本发明涉及在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物，它们的制备和它们的治疗应用。
生长激素释放激素(ghréline)是主要地在胃中通过翻译后(post- translational)过程在前生长激素释放激素原(pre-pro-ghréline)切割后产生的28个氨 基酸的肽激素(KojimaM.，等人，Nature1999；402：656-60)。生长激素释放激素是生长激 素促分泌垂体受体(GHSR1a)的内源配体。
通过两种外显子编码GHS-R：外显子1编码跨膜结构域(TMs)1-5和外显子2编码G蛋 白偶联受体(GPCR)的TM6和7。
这两种转录物已经在脑垂体和脑中得到鉴定：一种编码全长的GPCR(GHS-R1a)和 另一种编码缺少TM6和7的截短受体(GHS-R1b)。仅仅GHS-R1a亚类通过生长激素释放激素和 生长激素释放激素模拟物被活化。GHS-R1b存在于肝及其他外周组织中，但是它的功能是未 知的。(SmithR.G.等人，TrendsinEndocrinologyandMetabolism，2005，16，No.9).
它是具有七个与Gq/磷脂酶C偶联的家族A的跨膜结构域视紫质类型的受体。生长 激素释放激素的受体还可以与某些组织中的Gs/蛋白激酶A途径偶联(Ueno，N.等人， Endocrinology，2004，145，4176-4184；Kim，M.S.等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.， 2004，28：1264-1271)。令人感兴趣地，生长激素释放激素的受体具有相对罕见的特征：具有 显著的不依赖配体的组成活性(Barazzoni，R.等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.， 2004，288：E228-E235)。
低的生长激素释放激素表达水平已经在不同组织(如肠、胰腺、肾、免疫系统、胎 盘、睾丸、垂体组织和下丘脑)中得到证明(Horm.Res.2003；59(3)：109-17)。
已经证明：在进餐时和开始进餐中的饥饿中涉及生长激素释放激素。随着食物的 摄入，循环水平降低并在饭前提高，达到足以刺激饥饿和摄取食物的浓度。生长激素释放激 素的摄取刺激快速地和短暂地摄入食物，主要通过提高食欲性摄食行为和进餐数目来达 到。生长激素释放激素比任何其它分子更有效地刺激短期摄入食物(除神经肽Y之外)，它与 神经肽Y是大约等效的(WrenA.M.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001；86：5992-5)。然 而，生长激素释放激素是在它的施加这种作用的能力方面中是独特的，无论它被外围或者 中枢(centrale)注射。
当它向人类给药时，它还是唯一的已经显示它提高食欲和食物摄入能力的哺乳动 物的物质(DruceM.R.，等人，Int.J.Obes.，2005；29：1130-6；WynneK.，等人， J.Am.Soc.Nephrol.，2005；16：2111-8).
除了它在引发进餐中的作用，生长激素释放激素还满足与肥胖有关的激素(其在 调节长期身体质量中涉及)的建立的标准。生长激素释放激素的水平作为能量储备的函数 进行循环并且对身体质量改变响应地显示出补偿变化。
生长激素释放激素穿过血-脑屏障并且通过对某些身体质量的传统调节中枢(如 下丘脑、后脑和中脑缘补偿系统)的作用刺激食物的摄取。
长期给药生长激素释放激素通过对摄入食物、能量消耗和资源使用的不同协同作 用增大身体质量。生长激素释放激素或者生长激素释放激素的受体基因的先天脱离引起对 进食引起的肥胖症的抗性，和生长激素释放激素的药理学阻断降低食物的摄取和身体质 量。
现有的证据显示出有利于生长激素释放激素同时在短期引发进餐和长期能量动 态平衡中的作用，因此使得它作为有吸引力的用于治疗肥胖症和/或减肥异常的药物的目 标。
生长激素释放激素还对内分泌胰腺同时发挥生理学和药理学作用。酰基化生物活性生长激素释放激素在ε-细胞中产生，最近描述在pancréatiques中(Prado，C.L.，等人，2004，Proc.NatlAcad.Sci.USA，101：2924-2929)，潜在地提供对该胰岛的β-细胞起作用的生长激素释放激素的局部源。借助于用于它的受体的拮抗剂的这种内源生长激素释放激素的功能的阻断显著地降低禁食的(fasted)葡萄糖浓度，削弱glycaemic运动并且提高在葡萄糖耐量试验期间对胰岛素的反应，暗示了生长激素释放激素在控制胰岛素分泌中的抑制作用(Dezaki，K.，等人2004，Diabetes，53：3142-3151)。
在小鼠(生长激素释放激素小鼠-/-)中生长激素释放激素脱离(ablation)通过降 低Ucp2表达而增大葡萄糖依赖性的由胰腺的β细胞的胰岛素分泌和改善对外周胰岛素的灵 敏度(SunY.等人，2006，CellMetabolism，3：379-386)。
生长激素释放激素的受体拮抗剂因此可以调节饥饿，膳食的摄取和其频率，以及 在长期中，调节重量，特别地饮食或者治疗方案后的重量增加。而且，在抗糖尿病治疗背景 中，生长激素释放激素拮抗剂可以用于保持胰岛素和葡萄糖之间的平衡以控制糖尿病型食 欲过盛。生长激素释放激素拮抗剂因此能用作减食欲剂和/或抗肥胖症药剂，或者用于治疗 糖尿病和它的影响中。
专利申请WO95/18105描述了5-氯代-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-3-[2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙酰氨基]吲哚-2-酮和5-氯代-3-(2-氯乙酰氨基)-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢吲 哚-2-酮化合物作为用含氮基团进行3-取代的1，3-二氢吲哚-2-酮衍生物的合成中间体并 且具有对抗利尿激素和/或催产素的亲合力。
本发明的一个目的是对应于通式(I)的化合物：
其中代表单或者双键，
X代表-N＜、-CH＜或
Y代表＞N-或＞CH-，理解的是X、Y中至少一个代表N；；
Ar代表任选地用一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代的芳基或者杂 芳基：卤素原子、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、全卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全卤代 (C1-3)烷氧基和芳基；
R1代表氢原子或者(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基或-C(＝O)芳基；
R2、R3和R4，相同或不同的，位于该苯基环的任何可用的位置，独立地代表氢原子、 卤素原子、CN、OH、任选地用卤素原子或OH取代的(C1-6)烷基；全卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷 氧基、全卤代(C1-3)烷氧基、氨基羰基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、芳 基、芳氧基；杂芳基；该芳基、芳氧基或杂芳基可任选地用卤素原子、CN、OH或(C1-6)烷基、全 卤代(C1-3)烷基或(C1-6)烷氧基取代；理解的是，R2、R3、R4中的至少一个不是H，和该芳基、 芳氧基或杂芳基可以任选地用卤素原子、CN、OH或(C1-6)烷基、全卤代(C1-3)烷基或(C1-6) 烷氧基取代；
