技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(又称盐酸美金刚)的制备方法。
背景技术
本发明涉及一种阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)治疗药物盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(又称盐酸美金刚)的制备方法，结构式如下：
盐酸美金刚(III)是由德国Merz公司开发的老年痴呆症治疗药物，是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。该药在1982年由Merz公司首次在德国上市，用于治疗痴呆症。后来，Merz公司又将该药用于治疗阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)。2002年欧洲专利药品委员会批准了Lundbeck公司(从Merz公司转让)的盐酸美金刚用于治疗中度至重度早老年性痴呆病人，同年盐酸美金刚以商品名Axura在德国上市，2003年FDA批准在美国上市，该药是第一个在治疗AD和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于AD治疗的NMDA受体拮抗剂，2005年10月，盐酸美金刚用于治疗中度痴呆症的新适应症获得欧洲EMEA通过，使盐酸美金刚的适应症扩展到中度至重度的AD症治疗。
目前文献报道的盐酸美金刚的合成方法有以下三种：
方法一：US3391142的美国专利公开了一种以3，5-二甲基金刚烷为原料，经溴代得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和硫酸作用下得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，然后用氢氧化钠和二甘醇进行水解，所得粗品经盐酸酸化，之后在乙醚和乙醇混合溶剂中结晶得到盐酸美金刚。该路线生产中在第二步用乙腈和硫酸作为反应试剂，导致该步反应副产物较多；最后重结晶用到乙醚，由于沸点较低容易发生事故。
方法二：专利公开号为CN1400205和专利公开号CN1544415中以1-溴-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，与尿素长时间反应得到N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素，在乙二醇的碱性溶液中高温水解，最后用盐酸酸化，经结晶得到盐酸美金刚。该路线中的Ritter反应需要在高温下(200℃)长时间反应，能耗很大；所得到的N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素在强碱氢氧化钠作 用下高温(150～160℃)长时间水解，能耗很大，后处理过程繁琐。
方法三：专利公开号CN1556094提出了一种“一锅法”合成盐酸美金刚的方法，以1，3-二甲基金刚烷为起始原料，用溴，乙腈一步完成溴代，Ritter反应，不经分离产物直接水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，最后用盐酸成盐得到盐酸美金刚。该路线尽管采用“一锅法”得到盐酸美金刚，但是产率只有50％，原料利用率低；同时将多步反应放在同一容器内进行，副反应较多，产品分离纯化困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸美金刚的制备方法，克服上述现有技术存在的局限性和缺陷，能满足工业化大生产。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：以1-溴-3，5-二甲基金刚烷(I)为起始原料，在磷酸作用下，与乙腈反应得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(II)，1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(II)在碱性条件下水解，并与盐酸成盐得到盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(III)，反应式如下：
上述盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的制备方法，具体工艺过程为：
第一步，在50～120℃反应温度下，1-溴-3，5-二甲基金刚烷在磷酸作用下与腈反应，经结晶得到1-酰氨基-3，5-二甲基金刚烷；
第二步，在80～150℃反应温度下，将第一步反应所得产物1-酰氨基-3，5-二甲基金刚烷溶于含碳3-5的醇中，在无机碱存在下水解，得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷；1-氨基-3，5-二甲基金刚烷与氯化氢气体或盐酸反应，经结晶得到盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷。
前述第一步1-酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的制备中，所用腈选自乙腈、丙腈、丁腈或戊腈，优选乙腈；所用原料1-溴代-3，5-二甲基金刚烷和腈反应的摩尔比为1∶4～1∶12；所用磷酸的用量为1-溴代-3，5-二甲基金刚烷摩尔数的1～6倍。
前述第二步盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的制备方法中，1-酰化氨基-3，5-二甲 基金刚烷水解所用的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；含碳3-5的醇选自异丙醇、正丁醇或正戊醇的一种或一种以上的组合，较好地选择正丁醇做为溶剂；盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷结晶纯化所用的溶剂为体积比1∶1～1∶10的乙醇和乙酸乙酯的混合溶液。
本发明具有原料简便易得，工艺路线简单、成本低廉、总产率高等优点，本发明所具有的具体优点和创新点如下：
