技术领域
本发明涉及一种芳基酯化合物的合成方法，特别地涉及一种氨 基取代芳酯化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
氨基取代芳酯化合物在天然产物和药物活性化合物的合成过程 中，是一类重要的构建片断和/或中间体。同时，该类化合物本身也 具有良好的生物活性和药理活性，正是由于其在药物领域中的应用 潜力，从而引起了科学家的广泛关注，并对此进行了大量研究，取 得了许多成果。
在医药领域之外，近年来，人们发现该类化合物也可用于光化 学领域，例如可将其用作荧光标记物片段的引发剂，从而拓宽了该 类化合物的应用范围和提升了其应用潜力。
氨基取代芳酯化合物的传统合成方法涉及如下几种方法：
1.酯化反应：例如(a)Fischer,E.;Speier,A.Chem.Ber.1895,28, 3252；(b)Chakraborti,A.K.;Singh,B.;Chankeshwara,S.V.;Patel,A.R. J.Org.Chem.2009,74,5967；(c)Kankanala,K.;Reddy,V.;Mukkanti, K.;Pal,S.J.Fluorine Chem.2009,130,505；(d)Krzyminski,K.;Roshal, A.D;Zadykowicz,B.;Bialk-Bielinska,A.;Sieradzan,A.J.Phys.Chem. A2010,114,10550。
2.酯交换反应：例如(a)Oohashi,Y.;Fukumoto,K.;Mukaiyama, T.Bull.Chem.Soc.Jpn.2005,78,1508；(b)Zarchi,M.A.K.;Mirjalili, B.F.;Acal,A.K.J.Appl.Polym.Sci.2010,115,237。
3.Baeyer-Villiger氧化反应：例如(a)Olah,G.A.;Wang,Q.; Trivedi,N.J.;Prakash,G.K.S.Synthesis1991,739；(b)Kotsuki,H.; Arimura,K.;Araki,T.;Shinohara,T.Synlett1999,462；(c)Goodman,M. A.;Detty,M.R.Synlett2006,1100；(d)Yoshida,Y.;Murakami,K.; Yorimitsu,H.;Oshima,K.J.Am.Chem.Soc.2010,132,9236；(e) Murahashi,S.;Ono,S.;Imada,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2002,41, 2366。
但是，上述酯化反应和酯交换反应需要在强酸性或强碱性条件 下进行，这极大地限制了功能基的选择范围和反应的可操作性。所 述Baeyer-Villiger氧化反应的区域专一性依赖于连接在羰基上的取 代基的相对迁移能力，和在该情况下，这些取代基团具有类似的迁 移速率，从而导致所得产物是具有低区域专一性的混合物。
出于改进该类化合物的合成方法之考虑，2008年，吴华悦等人 (“Palladium-catalyzed aromatic esterification of aldehydes with organoboronic acids and molecular oxygen”，Org.Lett.2008,10, 1537-1540)报道了钯催化的醛与芳基硼酸的芳香族酯化反应，但最终 产物芳基苯甲酸酯的产率不能令人满意。
在继续进行了改进的基础上，陈久喜等人的CN102382001A公 开了一种邻氨基芳甲酸芳基酯衍生物的合成方法。所述方法包括在 钯催化剂、膦配体和碱性化合物存在下，使靛红酸酐、芳基硼酸在 惰性有机溶剂中反应，取得了良好的收率(最高可达99%，最低为 57%)。但缺点在于使用了昂贵的贵金属钯，以及特定结构的膦配体， 从而限制了其更大规模的应用可能。
如上所述，虽然现有技术中已经公开了多种合成氨基取代芳酯 化合物的方法，但这些方法均存在一些缺陷，例如昂贵试剂的使用、 产率偏低、选择性仍待进一步改进等等，从而限制了这些方法的实 际应用，也不能满足当前对于该类化合物合成的迫切需求。
因此，对于开发一种简便、高效、成本低廉、易于控制的制备氨 基取代芳酯化合物的方法，不但具有迫切的研究价值，也具有良好的 经济效益和工业应用潜力，这正是本发明得以完成的动力所在和基 础。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，同时鉴于氨基取代芳酯化合物 在有机合成中的重要作用，进而寻求合成氨基取代芳酯化合物的简便 方法，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后， 发现可在铜源化合物催化剂和配体存在下，于有机溶剂中由靛红酸酐 与芳基三醇硼酸酯反应，而得到氨基取代芳酯化合物，从而完成了本 发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(I)所示氨基取 代芳酯化合物的合成方法，
所述方法包括：在铜源化合物催化剂和配体存在下，于有机溶剂 中，使式(II)所示靛红酸酐衍生物与式(III)所示有机环状三醇硼酸盐化 合物反应，而制得式(I)的氨基取代芳酯化合物；
其中，R1选自H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤 代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
X为碱金属；
和分别表示正电荷和负电荷;
Ar为下式(IV)或(V)：
R4各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代 C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或苯基；
m为0-5的整数；n为0-7的整数。
其中的表示与式(I)化合物的O或与式(III)化合物的B 相连。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例 如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述 定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代 C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限 定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代 C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”， 非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基 等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，“卤素” 的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，“碱金 属”是指Li、Na、K、Rb、Cs或Fr。
