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一种合成2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸的方法.pdf

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文档编号：9100381

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710130561.7 (22)申请日 2017.03.07 (71)申请人北京艾德旺科技发展有限公司地址 102200 北京市昌平区科技园区超前路5号4幢5层507室 (72)发明人周伟华 (51)Int.Cl. C07C 27/02(2006.01) C07C 59/115(2006.01) (54)发明名称一种合成2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸的方法 (57)摘要本发明提供了一种合成2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸的方法。本发明以2-甲基乙酰乙酸。

2、酯为起始原料，经过-取代反应， Baeyer-Villiger 氧化反应，皂化，酸化反应，得到2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸。此反应路线原料易得，反应条件安全温和，适合工业化生产。权利要求书2页说明书3页 CN 108569949 A 2018.09.25 CN 108569949 A 1.一种合成2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸的方法，其特征在于包含以下几个步骤：（a）以2-甲基乙酰乙酸酯（）为起始原料，加入碱性原料及无水有机溶剂，与含氟卤甲烷在60度左右下发生 -取代反应，生成2-甲基-2- （含氟甲基）乙酰乙酸酯（） ; （b）在4。

3、0度左右下，与过氧化物发生Baeyer-Villiger氧化反应，生成2-乙酰氧基-2- （含氟甲基）丙酸酯（） ; （c）最后皂化水解，酸化得到2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸（） ; 具体反应路线如式（一）所示：式中R代表甲基、乙基等基团。 2.根据权利要求1所述，步骤a：以2-甲基乙酰乙酸酯（）为起始原料，可以是2-甲基乙酰乙酸甲酯、 2-甲基乙酰乙酸乙酯、 2-甲基乙酰乙酸丙酯、 2-甲基乙酰乙酸异丙酯、 2-甲基乙酰乙酸叔丁酯、 2-甲基乙酰乙酸苄酯等; 最好是2-甲基乙酰乙酸甲酯或2-甲基乙酰乙酸乙酯。 3.根据权利要求1所述，步骤a：。

4、加入的碱性原料可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、二（三甲基硅基）氨基钾、二（三甲基硅基）氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂等; 最好是甲醇钠、乙醇钠; 醇钠与2-甲基乙酰乙酸酯的摩尔比是1-3： 1，优选1.5:1。 4.根据权利要求1所述，步骤a：无水有机溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、 DMF、环丁砜等中的一种或混合溶剂; 优选醇钠所对应的无水甲醇或无水乙醇溶剂。 5.根据权利要求1所述，步骤a：含氟卤甲烷（CFnX）中， n代表氟原。

5、子个数，可以是1， 2， 3，分别代表一氟卤代甲烷、二氟卤代甲烷、三氟卤代甲烷; X代表卤原子，可以是氯，溴，碘，最好是含氟碘甲烷。 6.根据权利要求1所述，步骤a：反应温度在0-70度，优选60度左右。 7.根据权利要求1所述，步骤b： Baeyer-Villiger氧化反应中氧化剂可以是双氧水、间氯过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁、过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、过氧硫酸、过氧硫酸氢钾、尿素过氧化氢、过氧硼酸钠等过氧化物; 最好是间氯过氧苯甲酸，其用量与2-甲基-2- （含氟甲基）乙酰乙酸酯的摩尔比是2-6： 1，优选4：。

6、 1。权利要求书 1/2 页 2 CN 108569949 A 2 8.根据权利要求1所述，步骤b：反应可以在缓冲溶液中，也可以在酸性条件下进行; 缓冲溶液可以由磷酸氢二钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸锂等配制; 酸性条件可以由甲酸、乙酸、硫酸、三氟甲磺酸等调节; 最好是酸性条件三氟甲磺酸，其用量与2-甲基-2- （含氟甲基）乙酰乙酸酯的摩尔比是0.5-3： 1，优选2： 1。 9.根据权利要求1所述，步骤b：反应温度在-20-100度，优选40度左右。 10.根据权利要求1所述，步骤c：皂化反应可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等; 最好。

7、是氢氧化钠，其用量与2-乙酰氧基-2- （含氟甲基）丙酸酯的摩尔比是2-4： 1，优选3： 1。权利要求书 2/2 页 3 CN 108569949 A 3 一种合成2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸的方法技术领域 0001 本发明属于化学领域，涉及到一种合成2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸的方法。背景技术 0002 2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸是一类具有潜在发展前景的医药中间体，已知其中的 2-羟基-2- （三氟甲基）丙酸在开发能增强丙酮酸脱氢酶（PDH）活性的药物中占有重要地位。丙酮酸脱氢酶（PDH）活性的降低会导致温血动物(如人体)中葡萄糖的消耗减少，。