R5代表(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基；和
n代表1或2；但除了5-氯代-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 酰氨基]吲哚-2-酮。
式(I)化合物包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对 映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(包括外消旋混合 物)构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱形式或者与酸的加成盐形式存在。这样的加成盐构成本发 明的一部分。
这些盐可以使用可药用酸进行制备，但是那些可以用于例如纯化或者分离式(I) 化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中，理解以下：
-卤素原子：氟、氯、溴或者碘；
-烷基：直链或支链的饱和脂族基团。作为实例，可以提到包含1-6个碳原子的(C1- 6)烷基，更特别地(C1-4)烷基，其可以代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔-丁 基；
-链烯基：直链或支链的，单不饱和的或者多不饱和的脂族基团，其包含例如1个或 2个不饱和并且包含2-6个碳原子；
-卤代烷基：其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷基；例如氟烷基：其一 个或多个氢原子已经用氟原子取代的烷基；
-全卤代烷基：其所有氢原子已经用卤素原子取代的烷基；例如，全氟烷基：其所有 氢原子已经用氟原子取代的烷基；
烷氧基：-O-烷基，其中烷基如上面所定义；
-全卤代烷氧基：-O-全卤代烷基，其中全卤代烷基如上面所定义；作为实例，可以 提到三氟甲氧基；
-芳基：包含6-10个碳原子的环状芳基。作为芳基的实例，可以提到苯基和萘基；
杂芳基：包含2-10个碳原子并且包含1-3个杂原子(如氮、氧或者硫)的环状芳基。 作为杂芳基的实例，可以提到呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噁二唑基、噁唑基、 异噁唑基、呋咱基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基，以及与苯 基稠合产生的相应基团，例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑等等。
在本发明目的式(I)化合物中，一组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
Ar代表芳基或者杂芳基，其任选地用一个或多个相同或不同的选自以下的取代基 取代：卤素原子、(C1-6)烷基、全卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、芳基；
R1代表氢原子或者(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基或-C(＝O)芳基；
R2、R3和R4，相同或不同的，位于该苯基环的任何可用的位置上，独立地代表氢原 子、卤素原子、CN、OH、(C1-6)烷基、全卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全卤代(C1-3)烷氧 基、氨基羰基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、芳基、芳氧基或杂芳基、理解 的是，R2、R3、R4中的至少一个不是H；
R5代表(C1-6)烷基；
在本发明目的式(I)化合物中，一组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
代表单或者双键；和/或
X代表-N＜，-CH＜或和/或
Y代表＞N-或＞CH-，和/或
理解的是X、Y中至少一个代表N；和/或
Ar代表任选地用一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：卤素原子，优选地氯 或溴，和(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基；和/或
R1代表氢原子或者-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)芳基或(C1-6)烷基；和/或
R2、R3和R4，相同或不同的，位于该苯基环的任何可用的位置上，独立地代表氢原 子、卤素原子，优选地氯或溴，或(C1-6)烷基或三氟甲基，理解的是R2、R3、R4中的至少一个 不是H；和/或
R5代表(C1-6)烷基；和/或
n代表1或2；
呈碱或者与酸的加成盐的形式。
在本发明目的式(I)化合物中，另一组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
代表单或者双键；和/或
X代表-N＜，-CH＜或和/或
Y代表＞N-或＞CH-，和/或
理解的是，X、Y中至少一个代表N；和/或
Ar代表任选地用一个或多个选自以下的取代基取代的苯基或者萘基：卤素原子， 优选地氯或溴，和甲氧基、甲基、叔-丁基、苯基、三氟甲基和三氟甲氧基；和/或
R1代表氢原子或者-C(＝O)甲基、-C(＝O)苯基、甲基；和/或
R2、R3和R4，相同或不同的，位于该苯基环的任何可用的位置，独立地代表氢原子、 卤素原子，优选地氯或溴，或甲基或三氟甲基，理解的是，R2、R3、R4中的至少一个不是H；和/ 或
R5代表甲基、乙基或2-丙基；和/或
n代表1或2；
呈碱或者与酸的加成盐的形式。
在本发明目的式(I)化合物中，另一组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
Ar代表杂芳基，其任选地用一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤 素原子和(C1-6)烷基、全卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基和芳基。
在本发明目的式(I)化合物中，特别地还可以提到以下化合物：
(+)-N-[5，6-二氯代-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙酰胺
(+)-N-[4，6-二氯代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺
N-[4，6-二氯代-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙酰胺
N-[4-三氟甲基-6-氰基-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4- 乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
