），反应在80oC下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品，产率90-95%，反应式和数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。

实施例1：3a产物的制备

室温下，在25mL圆底烧瓶中加入658 mg（3mmol）8-苄基喹啉和397mg（3.6mmol）苯硫酚，54mg（0.1equiv）醋酸铜，912mg（2 equiv）DBU，在1，4-二氧六环10mL中80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3a 953mg，产率93%。核磁共振氢谱见图1，核磁共振碳谱见图2。

黄色油状液体;

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.14-8.12 (m, 3 H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.49-7.45 (m, 3 H), 7.44-7.35 (m, 6 H), 7.31-7.28 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.1, 149.6, 145.8, 139.2, 138.1, 137.6, 136.5, 132.6, 129.9, 129.9, 129.0, 128.8, 128.5, 128.4, 127.2, 127.1, 126.3, 121.2, 53.9;

ESI-HRMS m/z: [M+H]+ Calculated for C23H18NO 324.1388, found 324.1399。

实施例2：3b产物的制备

室温下，在25mL圆底烧瓶中加入700mg（3mmol）2-甲基-8-苄基喹啉和397 mg（3.6mmol）苯硫酚，54 mg（0.1equiv）醋酸铜，912 mg（2equiv）DBU，在1，4-二氧六环10mL中80 oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3b 971mg，产率91%。核磁共振氢谱见图3，核磁共振碳谱见图4。

黄色油状液体;

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16-8.13 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39-7.37 (m, 2 H), 7.35-7.24 (m, 8 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.7, 158.0, 145.2, 139.1, 138.0, 137.9, 136.2, 132.4, 130.1, 129.5, 128.9, 128.8, 128.4, 127.2, 126.7, 126.5, 125.4, 121.9, 54.3, 25.2;

ESI-HRMS m/z: [M+H]+ Calculated for C24H20NO 338.1545, found 338.1566。

实施例3：3c产物的制备

室温下，在25mL圆底烧瓶中加入700mg（3mmol）3-甲基-8-苄基喹啉和397mg（3.6mmol）苯硫酚，54mg（0.1equiv）醋酸铜，912 mg（2equiv）DBU，在1，4-二氧六环10mL中80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3c 992mg，产率93%。核磁共振氢谱见图5，核磁共振碳谱见图6。

黄色油状液体;

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.10-8.09 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42-7.34 (m, 3 H), 7.33-7.30 (m, 6 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.2, 151.6, 144.1, 138.8, 138.4, 137.5, 134.9, 132.5, 130.6, 129.9, 129.0, 128.8, 128.8, 128.4, 128.3, 127.1, 126.5, 126.3, 53.9, 18.6;

ESI-HRMS m/z: [M+H]+ Calculated for C24H20NO 338.1545, found 338.1555。

实施例4：3d产物的制备

室温下，在25mL圆底烧瓶中加入700mg（3mmol）4-甲基-8-苄基喹啉和397mg（3.6mmol）苯硫酚，54mg（0.1equiv）醋酸铜，912 mg（2equiv）DBU，在1，4-二氧六环10mL中80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3d 992mg，产率93%。核磁共振氢谱见图7，核磁共振碳谱见图8。

黄色油状液体;

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 2 H), 7.46-7.42 (m, 5 H), 7.38-7.31 (m, 3 H), 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.3, 149.2, 145.5, 144.4, 139.5, 138.5, 137.6, 132.5, 130.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.43, 128.40, 127.1, 125.9, 123.1, 122.0, 54.2, 18.9;

ESI-HRMS m/z: [M+H]+ Calculated for C24H20NO 338.1545, found 338.1553。

实施例5：3e产物的制备

室温下，在25 mL圆底烧瓶中加入700mg（3mmol）5-甲基-8-苄基喹啉和397mg（3.6mmol）苯硫酚，54mg（0.1equiv）醋酸铜，912 mg（2equiv）DBU，在1，4-二氧六环10mL中80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3e 949mg，产率89%。核磁共振氢谱见图9，核磁共振碳谱见图10。

黄色油状液体;

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.12-8.08 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45-7.42 (m, 5 H), 7.33-7.26 (m, 5 H), 2.40 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.2, 148.7, 144.5, 138.5, 138.4, 137.5, 136.1, 135.5, 132.6, 132.0, 129.9, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 127.1, 126.0, 121.2, 53.6, 21.8;

ESI-HRMS m/z: [M+H]+ Calculated for C24H20NO 338.1545, found 338.1567。

实施例6：3f产物的制备

室温下，在25mL圆底烧瓶中加入742mg（3mmol）2, 6-二甲基-8-苄基喹啉和397mg（3.6mmol）苯硫酚，54mg（0.1equiv）醋酸铜，912mg（2equiv）DBU，在1，4-二氧六环10mL中80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3f 942mg，产率85%。核磁共振氢谱见图11，核磁共振碳谱见图12。

黄色油状液体;

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24-8.21 (m, 2 H), 7.56 -7.51 (m, 3 H), 7.49-7.40 (m, 6 H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.8, 157.0, 143.8, 138.6, 138.1, 135.6, 135.0, 132.4, 131.6, 130.1, 129.0, 128.8, 128.4, 127.2, 126.6, 125.7, 121.9, 54.1, 25.1, 21.8;

ESI-HRMS m/z: [M+H]+ Calculated for C25H22NO 352.1701, found 352.1706。

实施例7：3g产物的制备

室温下，在25mL圆底烧瓶中加入748mg（3mmol）3-甲氧基-8-苄基喹啉和397mg（3.6mmol）苯硫酚，54mg（0.1equiv）醋酸铜，912mg（2equiv）DBU，在1，4-二氧六环10mL中80 oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3g 970mg，产率87%。核磁共振氢谱见图13，核磁共振碳谱见图14。

黄色油状液体;

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.10-8.08 (m, 2 H), 7.41-7.36 (m, 4 H), 7.36-7.31 (m, 4 H), 7.26-7.23 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.1, 153.3, 143.5, 141.0, 138.7, 138.4, 137.5, 132.6, 129.9, 129.1, 129.0, 128.7, 128.5, 127.2, 127.1, 127.0, 126.1, 112.7, 55.5, 54.0;

ESI-HRMS m/z: [M+H]+ Calculated for C24H20NO2 354.1494, found 354.1501。

实施例8：3h产物的制备

室温下，在25mL圆底烧瓶中加入748mg（3mmol）5-甲氧基-8-苄基喹啉和397mg（3.6mmol）苯硫酚，54mg（0.1equiv）醋酸铜，912mg（2equiv）DBU，在1，4-二氧六环10mL中80oC条件下反应10小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的化合物3g 1003mg，产率90%。核磁共振氢谱见图15，核磁共振碳谱见图16。

黄色油状液体;

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1 H), 8.13-8.07 (m, 2 H), 7.46-7.38 (m, 3 H), 7.36-7.27 (m, 7 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.5, 154.5, 149.9, 146.3, 138.8, 137.5, 132.5, 131.0, 130.7, 129.84, 129.76, 129.0, 128.7, 128.4, 127.0, 121.0, 120.3, 103.9, 55.7, 53.4;

ESI-HRMS m/z: [M+H]+ Calculated for C24H20NO2 354.1494, found 354.1489。