8、从而影响到乙酰辅酶A的生成，再进而影响到组织中腺苷三磷酸（ATP）合成复杂分子的能量并产生肌收缩，这种机理被认为与很多疾病的发生有关。通过提高PDH的活性，将底物消耗的平衡向有利于葡萄糖代谢的方向移动，能够改善维持ATP水平的能力，并由此改善其机能，达到治疗疾病的效果。已知2-羟基-2- （三氟甲基）丙酸或其拆分后的手性活性单体在开发治疗癌症、尿失禁、糖尿病、肥胖病、外周血管病、心力衰竭、肌无力、高脂血症、动脉硬化、老年痴呆病等新药及农药中极具前景（CN103951584， 2014.07.30； CN101417964, 2009.04。

9、.29; EP1422226,2004.05.26）。 0003 目前，对2-羟基-2- （三氟甲基）丙酸的合成方法研究比较多，主要有以下方面： 1.通过三氟丙酮与氰化钠发生加成反应，然后再加入硫酸水解得到2-羟基-2- （三氟甲基）丙酸，收率达到98% （JP2000281624,2000.10.10）。但是由于原料三氟丙酮沸点较低(22 度)，易挥发，极端易燃，强刺激性，水合物容易爆炸，还有要使用剧毒氰化钠的原因，限制了其工业化生产使用。 0004 2.以丙酮酸乙酯为原料，通过与三氟碘甲烷的有机锌试剂反应，水解后得到 2-羟基-2- （三氟甲基）丙酸。

10、，收率只有35%( Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (9), 642-3， 1987)。或者与三氟甲基三甲基硅烷反应，水解后得到产品，收率达到83%( Synlett, (9), 643-4， 1991)。或者以三氟丙酮酸甲酯为原料，与甲基氯化镁在-20度下发生格式反应，水解后得到产品（JP 2003252831,2003.09.10）。这几种反应都要求在无水无氧下进行，反应条件苛刻，原料昂贵，不利于大规模生产。 0005 3. 以3， 3， 3-三氯-1， 1， 1-三氟丙酮为。

11、原料，与甲基氯化镁发生格式反应，水解后得到产品（Journal of Fluorine Chemistry, 125(4), 567-571， 2004）。这条路线原料昂贵，工业品难以购到，且反应条件苛刻复杂。 0006 发明内容 0007 本发明的目的就是提供一种合成2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸的方法(如式一)。此反应路线原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。说明书 1/3 页 4 CN 108569949 A 4 0008 对于上述合成路线，具体步骤是：（a）以2-甲基乙酰乙酸酯（）为起始原料，加入碱性原料及无水有机溶剂，与含氟卤甲烷在6。

12、0度左右下发生 -取代反应，生成2-甲基-2- （含氟甲基）乙酰乙酸酯（）。 0009 （b）在40度左右下，与过氧化物发生Baeyer-Villiger氧化反应，生成2-乙酰氧基- 2- （含氟甲基）丙酸酯（）。 0010（c）最后皂化水解，酸化得到2-羟基-2- （含氟甲基）丙酸（）。 0011 上述步骤中，步骤a：以2-甲基乙酰乙酸酯（）为起始原料，可以是2-甲基乙酰乙酸甲酯、 2-甲基乙酰乙酸乙酯、 2-甲基乙酰乙酸丙酯、 2-甲基乙酰乙酸异丙酯、 2-甲基乙酰乙酸叔丁酯、 2-甲基乙酰乙酸苄酯等。最好是2-甲基乙酰乙酸甲酯或2-甲基。

13、乙酰乙酸乙酯。加入的碱性原料可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、二（三甲基硅基）氨基钾、二（三甲基硅基）氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂等。最好是甲醇钠、乙醇钠。醇钠与 2-甲基乙酰乙酸酯的摩尔比是1-3： 1，优选1.5:1。溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、 DMF、环丁砜等无水溶剂中的一种或混合溶剂。优选醇钠所对应的无水甲醇或无水乙醇溶剂。含氟卤甲烷（CFnX）中， n代表氟原子个数，可以是1， 2， 3，分别代表一氟卤代甲烷、。

14、二氟卤代甲烷、三氟卤代甲烷。 X代表卤原子，可以是氯，溴，碘。最好是含氟碘甲烷。反应温度在0-70度，优选60度左右。 0012 步骤b： Baeyer-Villiger氧化反应中氧化剂可以是双氧水、间氯过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸、过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、过氧硫酸，过氧硫酸氢钾、尿素过氧化氢、过氧硼酸钠等过氧化物。最好是间氯过氧苯甲酸，其用量与2-甲基-2- （含氟甲基）乙酰乙酸酯（）的摩尔比是2-6： 1，优选4： 1。反应可以在缓冲溶液中，也可以在酸性条件下进行。缓冲溶液可以由磷酸氢二钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸锂等配制。