(+)-N-[1-苯甲酰基-5，6-二氯代-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3- 基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
3-(4-氯苯基)-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-氧代-4-三氟甲基-2，3-二 氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
N-[6-氯代-3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
(+)-N-[4，6-二氯代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙酰胺
N-[4，6-二氯代-3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙 基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-[4，6-二氯代-3-(3-氟代-4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4- 乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-[4，6-二氯代-3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]- 2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-[4，6-二氯代-1-乙基-3-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺
N-[4，6-二氯代-1-乙基-3-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-[4，6-二氯代-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
呈碱或者与酸的加成盐的形式。
在下文中，对于“保护基Gp”，理解为其一方面可以在合成期间保护活性官能(如羟 基或者胺)，和另一方面在合成结束时再产生完好的活性官能的基团。保护基的实例以及保 护和去保护方法的实例给在″ProtectivesinOrganicSynthesis″Green等，第2版(John Wiley&Sons，在inc.，NewYork)中。
在下文中，术语“离去基团”表示可以是容易通过使异键断裂从分子裂开并带走电 子对的基团。这种基团因此在例如取代反应期间可以容易地用另一种基团取代。这种离去 基团例如为卤素或者活化羟基如甲烷磺酸根、苯磺酸根、对-甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、 醋酸根等等基团。离去基团的实例和制备它们的参考文献在Advancesin OrganicChemistry，J.March，第3版，WileyInterscience，第310-316页中给出。
根据本发明，通式(I)化合物可以根据下述过程进行制备：
方案1：
式(I)化合物，其中R1不是H和R2、R3、R4、R5、Ar、X、Y和n如在通式(I)中所定义，可以通过式(I)化合物(其中R1＝H)与式(II)化合物的反应进行制备：
R1-Hal(II)
其中R1，不是H，其如在通式(I)中所定义和Hal代表卤素原子，例如氯，该反应根据 本领域的技术人员已知的方法，例如在碱(如K2CO3、NaH或者t-BuO-K+)存在下，在溶剂(如二 甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷、二甲亚砜(DMSO))中进行。
通式(I)化合物，其中R1＝H，可以根据以下变体中的一种或者另外一种进行制备：
当X＝-N＜时，通式(I)化合物，其中R1＝H，即通式(II)化合物，可以通过通式 (III)化合物：
与通式(IV)化合物的反应进行制备：
其中Y、R2、R3、R4、R5、Ar和n如在通式(I)中所定义。这种反应通常使用有机或者无 机碱(如K2CO3、Na2CO3、吡啶或者4-二甲基氨基吡啶)，在NaI或者KI存在下，在惰性溶剂(如 DMF、二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷或者甲苯)中进行。
通式(III)化合物可以由通式(V)化合物：
和由通式(VI)化合物进行制备：
其中R2、R3、R4、R5和Ar如在通式(I)中所定义和Hal’和Hal”，相同或不同的，独立 地代表卤素原子，优选地氯。
这种反应通常使用吡啶或者4-二甲基氨基吡啶在溶剂(如甲苯、苯或者二氯甲烷) 中，优选地在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行。
当时X＝-CH、-N＜或通式(I)化合物，其中R1＝H，还可以由通式(V)化合物：
和由通式(VII)化合物进行制备：
其中R2、R3、R4、R5、Ar、X、Y和n如在通式(I)中所定义。这种反应通常使用卤化剂，如氯化剂，例如氯化磷，特别地PCl5，或者PCl3或者POCl3来进行。该反应通常在吡啶或者4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶剂(如二氯甲烷或者DMF)中进行。
通式(V)的中间体是已知的并且可以根据下述方案说明的方法进行制备：
方案2：
其中R2、R3、R4和Ar如在通式(I)中所定义和Hal代表卤素原子，例如氯。
在方案2的步骤c，式(V)化合物由式(VIII)化合物通过氨气鼓泡，根据描述在专利 申请FR2714378中的方法进行制备。
还可以根据本领域的技术人员已知的方法(例如借助于在溶剂(如甲醇)中的锌)， 通过式(X)化合物的还原反应制备相同的化合物。该步骤的式(X)化合物的制备描述在专利 申请FR2714378中。
光学纯的式(V)化合物可以根据如在专利申请WO03/008407中描述的方案3的d和e 步骤进行合成。
通式(VIII)中间体可以根据在专利申请WO03/008407中描述的和通过方案3进行 说明的方法进行制备：
方案3：
其中R2、R3、R4和Ar如在通式(I)中所定义和Hal代表卤素原子，例如氯。
通式(XIV)化合物还可以通过应用或者改变描述在JournalofHeteocyclic Chemistry，43(4)，1031-1035；2006中的过程进行制备。
因此，通式(XIV)化合物可以通过式(XV)化合物的还原反应进行制备：
其中R2、R3、R4和Ar如在通式(I)中所定义和Alk代表烷基，例如甲基、乙基或者丁 基。这种反应通常使用铁，在酸性介质中(例如使用乙酸)进行。
通式(XV)化合物可以通过通式(XVI)化合物：
其中R2、R3和R4如在通式(I)中所定义，与式(XVII)的化合物的反应获得：
其中Ar如在通式(I)中所定义和Alk代表烷基，例如甲基、乙基或者丁基，该反应根 据本领域的技术人员已知的和描述在JournalofHeteocyclicChemistry，43(4)，1031- 1035；2006中的方法，例如在碱(如t-BuOK或者NaH)存在下进行。
通式(VII)的化合物可以根据通过方案4进行说明的以下方法一种或者另外一种 进行制备：
方案4：