在本发明的所述合成方法中，m为0-5的整数，n为0-7的整数。 例如，m可为0、1、2、3、4或5，n可为0、1、2、3、4、5、6或7。 当m和n大于1时，其含义是指苯环或萘环上分别有m个或n个独 立进行选择的R4取代基。
作为一种示例性例举，R1为H、F、Cl、Br、硝基或甲基。
作为一种示例性例举，R2为H。
作为一种示例性例举，R3为H、甲基或乙基。
作为一种示例性例举，Ar可为苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对 甲苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、间氯苯 基、对三氟甲基苯基、对乙基苯基、4-苯基苯基或2-萘基。
作为一种示例性例举，X为Li、Na或K。
在本发明的所述合成方法中，所述铜源化合物催化剂为下式(a) 或(b)所示铜化合物：
在本发明的所述合成方法中，所述配体为1,10-菲罗啉(也称为 1,10-菲啰啉)或其一水合物。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、 丙酮、六甲基磷酰三胺(HMPA)、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、乙腈 中的任何一种或多种。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，式(II)与(III)化合物的 摩尔比可为1:1-3，例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，式(II)化合物与铜源化 合物催化剂的摩尔比为1:0.05-0.2，例如为1:0.05、1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，式(II)化合物与配体的 摩尔比为1:0.1-0.4，例如为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35 或1:0.4。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，反应温度为40-80 ℃，非限定性地例如可为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、 70℃、75℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可 通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间， 例如可为15-30小时，非限定性地例如为15小时、17小时、19小时、 21小时、23小时、25小时、27小时、29小时或30小时。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，所述反应可在空气氛 围或氧气氛围下进行。
在本发明的所述合成方法中，作为某些要素选择优选实施方式 的一种举例，可如下：
式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:2，和/或
式(II)化合物与铜源化合物的摩尔比为1:0.1，和/或
式(II)化合物与配体的摩尔比为1:0.2，和/或
有机溶剂为THF，和/或
反应温度为60℃，和/或
反应时间为24小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可采用有机合 成领域中的任何公知的常规处理手段，例如结晶、重结晶、柱色谱提 纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种 例举性的后处理手段，例如可为：反应完毕后，过滤，用旋转蒸发仪 旋蒸从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过200-500目硅 胶柱层析进行提纯而得到目标产物，柱层析过程可TLC跟踪监控而确 定合适的洗脱终点。
本发明的所述合成方法通过使用铜源化合物作为催化剂和有机 环状三醇硼酸盐化合物作为原料，以及在配体存在，能够实现靛红 酸酐衍生物的开环脱羧，同时将有机环状三醇硼酸盐化合物中的基 团引入到脱羧产物中，从而高产率、高纯度地得到氨基取代芳酯化 合物，避免了贵金属的使用，从而为该类化合物的制备提供了全新 的合成方法，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性 实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保 护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于 此。
其中，下面所有实施例中出现的“式(a)铜化合物”或“式(b)铜 化合物”分别指代前述的式(a)或(b)所示铜化合物。
实施例1：邻氨基苯甲酸苯酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂THF，然后依次加入 上式(II)化合物、式(III)化合物、式(a)铜化合物和1,10-菲罗啉，使其 摩尔比为1:1:0.05:0.1，其中式(II)化合物为10mmol，将反应体系在 40℃下搅拌反应15小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物， 产率为99.4%，纯度为99.1%(HPLC)。
熔点：70-71℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.76(s,2H),6.67-6.72 (m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.27-7.29(m,1H),7.30-7.35(m,1H), 7.39-7.45(tm,2H),8.07-8.10(m,1H)。