15、。酸性条件可以由甲酸、乙酸、硫酸、三氟甲磺酸等调节。最好是酸性条件三氟甲磺酸，其用量与2-甲基-2- （含氟甲基）乙酰乙酸酯的摩尔比是0.5-3： 1，优选2： 1。反应温度在-20-100度，优选40度左右。 0013 步骤c：皂化反应可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等，最好是氢氧化钠，其用量与2-乙酰氧基-2- （含氟甲基）丙酸酯（）的摩尔比是2-4： 1，优选3： 1。说明书 2/3 页 5 CN 108569949 A 5 0014 本发明以2-甲基乙酰乙酸乙酯为起始原料，生成2-羟基-2- （三氟甲基）丙酸进行实验，。

16、来验证合成方法的可靠性。本发明的保护内容并不局限于以下实施案例。 0015 具体实施案例： 1.2-甲基-2- （三氟甲基）乙酰乙酸乙酯（）的合成：向500ml四口反应瓶中加入57.6克2-甲基乙酰乙酸乙酯（）， 175ml无水甲醇，开动搅拌，在氮气保护下，加入32.6克甲醇钠，保温20-25度下，先搅拌半小时，再升温至60度左右，向反应瓶内通入三氟碘甲烷气体，直至反应结束。降温至室温，加入80ml水，再分别用80ml 乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到52.3克产品，收率71.9%。 00162.2-乙酰。

17、氧基-2- （三氟甲基）丙酸乙酯（）的合成：将45.5克2-甲基-2- （三氟甲基）乙酰乙酸乙酯加入1000ml四口反应瓶中，再加入130ml 二氯甲烷，室温下，滴加75克三氟甲磺酸，搅拌10分钟后，再滴加172.5克间氯过氧苯甲酸（溶于250ml二氯甲烷中），然后控温40度下，反应40小时。降温到20度，滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液100ml，分液，水洗二次，减压蒸馏，得到40.6克产品，收率82%。 00173.2-羟基-2- （三氟甲基）丙酸（）的合成：将39.6克2-乙酰氧基-2- （三氟甲基）丙酸乙酯加入500ml四口反应瓶中，再加入100ml 三氯甲烷， 40克30%氢氧化钠的水溶液，回流反应4小时，降温至20度，用浓盐酸酸化，使PH= 3-4，分液，水相再用50ml三氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，浓缩，降温至 0度析晶，过滤，干燥，得到28.1克白色固体，熔点87-90度，收率89%。说明书 3/3 页 6 CN 108569949 A 6 。

摘要
申请专利号：	CN201710130561.7	申请日：	20170307
公开号：	CN108569949A	公开日：	20180925
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07C27/02,C07C59/115	主分类号：	C07C27/02,C07C59/115
申请人：	北京艾德旺科技发展有限公司
发明人：	周伟华
地址：	102200 北京市昌平区科技园区超前路5号4幢5层507室
优先权：	CN201710130561A
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内容摘要

本发明提供了一种合成2‑羟基‑2‑（含氟甲基）丙酸的方法。本发明以2‑甲基乙酰乙酸酯为起始原料，经过α‑取代反应，Baeyer‑Villiger氧化反应，皂化，酸化反应，得到2‑羟基‑2‑（含氟甲基）丙酸。此反应路线原料易得，反应条件安全温和，适合工业化生产。