根据第一种实施方式，当X＝-CH＜时，式(VII)化合物可以通过式(XX)化合物：
其中R5和Y如在通式(I)中所定义，在酸性介质(例如使用浓盐酸)中的水解进行制 备。
通式(XX)化合物可以通过使式(XIX)化合物还原(例如使用镁)进行制备：
其中R5和Y如在通式(I)中所定义。这种反应通常在溶剂(如甲醇或者乙醇)中进 行。
通式(XIX)化合物可以通过Wittig-反应从通式(XVIII)化合物开始进行制备：
其中R5和Y如在通式(I)中所定义。通常，这种反应使用合适的膦酸酯衍生物(如 (氰基甲基)膦酸二乙酯)来进行。该过程有利地在碱(如K2CO3)存在下，在溶剂(如THF或者二 甲氧基乙烷)中进行。
根据第二种实施方式，当X＝-N＜时，式(VII)化合物可以由式(XXII)化合物进行 制备：
其中R5和Y如在通式(I)中所定义，和Alk代表烷基，例如甲基、乙基或者丁基。这种 反应通常在酸性介质中(例如使用浓盐酸)进行。
通式(XXII)化合物可以通过通式(XXI)化合物：
其中R5和Y如在通式(I)中所定义，与相应的含卤化合物(如Hal”’CH2COOAlk，其中 Hal”’代表卤素原子，如氯，和Alk代表烷基，如乙基)的缩合进行制备。这种反应有利地在溶 剂(如甲苯、苯或者二噁烷)中进行。
根据第三种实施方式，当时，式(VII)化合物可以通过式(XXIV)化合物：
其中R5和Y如在通式(I)中所定义，在酸性介质中(例如使用浓盐酸)的水解进行制 备。
通式(XXIV)化合物可以通过从通式(XVIII)的化合物开始：
其中R5和Y如在通式(I)中所定义，使用通式(XXIII)的化合物的反应进行制备：
NC-CH2COOH(XXIII)
通常，这种反应在溶剂(如THF)中进行。
根据另一种实施方式，通式(I)化合物，其中R1代表烷基和R2、R3、R4、R5、Ar、X、Y和 n如在通式(I)中所定义，还可以根据以下方案5进行制备：
方案5：
通式(XXV)化合物可以使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应进行制备：
ALK-Hal(XIV)
其中ALK代表包含1-6个碳原子的直链或支链的饱和脂族基团和Hal代表卤素原 子，例如氯，该反应根据本领域的技术人员已知的方法，在碱(如K2CO3、NaH或者t-BuO-K+)存 在下在溶剂(如DMF、THF、二甲氧基乙烷、DMSO)中进行。
通式(XXVIII)化合物可以根据与先前描述的方法类似的方法进行制备。
通式(XXVIII)化合物还可以根据以下方案6进行制备：
方案6：
根据这种方案，使式(V)化合物与保护基PG反应以得到式(XXX)化合物。可以使用 例如苄基亚胺(benzimine)和氨基甲酸叔-丁酯作为胺的保护基PG。根据本领域的技术人员 已知的方法，例如在碱(如K2CO3、NaOH或者三乙胺)存在下，在溶剂(如二噁烷、THF或者DMSO) 中引入这些保护基。
通式(XXXI)化合物可以通过使式(XXX)化合物与式(XIV)化合物反应进行制备：
ALK-Hal(XIV)
其中ALK代表包含1-6个碳原子的直链或支链的饱和脂族基团和Hal代表卤素原 子，例如氯。
通式(XXVIII)化合物由式(XXXI)化合物根据熟知的方法(例如在使用HCl或者三 氟乙酸的酸性介质中)去保护基而获得。
然后，通过应用上面对方案1、2和3的通式(XIII)、(XIV)、(X)、(V)、(III)和(I)化 合物描述的方法进行操作，获得通式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)和(I)化合 物。
任选地，式(I)化合物被转化为其与酸的加成盐。
根据本发明的方法可以任选地包括其在于分离期望的通式(I)产物的步骤。
在方案1、2、3、4、5和6中，起始化合物和试剂，当它们的制备方式没有被描述时，是 可商业获得的或者描述在文献中，或可以根据描述在其中的方法或者本领域的技术人员已 知的方法进行制备。
根据它的另一方面，本发明的目的还是式(III)化合物，但除了5-氯代-3-(2-氯乙 酰氨基)-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮。这些化合物用作为式(I)化合物的合成中间 体。
在本发明目的式(III)化合物中，一组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
Ar代表杂芳基，其任选地用一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤 素原子、(C1-6)烷基、全卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、芳基.
根据它的另一方面，本发明的目的还是式(XXVIII)和(XXIX)化合物。这些化合物 用作为式(I)化合物的合成中间体。
以下实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并 且仅仅用于举例说明本发明。举例说明的化合物的编号参照在下面表中给出的编号，该表 举例说明了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
物理-化学测量以如下方式进行：
熔点使用BUCHIB-540仪器进行测量。
质子核磁共振谱(1HNMR)在配备有AvanceIII控制台的Brüker仪器上在500MHz 进行记录。化学位移(以ppm表示)相对于TMS的频率给出。
所有谱在40℃的温度下进行记录。
用于表征信号的缩写如下：
s＝单峰，bs＝宽单峰，m＝多重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰。
*＝由于与由于水产生的宽峰的干涉，是不可积分的。
**＝由于与由NMR溶剂产生的峰的干涉，是不可积分的。
HPLC使用配备有离子阱质谱检测器和二极管阵列检测器的热电子测量器系统 (systèmeThermoElectronSurveyor)来进行。
通过与质谱联用的液相色谱(LC/UV/MS)的分析条件如下：
对于液相色谱部分，使用三种不同色谱系统：
-色谱系统A
-洗脱剂A＝H2O+0.005％TFA
-洗脱剂B＝CH3CN
-在17分钟内，从95％A至90％B的梯度，然后使用90％B洗脱5分钟
-流速0.3ml/分钟
-注入2μL在CH3CN∶H2O＝9∶1混合物中的0.1mg/ml溶液
-色谱系统B
-洗脱剂A＝H2O+0.01％TFA
-洗脱剂B＝CH3CN
-在10分钟内，从98％A至95％B的梯度，然后使用95％B洗脱5分钟
-流速0.5ml/分钟；温度40℃
-注入2μL在CH3CN∶H2O＝9∶1混合物中的0.1mg/ml溶液
-色谱系统C
-洗脱剂A＝H2O+0.005M乙酸铵pH6.5
-洗脱剂B＝CH3CN
-在17分钟内从95％A至90％B的梯度，然后使用90％B洗脱5分钟
-流速0.3ml/分钟
-注入2μL在CH3CN∶H2O＝9∶1混合物中的0.1mg/ml溶液
使用的柱为：
-WatersXTerraMSC182.1×50mm3.5um柱No.186000400
-WatersXBridgeC182.1×50mm2.5μm柱No.186003085
-PhenomenexGeminiC182.1×100mm510μm柱No.00D-4435-B0
-WatersSunfireC182.1×100mm3.5μm柱No.186002534.