实施例2：邻氨基苯甲酸间甲基苯酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂丙酮，然后依次加入 上式(II)化合物、式(III)化合物、式(b)铜化合物和1,10-菲罗啉一水合 物，使其摩尔比为1:1.5:0.1:0.2，其中式(II)化合物为10mmol，将反 应体系在50℃下搅拌反应20小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯，得到目标产物，产率为 97.6%，纯度为98.2%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.41(s,3H),5.76(s,2H), 6.70-6.75(m,2H),6.98-7.03(m,2H),7.07-7.11(m,1H),7.31-7.37(m, 2H),8.09-8.11(m,1H)。
实施例3：邻氨基苯甲酸对甲氧基苯酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂HMPA，然后依次加 入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(a)铜化合物和1,10-菲罗啉，使 其摩尔比为1:2:0.15:0.3，其中式(II)化合物为10mmol，将反应体系 在60℃下搅拌反应25小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物， 产率为76.7%，纯度为97.9%(HPLC)。
熔点：102-103℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.85(s,3H),5.78(s,2H), 6.72(d,J=7.8Hz,2H),6.94(d,J=7.2Hz,2H),7.08-7.12(m,2H), 7.30-7.36(m,1H),8.09-8.11(m,1H)。
实施例4：邻氨基苯甲酸对溴苯酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂二氯甲烷，然后依次 加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(a)铜化合物和1,10-菲罗啉， 使其摩尔比为1:2.5:0.2:0.4，其中式(II)化合物为10mmol，将反应体 系在70℃下搅拌反应30小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物， 产率为86.3%，纯度为98.4%(HPLC)。
熔点：78-79℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.75(s,2H),6.72(t,J= 7.6Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.51-7.57 (m,2H),8.04-8.07(m,1H)。
实施例5：邻氨基苯甲酸对三氟甲基苯酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂1,4-二氧六环，然后依 次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(b)铜化合物和1,10-菲罗啉 一水合物，使其摩尔比为1:3:0.18:0.36，其中式(II)化合物为10mmol， 将反应体系在80℃下搅拌反应17小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物， 产率为79.5%，纯度为98.6%(HPLC)。
熔点：95-96℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.76(s,2H),6.70-6.74 (m,2H),7.32-7.37(m,3H),7.69-7.72(m,2H),8.08-8.12(m,1H)。
实施例6：邻氨基苯甲酸联苯-4-基酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂1,4-二氧六环，然后依 次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(a)铜化合物和1,10-菲罗啉， 使其摩尔比为1:1:0.15:0.3，其中式(II)化合物为10mmol，将反应体 系在45℃下搅拌反应30小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物， 产率为98.9%，纯度为98.8%(HPLC)。
熔点：141-142℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.77(s,2H),6.70-6.74 (m,2H),7.23-7.25(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.45(t,J=7.8Hz,2H), 7.56-7.64(m,4H),8.09-8.12(m,1H)。
实施例7：邻氨基苯甲酸萘-2-基酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂乙腈，然后依次加入 上式(II)化合物、式(III)化合物、式(b)铜化合物和1,10-菲罗啉一水合 物，使其摩尔比为1:1.3:0.07:0.14，其中式(II)化合物为10mmol，将 反应体系在55℃下搅拌反应21小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物， 产率为91.3%，纯度为98.1%(HPLC)。
熔点：86-87℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.82(s,2H),6.76-6.82 (m,2H),7.31-7.36(m,1H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.47-7.52(m,3H), 7.73-7.80(m,1H),7.89-7.95(m,2H),8.30-8.83(m,1H)。
实施例8：2-氨基-3-氯苯甲酸苯基酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂丙酮，然后依次加入 上式(II)化合物、式(III)化合物、式(b)铜化合物和1,10-菲罗啉一水合 物，使其摩尔比为1:1.9:0.2:0.4，其中式(II)化合物为10mmol，将反 应体系在75℃下搅拌反应27小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物， 产率为68.9%，纯度为97.6%(HPLC)。
熔点：115-116℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.31(s,2H),6.66(t,J= 7.9Hz,1H),7.17-7.21(m,2H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.44-7.51(m, 3H),8.04-8.07(m,1H)。