权利要求书

1.一种合成2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸的方法，其特征在于包含以下几个步骤：（a）以2-甲基乙酰乙酸酯（）为起始原料，加入碱性原料及无水有机溶剂，与含氟卤甲烷在60度左右下发生α-取代反应，生成2-甲基-2-（含氟甲基）乙酰乙酸酯（）;（b）在40度左右下，与过氧化物发生Baeyer-Villiger氧化反应，生成2-乙酰氧基-2-（含氟甲基）丙酸酯（）;（c）最后皂化水解，酸化得到2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸（）;具体反应路线如式（一）所示：式中R代表甲基、乙基等基团。 2.根据权利要求1所述，步骤a：以2-甲基乙酰乙酸酯（）为起始原料，可以是2-甲基乙酰乙酸甲酯、2-甲基乙酰乙酸乙酯、2-甲基乙酰乙酸丙酯、2-甲基乙酰乙酸异丙酯、2-甲基乙酰乙酸叔丁酯、2-甲基乙酰乙酸苄酯等;最好是2-甲基乙酰乙酸甲酯或2-甲基乙酰乙酸乙酯。 3.根据权利要求1所述，步骤a：加入的碱性原料可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、二（三甲基硅基）氨基钾、二（三甲基硅基）氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂等;最好是甲醇钠、乙醇钠;醇钠与2-甲基乙酰乙酸酯的摩尔比是1-3：1，优选1.5:1。 4.根据权利要求1所述，步骤a：无水有机溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、DMF、环丁砜等中的一种或混合溶剂;优选醇钠所对应的无水甲醇或无水乙醇溶剂。 5.根据权利要求1所述，步骤a：含氟卤甲烷（CFX）中，n代表氟原子个数，可以是1，2，3，分别代表一氟卤代甲烷、二氟卤代甲烷、三氟卤代甲烷;X代表卤原子，可以是氯，溴，碘，最好是含氟碘甲烷。 6.根据权利要求1所述，步骤a：反应温度在0-70度，优选60度左右。 7.根据权利要求1所述，步骤b：Baeyer-Villiger氧化反应中氧化剂可以是双氧水、间氯过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁、过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、过氧硫酸、过氧硫酸氢钾、尿素过氧化氢、过氧硼酸钠等过氧化物;最好是间氯过氧苯甲酸，其用量与2-甲基-2-（含氟甲基）乙酰乙酸酯的摩尔比是2-6：1，优选4：1。 8.根据权利要求1所述，步骤b：反应可以在缓冲溶液中，也可以在酸性条件下进行;缓冲溶液可以由磷酸氢二钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸锂等配制;酸性条件可以由甲酸、乙酸、硫酸、三氟甲磺酸等调节;最好是酸性条件三氟甲磺酸，其用量与2-甲基-2-（含氟甲基）乙酰乙酸酯的摩尔比是0.5-3：1，优选2：1。 9.根据权利要求1所述，步骤b：反应温度在-20-100度，优选40度左右。 10.根据权利要求1所述，步骤c：皂化反应可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等;最好是氢氧化钠，其用量与2-乙酰氧基-2-（含氟甲基）丙酸酯的摩尔比是2-4：1，优选3：1。

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及到一种合成2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸的方法。

背景技术

2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸是一类具有潜在发展前景的医药中间体，已知其中的2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸在开发能增强丙酮酸脱氢酶（PDH）活性的药物中占有重要地位。丙酮酸脱氢酶（PDH）活性的降低会导致温血动物(如人体)中葡萄糖的消耗减少，从而影响到乙酰辅酶A的生成，再进而影响到组织中腺苷三磷酸（ATP）合成复杂分子的能量并产生肌收缩，这种机理被认为与很多疾病的发生有关。通过提高PDH的活性，将底物消耗的平衡向有利于葡萄糖代谢的方向移动，能够改善维持ATP水平的能力，并由此改善其机能，达到治疗疾病的效果。已知2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸或其拆分后的手性活性单体在开发治疗癌症、尿失禁、糖尿病、肥胖病、外周血管病、心力衰竭、肌无力、高脂血症、动脉硬化、老年痴呆病等新药及农药中极具前景（CN103951584，2014.07.30；CN101417964, 2009.04.29; EP1422226,2004.05.26）。

目前，对2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸的合成方法研究比较多，主要有以下方面：

1.通过三氟丙酮与氰化钠发生加成反应，然后再加入硫酸水解得到2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸，收率达到98%（JP2000281624,2000.10.10）。但是由于原料三氟丙酮沸点较低(22度)，易挥发，极端易燃，强刺激性，水合物容易爆炸，还有要使用剧毒氰化钠的原因，限制了其工业化生产使用。

2.以丙酮酸乙酯为原料，通过与三氟碘甲烷的有机锌试剂反应，水解后得到

2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸，收率只有35%( Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (9), 642-3，1987)。或者与三氟甲基三甲基硅烷反应，水解后得到产品，收率达到83%( Synlett, (9), 643-4，1991)。或者以三氟丙酮酸甲酯为原料，与甲基氯化镁在-20度下发生格式反应，水解后得到产品（JP 2003252831,2003.09.10）。这几种反应都要求在无水无氧下进行，反应条件苛刻，原料昂贵，不利于大规模生产。

3. 以3，3，3-三氯-1，1，1-三氟丙酮为原料，与甲基氯化镁发生格式反应，水解后得到产品（Journal of Fluorine Chemistry, 125(4), 567-571，2004）。这条路线原料昂贵，工业品难以购到，且反应条件苛刻复杂。