产物以UV在220nm进行检测。
对于质谱学部分：
-离子化方式：正电喷雾(API-ES极性+)
-从100至1200uma扫描。
薄层色谱法在来自Merck的硅胶薄层色谱(CCM)板上进行。用于快速柱色谱分离法 的硅胶由Biotage销售。
所有使用的溶剂为“试剂级”或者“HPLC级”纯度。
αD测量在PerkinElmerPE341型偏光计上使用具有1dm光程的池(cellule)来进 行。
在实施例和制备中：
AcOH和AcOEt分别代表乙酸和乙酸乙酯。
MeOH、EtOH和t-BuOH分别代表甲醇、乙醇和叔丁醇。
Pf表示熔点。
制备1：
(1-甲基哌啶-4-基)乙酸
(i)(1-甲基哌啶-4-叉基)乙腈
将在12ml四氢呋喃中的9.36gK2CO3和8.89ml(氰基甲基)膦酸二乙酯加入到配备 有磁性搅拌器的并且在氮气流下的圆底烧瓶中，使在室温下反应15分钟然后回流20分钟。 使其冷却并且滴加6.5ml1-甲基-4-哌啶酮。使回流16小时。然后将反应混合物倾倒入水中 并且使用乙酸乙酯进行萃取。有机相在Na2SO4上干燥、过滤并且在真空下蒸发。得到6.8g油 状物。
(ii)(1-甲基哌啶-4-基)乙腈
将在70ml甲醇中的在前述步骤中得到的1g产物加入到配备有磁性搅拌器的圆底 烧瓶中。在0℃，分小份地加入7.2g镁。搅拌该混合物4小时。过滤以去除镁固体颗粒，并使过 滤水(eauxdefiltration)蒸发。残留物溶解在NaCl饱和溶液中并且用二氯甲烷萃取。有 机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空下蒸发。得到450mg油状物。
CCM：AcOEt9/MeOH1，Rf＝0.2
(iii)(1-甲基-哌啶-4-基)乙酸
将在47ml浓盐酸中的在步骤(ii)中得到的3.65g产物加入到配备有磁性搅拌器的 圆底烧瓶中。使回流20小时。用水稀释并且用二氯甲烷萃取以除去杂质。使水相为pH5-6并 且用二氯甲烷萃取。在真空下蒸发水相并且分离出白色固体。用乙醇溶解以便从盐中分离 出产物。蒸发过滤水以分离出3.6g浅黄固体。
CCM：MeOH99/NH4OH1，Rf＝0.2
制备2：
(1-乙基哌啶-4-基)乙酸
通过如在制备1中描述地进行操作，但是使用1-乙基-4-哌啶酮代替1-甲基-4-哌 啶酮，得到标题化合物。
CCM：100％MeOH，Rf＝0.15；
制备3：
(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸
(i)(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸乙酯
将在91.5ml甲苯中的8.9ml乙基哌嗪加入到在圆底烧瓶中。滴加在11.6ml甲苯中 的4.1ml溴乙酸乙酯溶液。使其在110℃下回流下反应1小时，浓缩至更小体积并且使其在冰 箱中3小时。形成白色沉淀，将其滤出并且用二氯甲烷洗涤。蒸发过滤水；得到7g期望产物。
CCM：AcOEt1/MeOH1，Rf＝0.45
(ii)(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸
将7g在前述步骤中得到的产物加入到190ml6NHCl中并且使回流反应4小时。蒸 发至干并且用AcOEt1/EtOH1的混合物洗涤，并干燥得到的白色固体。获得7g期望的产物。
CCM：100％MeOH，Rf＝0.2
制备4：
(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸
通过如在制备3中描述地进行操作，但是使用1-甲基哌嗪代替1-乙基哌嗪，得到标 题化合物。
CCM：100％MeOH，Rf＝0.25
制备5：
(+)-3-氨基-5，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
(i)5，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
A)(4-氯苯基)(4，5-二氯代-2-硝基苯基)乙酸甲酯
在氮气流下将5g1，2-二氯代-4-氟代-5-硝基苯和4.4g4-氯苯基乙酸甲酯在 70mlDMF中的溶液加入到在45mlDMF中的-10℃的2.85g60％NaH悬浮液中，并且温度维持 在-5℃。使其反应2小时，使温度返回至室温。倾倒在冰上，加入10％NH4Cl水溶液并且用乙 酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤并浓缩。得到30g棕色油状物，该油状物在柱上用己烷然后用 95/5己烷/AcOEt混合物进行纯化，获得3.18g油状物。
B)5，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
将4.6g来自步骤A的产物、60ml甲醇、15ml乙酸和2.7g铁加入到配备有机械搅拌器 的并在氮气流下的圆底烧瓶中，并使回流1小时30分钟。将其倾倒在冰上并且加入10％ NaHCO3溶液直到碱性pH值。加入乙酸乙酯并且过滤。分离有机相，并且使有机相干燥、过滤 并浓缩。得到固体，将其溶解在异丙醚中并且过滤。得到2.75g白色固体。
熔点：214-215℃
(ii)5，6-二氯代-[[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基]-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲 哚-2-酮异构体A和异构体B
A)3-溴代-5，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
在氮气流下，将2.75g来自上面步骤B的产物溶于100ml二氯甲烷中。在冰浴中冷 却，并且滴加3.93gPhMe3NBr3在100ml二氯甲烷中的溶液。使反应3小时，并且使温度逐渐地 返回至室温。用1M盐酸和水洗涤。干燥、过滤并且浓缩。得到3.7g油状物。
B)5，6-二氯代-[[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基]-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲 哚-2-酮异构体A和异构体B
在氮气流下，将在50ml氯仿中的3.4g来自前述步骤的化合物和2.9gR-苯甘氨醇 混合。使在室温下反应2小时，然后加入1.6mlDIPEA并且使在室温下反应。滤出形成的固 体，并且使过滤水蒸发至干并且在柱上纯化，其中用7/3的己烷/AcOEt洗脱。
得到1.8g较小极性产物，异构体A(熔点＝79.8-80.5℃)和2.2g较大极性异构体B (熔点＝213.2℃)。
(iii)(+)-3-氨基-5，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
使1.8g在前述步骤中得到的产物在28ml二氯甲烷和12ml甲醇的混合物中反应。加 入1.9gPb(OAc)4并且使在室温下反应3小时。蒸发至干并且溶解在乙酸乙酯中然后用 NaHCO3饱和水溶液洗涤。使有机相干燥、过滤并浓缩。使获得的产物溶解在36ml3N盐酸和 3.7ml甲醇的混合物中，并且搅拌过夜。浓缩并且用水和二氯甲烷的混合物稀释。有机相用 1N盐酸溶液洗涤。合并水相，用NH3水溶液使其至碱性pH值并且用二氯甲烷萃取。使有机相 干燥、过滤并且浓缩，获得540mg白色固体产物。
熔点＝221℃；αD＝+32.5°，c＝0.5重量％MeOH
制备6：
(-)-3-氨基-5，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
通过如在制备5(iii)中描述地进行操作，但是使用在制备中5(ii)中得到的更极 性异构体B代替该相同制备的异构体A，得到标题化合物。
αD＝-23.6°，c＝0.35重量％MeOH
制备7：
3-氨基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
(i)4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
a)4-氯代-O-酰基-扁桃酰氯(4-chloro-O-acyl-mandelic-chlorure)