1.本发明选用廉价易得的1-溴-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，以腈类为反应溶剂，在磷酸存在下，经加热反应得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(II)。改进后的工艺所选用的试剂都较为廉价，反应条件温和，副反应少，提高了原料利用率和目的产物总产率。通过结晶所得中间体纯度高，不用硅胶色谱柱纯化，可以直接进行下一步反应，反应过程产生的三废少，非常适合工业化生产。
2.本发明方法的第二步反应，用正丁醇为反应溶剂，在较低的温度下水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，产物易于分离纯化，更有利于工业化生产。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制：
实施例1：
第一步：1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(II)的制备
在干燥的三口瓶中加入1-溴-3，5-二甲基金刚烷(50.00g)和乙腈(50.00ml)，室温搅拌10min，缓慢加入85％的磷酸溶液(42ml)。之后在90℃反应15h，冷却至室温，加入正丁醇(100ml)和水(80ml)，之后缓慢加入30％的氢氧化钠溶液以调节水相pH值为7.0～9.0，分液，有机相减压浓缩，残留物溶解于丙酮(200ml)中，之后缓慢加入水(400ml)搅拌，过滤所得固体，用水洗涤固体，真空干燥得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(45.30)，产率99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(s，1H)，2.17(t，J＝2.96Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.66(d，J＝2.08Hz，2H)，1.49(d，J＝11.56Hz，2H)，1.48(d，J＝11.60Hz，2H)，1.27(d J＝1.84，4H)，1.15(d，J＝12.48Hz，1H)，1.06(d，J＝12.48Hz，1H)，0.83(s，6H)。
MS(ESI)：m/z[M]+calcd for C14H23NO：221.2；found：222.1。
实施例2：
第一步：1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(II)的制备
在干燥的三口瓶中加入1-溴-3，5-二甲基金刚烷(50.00g)和乙腈(100.00ml)，室温 搅拌20min，缓慢加入85％的磷酸溶液(21.00ml)。之后在70℃反应20h，冷却至室温，加入正丁醇(100ml)和水(80ml)，之后缓慢加入30％的氢氧化钠溶液以调解水相pH值为7.0～9.0，分液，有机相减压浓缩，残留物溶解于丙酮(200ml)中，之后缓慢加入水(200ml)搅拌，过滤，用水洗涤固体，真空干燥得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(38.10g)，产率84％。
实施例3：
第二步：盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(III)的制备
在干燥的三口瓶中加入1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(10.00g)，正丁醇(40ml)和KOH(16.98g)，悬浮液在130℃反应13h，混合物加入水(40ml)，之后混合物用浓盐酸(37％)调解pH值到10.0～11.0，分离有机相，再加入浓盐酸(37％)(4ml)，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(50ml)，室温搅拌，过滤，所得固体溶解于乙醇(40ml)中，在0℃下加入乙酸乙酯(280ml)，同温搅拌，过滤，所得固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(6.27g)，产率64％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.18(s，3H)，2.15(t，J＝2.96Hz，1H)，1.64(d，J＝2.08Hz，2H)，1.47(d，J＝11.56Hz，2H)，1.41(d，J＝11.60Hz，2H)，1.29(d J＝1.84，4H)，1.16(d，J＝12.48Hz，1H)，1.08(d，J＝12.48Hz，1H)，0.84(s，6H)。
MS(ESI)：m/z[M]+calcd for C12H21N·HCl：179.2+36.5；found：180.1。
实施例4：
第二步：盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(III)的制备
在干燥的三口瓶中加入1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(10.00g)，正丁醇(60ml)和NaOH(20.58g)，混合液在90℃反应23h，混合物加入水(60ml)，之后混合物用浓盐酸(37％)调解pH值到10.0～11.0，分离有机相，再加入浓盐酸(37％)(4ml)，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(50ml)，冷却至室温搅拌，过滤，所得固体溶解于乙醇(40ml)中，在0℃下加入乙酸乙酯(120ml)，同温搅拌，过滤，所得固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到盐酸1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(5.60g)，产率58％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。