发明内容

本发明的目的就是提供一种合成2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸的方法(如式一)。此反应路线原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。

对于上述合成路线，具体步骤是：

（a）以2-甲基乙酰乙酸酯（）为起始原料，加入碱性原料及无水有机溶剂，与含氟卤甲烷在60度左右下发生α-取代反应，生成2-甲基-2-（含氟甲基）乙酰乙酸酯（）。

（b）在40度左右下，与过氧化物发生Baeyer-Villiger氧化反应，生成2-乙酰氧基-2-（含氟甲基）丙酸酯（）。

（c）最后皂化水解，酸化得到2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸（）。

上述步骤中，步骤a：以2-甲基乙酰乙酸酯（）为起始原料，可以是2-甲基乙酰乙酸甲酯、2-甲基乙酰乙酸乙酯、2-甲基乙酰乙酸丙酯、2-甲基乙酰乙酸异丙酯、2-甲基乙酰乙酸叔丁酯、2-甲基乙酰乙酸苄酯等。最好是2-甲基乙酰乙酸甲酯或2-甲基乙酰乙酸乙酯。加入的碱性原料可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、二（三甲基硅基）氨基钾、二（三甲基硅基）氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂等。最好是甲醇钠、乙醇钠。醇钠与2-甲基乙酰乙酸酯的摩尔比是1-3：1，优选1.5:1。溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、DMF、环丁砜等无水溶剂中的一种或混合溶剂。优选醇钠所对应的无水甲醇或无水乙醇溶剂。含氟卤甲烷（CFnX）中，n代表氟原子个数，可以是1，2，3，分别代表一氟卤代甲烷、二氟卤代甲烷、三氟卤代甲烷。X代表卤原子，可以是氯，溴，碘。最好是含氟碘甲烷。反应温度在0-70度，优选60度左右。

步骤b：Baeyer-Villiger氧化反应中氧化剂可以是双氧水、间氯过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸、过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、过氧硫酸，过氧硫酸氢钾、尿素过氧化氢、过氧硼酸钠等过氧化物。最好是间氯过氧苯甲酸，其用量与2-甲基-2-（含氟甲基）乙酰乙酸酯（）的摩尔比是2-6：1，优选4：1。反应可以在缓冲溶液中，也可以在酸性条件下进行。缓冲溶液可以由磷酸氢二钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸锂等配制。酸性条件可以由甲酸、乙酸、硫酸、三氟甲磺酸等调节。最好是酸性条件三氟甲磺酸，其用量与2-甲基-2-（含氟甲基）乙酰乙酸酯的摩尔比是0.5-3：1，优选2：1。反应温度在-20-100度，优选40度左右。

步骤c：皂化反应可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等，最好是氢氧化钠，其用量与2-乙酰氧基-2-（含氟甲基）丙酸酯（）的摩尔比是2-4：1，优选3：1。

本发明以2-甲基乙酰乙酸乙酯为起始原料，生成2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸进行实验，来验证合成方法的可靠性。本发明的保护内容并不局限于以下实施案例。

具体实施案例：

1.2-甲基-2-（三氟甲基）乙酰乙酸乙酯（）的合成：

向500ml四口反应瓶中加入57.6克2-甲基乙酰乙酸乙酯（），175ml无水甲醇，开动搅拌，在氮气保护下，加入32.6克甲醇钠，保温20-25度下，先搅拌半小时，再升温至60度左右，向反应瓶内通入三氟碘甲烷气体，直至反应结束。降温至室温，加入80ml水，再分别用80ml乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到52.3克产品，收率71.9%。

2.2-乙酰氧基-2-（三氟甲基）丙酸乙酯（）的合成：

将45.5克2-甲基-2-（三氟甲基）乙酰乙酸乙酯加入1000ml四口反应瓶中，再加入130ml二氯甲烷，室温下，滴加75克三氟甲磺酸，搅拌10分钟后，再滴加172.5克间氯过氧苯甲酸（溶于250ml二氯甲烷中），然后控温40度下，反应40小时。降温到20度，滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液100ml，分液，水洗二次，减压蒸馏，得到40.6克产品，收率82%。

3.2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸（）的合成：

将39.6克2-乙酰氧基-2-（三氟甲基）丙酸乙酯加入500ml四口反应瓶中，再加入100ml三氯甲烷，40克30%氢氧化钠的水溶液，回流反应4小时，降温至20度，用浓盐酸酸化，使PH=3-4，分液，水相再用50ml三氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，浓缩，降温至0度析晶，过滤，干燥，得到28.1克白色固体，熔点87-90度，收率89%。