将10g4-氯代-dl-扁桃酸、88ml二氯甲烷和4.2ml乙酰氯加入到配备有磁性搅拌 器的双颈圆底烧瓶中。使其在50℃下反应3小时。然后加入7.8ml亚硫酰氯。使其回流反应2 小时。在真空下蒸发并获得13.7g不透明的液体。
b)4-氯代-N-3，5-苯基-扁桃酰胺
将4.04g3，5-二氯苯胺和50ml甲苯加入到配备有机械搅拌器的并在氮气流下的 三颈圆底烧瓶中。冷却至0℃。然后加入9.6g碳酸钾。慢慢地加入稀释在10ml甲苯中的6.8g 在前述步骤中得到的产物。使其在室温下反应1小时，然后加入4.15ml甲醇。使其在80℃下 反应2小时，接着倒入1N盐酸溶液，并且用乙酸乙酯萃取。有机相在真空下蒸发。得到5.7g固 体。
c)4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
将22ml96％的硫酸和5ml发烟硫酸加入到配备有磁性搅拌器的圆底烧瓶中。在冰 浴中冷却，并且分小份地加入5.7g在前述步骤中得到的产物。然后任其在室温下反应4小 时。将该反应物倾倒入冰浴中并且用NaHCO3溶液然后用浓氢氧化钠溶液使其至碱性pH值。 用二氯甲烷萃取，分离有机相，该有机相在Na2SO4上干燥、过滤并且在真空下蒸发，获得7.5g 固体，将其溶解在乙醚中。过滤，获得4.2g粉末。
(ii)3-叠氮基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
A)3-溴代-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
通过如在制备5的第(ii)点中描述地操作得到该产物，但是使用在前述步骤中得 到的化合物。
B)3-叠氮基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
将在前述步骤中得到的550mg化合物、17ml乙腈和270mgNaN3加入到配备有机械 搅拌器的并在氮气流下的三颈圆底烧瓶。使回流2小时然后溶解在乙酸乙酯中，并且用氯化 钠饱和溶液洗涤。分离出有机相，其在Na2SO4上干燥、过滤并且在真空下蒸发，获得320mg树 脂，其通过快速色谱分离法进行纯化，其中用85/15的环己烷/乙酸乙酯洗脱。蒸发包含该产 物的相，获得220mg白色固体。
(iii)3-氨基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
将在5mlTHF中的220mg在前述步骤中得到的产物、10ml甲醇、170mgNH4Cl和80mg 锌加入到配备有机械搅拌器的双颈圆底烧瓶中。使在室温下反应3小时。过滤、在真空下蒸 发。将其溶解在乙酸乙酯中并且用氯化钠饱和溶液洗涤。分离有机相，其在Na2SO4上干燥、过 滤并在真空下蒸发。得到200mg油状物，该产物通过快速色谱分离法进行纯化，其中用8/2的 环己烷/乙酸乙酯洗脱。得到74mg期望产物。
CCM：环己烷6/AcOEt4，Rf＝0.3
制备8：
(+)-3-氨基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-酮
(i)3-羟基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-酮
将在19ml无水乙醚中的1.8gGrignard镁(magnésiumpourGrignard)加入到配 备有机械搅拌器的并且在氮气流下的圆底烧瓶中。然后加入8.9ml4-溴三氟甲基苯在46ml 无水乙醚中的混合物。使搅拌1小时，接着加入5.7g4，6-二氯代-1H-吲哚-2，3-二酮在 100ml无水THF中的溶液。在室温下搅拌4小时30分钟。加入水并且使用乙酸乙酯进行萃取。 分离有机相，并且在上干燥、过滤并在真空下蒸发。残留物溶解在乙酸乙酯中并且用1N氢氧 化钠溶液洗涤。有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空下蒸发。固体溶解在乙醚中并过滤。得 到4.7g期望产物。
(ii)3，5，6-三氯代-1，3-二氢-3-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-酮
将在8ml二氯甲烷中的1.2g来自前述步骤的产物加入到在配备有磁性搅拌器的并 且在氮气流下的圆底烧瓶中。在0℃下加入0.47ml吡啶和0.34mlSOCl2在4ml二氯甲烷中的 混合物。使其在室温下反应，然后倾倒在NH4Cl饱和水溶液中。分离有机相，并且在Na2SO4上 干燥、过滤并在真空下蒸发。
CCM：己烷1/AcOEt1，Rf＝0.85
(iii)4，6-二氯代-[[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基]-1，3-二氢-3-(4-三氟-甲 基苯基)吲哚-2-酮异构体A和异构体B
如制备5的步骤(ii)A和B描述地进行操作，但是使用来自前述步骤的化合物和 (S)-苯甘氨醇代替(R)-苯甘氨醇，得到标题化合物。
CCM：AcOEt4/环己烷6，Rf＝0.5(异构体A)，Rf＝0.2(异构体B)
(iv)(+)-3-氨基-5，6-二氯代-1，3-二氢-3-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-酮
通过如在制备5的步骤(ii)B中描述地进行操作，得到该化合物。
αD＝+60°，c＝0.25重量％在MeOH中
制备9：
3-氨基-1，5-二甲基-6-氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
(i)6-氯代-3-(4-氯苯基)-3-羟基-1，5-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
从3-羟基-5-甲基-6-氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮(根据制备8的第 (i)点描述的方法得到的化合物)制备该化合物，将其1.2g溶于8ml二甲基甲酰胺(DMF)中。 在0℃、氮气流下，加入167mg60％NaH。然后加入260μlCH3I，并使反应30分钟。倾倒入水中 并且使用二氯甲烷萃取。使有机相干燥、过滤并浓缩。该产物在柱上纯化，其中用9/1己烷/ AcOEt洗脱。
CCM：AcOEt1/己烷1，Rf＝0.7
(ii)6-氯代-3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
使在4mlTFA中的1g在前述步骤获得的产物和1.3mlHSiEt3混合，并使其在80℃ 下反应1小时。将其倾倒入水中并且用NH3水溶液使其呈碱性pH值。用乙酸乙酯进行萃取。使 有机相干燥、过滤并浓缩。溶解在乙醚中并且过滤。得到688mg白色固体。
CCM：AcOEt4/己烷6，Rf＝0.7
(iii)3-氨基-1，5-二甲基-6-氯代-1，3-二氢-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
通过如在制备7的第(ii)和(iii)点中描述地进行操作，但是使用来自前述步骤的 产物代替在制备7的步骤(i)中得到的产物，得到标题化合物。
CCM：AcOEt1/己烷1，Rf＝0.5
制备10：
(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙酸
(i)(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙腈
将2.9g1-乙基-4-哌啶酮、3.3g氰基乙酸和36ml甲苯加入到配备有磁性搅拌器的 并在氮气流下的圆底烧瓶中。使回流4小时，同时使用Markusson设备除去水。在真空下进行 蒸发。得到4.2g油状物。
(ii)(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙酸
通过如在制备1的第(iii)点中描述地进行操作，但是使用来自前述步骤的产物代 替制备1(ii)的产物，得到标题化合物。
CCM：MeOH99/NH4OH1，Rf＝0.2
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，2.18(m，2H)，2.62(q，J＝7.2Hz， 2H)，2.68-2.76(m，2H)，2.92(s，2H)，3.11(bs，2H)，5.49(m，1H).