实施例9：2-氨基-5-硝基苯甲酸对甲苯基酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂HMPA，然后依次加 入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(a)铜化合物和1,10-菲罗啉一水 合物，使其摩尔比为1:2.2:0.06:0.12，其中式(II)化合物为10mmol， 将反应体系在40℃下搅拌反应29小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为微黄色固体的目标 产物，产率为92.5%，纯度为98.4%(HPLC)。
熔点：156-157℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.38(s,3H),5.82(s,2H), 6.72(d,J=9.2Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.2Hz, 2H),8.19(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),9.06(d,J=2.6Hz,1H)。
实施例10：2-氨基-5-氟苯甲酸苯基酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂二氯甲烷，然后依次 加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(b)铜化合物和1,10-菲罗啉， 使其摩尔比为1:2.6:0.15:0.3，其中式(II)化合物为10mmol，将反应 体系在50℃下搅拌反应15小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯，得到为微黄色固体的目标 产物，产率为92.6%，纯度为98.2%(HPLC)。
熔点：106-109℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.63(s,2H),6.66(dd,J =9.1,4.5Hz,1H),7.09-7.13(m,1H),7.17-7.19(m,2H),7.25-7.29(m, 1H),7.41-7.45(m,2H),7.75-7.77(m,1H)。
实施例11：2-氨基-5-氯苯甲酸对甲苯基酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂甲苯，然后依次加入 上式(II)化合物、式(III)化合物、式(a)铜化合物和1,10-菲罗啉一水合 物，使其摩尔比为1:1:0.2:0.4，其中式(II)化合物为10mmol，将反应 体系在70℃下搅拌反应22小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯，得到为白色固体的目标产 物，产率为76.9%，纯度为98.5%(HPLC)。
熔点：88-89℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.38(s,3H),5.76(s,2H), 6.63-6.66(m,1H),7.02-7.05(m,2H),7.20-7.25(m,3H),8.02-8.06(m, 1H)。
实施例12：2-氨基-5-甲基苯甲酸苯基酯的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂1,6-二氧六环，然后依 次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(b)铜化合物和1,10-菲罗啉， 使其摩尔比为1:2.9:0.05:0.1，其中式(II)化合物为10mmol，将反应 体系在60℃下搅拌反应18小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残 留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为微黄色固体的目标 产物，产率为96.7%，纯度为99.1%(HPLC)。
熔点：59-60℃
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.29(s,3H),5.62(s, 2H),6.61-6.65(m,1H),7.14-7.18(m,3H),7.23-7.25(m,1H),7.42-7.46 (m,2H),7.86-7.89(m,1H)。
由上述实施例1-12可看出，当采用本发明的所述方法时，能够 高效率地实现靛红酸酐类化合物的脱羧偶联反应，从而以高产率、 高纯度得到氨基取代芳酯化合物，具有良好的工业应用价值和研究 前景。
实施例13-24
除将其中的式(a)或(b)的铜源化合物替换为如下的铜化合物外， 以与实施例1-12相同的方式而分别实施了实施例13-24，所使用铜化 合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它铜化合物时，反应或者根本无法进行， 或产率急剧降低，这证明本发明所使用的式(a)或(b)铜源化合物对于该 反应具有特定的催化专一性。
实施例25-36
除将其中的配体1,10-菲罗啉或1,10-菲罗啉一水合物分别替换为 如下的配体外，以与实施例1-12相同的方式而分别实施了实施例 25-36，所使用配体、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
NR：未检测出。
由上表可看出，当使用其它配体时，反应或者根本无法进行，或 产率急剧降低，即便是使用与本发明1,10-菲罗啉或1,10-菲罗啉一水 合物具有相同母体结构的2,9-二甲基-1,10-菲罗啉盐酸盐一水合物时， 产率也急剧降低至17.4。由此证明，1,10-菲罗啉或1,10-菲罗啉一水 合物产生了显著的催化协同效果。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法 时，尤其是使用式(a)或(b)的铜源化合物作为催化剂、1,10-菲罗啉或 1,10-菲罗啉一水合物作为配体时，能够顺利实现靛红酸酐类化合物的 脱羧偶联反应，从而以高产率、高纯度得到氨基取代芳酯化合物，为 该类化合物的合成提供了全新的合成路线，有良好的应用前景和工业 价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本 发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这 些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。