制备53：
(+)-3-氨基-1-异丙基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(3，4-二氯苯基)吲哚-2-酮
(i)(+)-3-氨基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(3，4-二氯苯基)吲哚-2-酮
该化合物通过如在制备5中描述地进行操作得到，但是在步骤(i)使用3，4-二氯 代-溴苯代替4-溴代-三氟甲基苯。
(ii)(+)-3-苯甲亚胺基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(3，4-二氯苯基)吲哚-2-酮
将215mg在前述步骤中得到的产物和120μl苯甲醛加入到圆底烧瓶中。在微波反应 器中在100℃下加热5分钟。得到固体，其在真空下干燥以除去苯甲醛。
(iii)(+)-3-苯甲亚胺基-1-异丙基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(3，4-二氯苯基)吲 哚-2-酮
在K2CO3(49mg)和异丙基溴(30μl)存在下，将在DMF(800μl)中的在前述步骤中得到 的144mg产物加入到在圆底烧瓶中。在微波反应器中在140℃加热5分钟。过滤并且该粗产物 用于以下步骤。
(iv)(+)-3-氨基-1-异丙基-4，6-二氯代-1，3-二氢-3-(3，4-二氯苯基)吲哚-2-酮
将在前述步骤中得到的产物(157mg)溶于甲醇(550μl)中并且加入2.7ml的3NHCl 溶液。在室温下5小时后，用氨水中和并且用乙酸乙酯进行萃取。干燥并且蒸发。得到半固体 产物(112mg)。
以下通式(V)中间体，其中R1、R2、R3、R4和Ar如在表1中所定义，还通过用于制备5、 6、7、8和9的方法进行制备。
随后的表1举例说明了根据本发明的一些制备的化学结构和物理性质。在该表中：
-在“异构体”栏中，“外消旋”代表外消旋混合物，(+)或(-)代表立体异构体的一种 或者另外一种，
-Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu和i-Bu分别地代表甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基 和异丁基，和
-Ph和Bn分别代表苯基和苄基。
实施例1：
(+)-N-[5，6-二氯代-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙酰胺
(i)2-氯代-N-[5，6-二氯代-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙 酰胺：
将1.3g在制备5中获得的产物，5.47ml甲苯，0.32ml吡啶和0.31ml氯乙酰氯加入到 配备有磁性搅拌器的在氮气流下的圆底烧瓶中。使其在110℃反应4小时，然后将该反应混 合物倾倒在水中并且使用乙酸乙酯进行萃取。有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空下蒸 发。获得900毫克米色固体，该产物在柱上通过快速色谱分离法使用环己烷8/乙酸乙酯2混 合物进行纯化，以获得400毫克期望产物。
CCM：己烷1/AcOEt1，Rf＝0.5
(ii)(+)-N-[5，6-二氯代-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺：
将0.4g来自前述步骤的产物、0.11mlN-甲基哌嗪(d0.903)，0.14g碳酸钾和 0.07g碘化钠(在8mlDMF中)加入到配备有磁性搅拌器的圆底烧瓶中。使在60℃反应4小时， 然后将该反应混合物倾倒在水中并且使用乙酸乙酯萃取。有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在 真空下蒸发。获得240毫克油状物，将该产物溶解在乙醚中，得到140毫克白色固体。过滤水 通过快速色谱分离法进行纯化，其中使用洗脱剂乙酸乙酯9/甲醇1，然后乙酸乙酯7/甲醇3， 以便分离出40毫克白色固体。
熔点＝207.1-207.6℃；[αD]＝+141℃，c＝0.25重量％MeOH；1HNMRδ(ppm，DMSO- d6)：2.37(bs，3H)，2.50-2.74(m，**)，2.94-3.16(m，2H)，7.08(s，1H)，7.31(m，2H)，7.48(m， 2H)，7.52(s，1H)，8.71(s，1H)，10.70(s，1H).LCMS：(M+H)+＝m/z467uma
实施例2：
(+)-N-[4，6-二氯代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺
1)在氮气流下，将172.84mgPCl5加入到4.4ml在冰浴中冷却的无水二氯甲烷中， 然后缓慢加入142.13毫克制备2的酸。使反应混合物在0℃反应10分钟然后在室温下反应3 小时。
2)另外，在氮气流下将100毫克制备8的产品悬浮在4.4毫升二氯甲烷中，然后加入 0.1ml吡啶。在冰浴中冷却。滴加在1)中制备的溶液并且在室温下搅拌1小时。
将反应混合物倾倒在水中并且使用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液 洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并且在真空下蒸发。获得145毫克橙色固体，该产物在柱上通过 快速色谱分离法进行纯化，其中使用乙酸乙酯1/甲醇1洗脱，得到85毫克产物，将其溶解在 异丙醚中，以得到75毫克白色/粉红色固体产物。
熔点＝158-162℃；[αD]＝+194°，c＝0.125重量％在MeOH中；1HNMR：δ(ppm，DMSO- d6)：0.97(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07-1.23(m，2H)，1.47-1.67(m，3H)，1.71-1.85(m，2H)，2.07- 2.22(m，2H)，2.27(q，J＝7.1Hz，2H)，2.78(m，2H)，6.90(bs，1H)，7.18(bs，1H)，7.47(m，2H)， 7.78(m，2H)，9.15(s，1H)，10.74(bs，1H)；LCMS：(M+H)+＝m/z514uma
实施例3：
N-[4，6-二氯代-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙酰胺
通过如在实施例2中描述地进行操作，但是使用制备4的化合物代替制备2化合物 化合物，制备7的化合物代替制备5的化合物，获得标题化合物。
熔点＝248-251℃；LCMS：(M+H)+＝m/z467uma；1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：2.16(s， 3H)，2.24-2.42(m，4H)，2.43-2.57(m，**)，2.98-3.12(m，2H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18 (d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.50(m，2H)，8.70(s，1H)，10.78(s，1H).
实施例4：
N-[4-三氟甲基-6-氰基-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4- 乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
通过如在实施例1中描述地进行操作，但是使用制备28的产物代替制备5的产物， 和N-乙基哌嗪代替N-甲基哌嗪，获得标题化合物。
熔点＝260-262℃；LCMS：(M+H)+＝m/z506uma；
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，2.23-2.42(m，6H)，2.42-2.61 (m，**)，2.87-3.17(m，2H)，7.14(m，2H)，7.47(m，2H)，7.59(bs，1H)，7.91(bs，1H)，8.91(s， 1H)，11.12(bs，1H).
实施例5：
(+)-N-[1-苯甲酰基-5，6-二氯代-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3- 基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
将在9mlDMF中的0.14g实施例1的化合物装入在配备有磁性搅拌器的并且在氮气 流下的圆底烧瓶中。在0℃加入0.01g60％NaH。然后滴加PhCOCl并且使在室温下反应2小 时。将反应混合物倾倒在水中并且使用乙酸乙酯进行萃取。有机相在Na2SO4上干燥、过滤并 在真空下蒸发。获得120毫克油状物，该产物在柱上通过快速色谱分离法进行纯化，其中使 用乙酸乙酯95/甲醇5进行洗脱，分离出20毫克白色固体。
熔点＝92-94℃；1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：2.16(s，3H)，2，24-2.40(m，4H)，2.40- 2.50(m，**)，2.94-3.16(m，2H)，7.30(m，2H)，7.45(m，2H)，7.54(m，2H)，7.58-7.66(m，3H)， 7.74(s，1H)，8.00(s，1H)，9.14(s，1H)；LCMS：(M+H)+＝m/z571uma.
实施例6：
3-(4-氯苯基)-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-氧代-4-三氟甲基-2，3-二 氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将0.16g在实施例4中获得的产物、0.47g氢氧化钾和7毫升叔-BuOH装入到配备有 磁性搅拌器的圆底烧瓶中。在50℃使反应5小时。经硅藻土过滤并且用THF洗涤。在真空下蒸 发滤液并且使残留物溶解在乙酸乙酯中并且用水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真 空下蒸发。获得100毫克油状物，该油状物通过快速色谱分离法进行纯化，其中使用乙酸乙 酯8/甲醇2进行洗脱。分离出10毫克白色固体。
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，2.25-2.42(m，6H)，2.42-2.62 (m，**)，2.92-3.16(m，2H)，7.12(m，2H)，7.47(m，2H)，7.55(bs，1H)，7.64(bs，1H)，7.84(bs， 1H)，8.24(bs，1H)，8.75(s，1H)，10.95(bs，1H)；LCMS：(M+H)+＝m/z571uma.
实施例7：
N-[6-氯代-3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
通过如在实施例1中描述地进行操作，但是使用制备9的产物代替制备5的产物，获 得标题化合物。
熔点＝217-219℃；1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：2.26-2.35(m，6H)，2.44-2.64 (m，**)，2.89-3.15(m，5H)，7.19(s，1H)，7.25-7.33(m，33H)，7.46(m，2H)，8.71(bs，1H) .LCMS：(M+H)+＝m/z461uma.
实施例8：
(+)-N-[4，6-二氯代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙酰胺
通过如在实施例2中描述地进行操作，但是使用制备10的产物代替制备2的产物， 获得标题化合物。
熔点＝155-156℃；1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，2.06(m，2H)， 2.31-2.65(m，**)，2.80-3.05(m，4H)，5.46(bs，1H)，6.91(d，J＝1.7Hz，1H)，7.20(d，J＝ 1.7Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.79(m，2H)，9.3(s，1H)，10.8(s，1H).
LCMS：(M+H)+＝m/z459uma
下面的表2举例说明了根据本发明的一些实例的化学结构和物理性质。在该表中：
-在“立体异构体”栏中，“外消旋”代表外消旋混合物，(+)或(-)代表立体异构体的 一种或者另外一种，
-在“盐”栏中，“-”代表游离碱形式的化合物，而“HCl”代表盐酸盐形式的化合物和 括号中的比率为(酸∶碱)比率，
-Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu和i-Bu分别地代表甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基 和异丁基，和
-Ph和Bn分别代表苯基和苄基。
实施例53：
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：0.86-1.15(m；3H)；2.52-2.78(m；**)；3.02-3.19(m；*)； 6.93(d；J＝1.5Hz；1H)；7.06(dd；Ja＝8Hz；Jb＝2Hz；1H)；7.21(d；J＝1.5Hz；1H)；7.56(d；J ＝2Hz；1H)；7.67(d；J＝8Hz；1H)；8.96(bs；1H)；10.88(s；1H).
实施例61：
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：1.08-1.37(m；3H)；2.55-3.50(m；**；*)；6.94(d；J＝ 2Hz；1H)；6.98(dd；Ja＝8Hz；Jb＝2Hz；1H)；7.21(d；J＝2Hz；1H)；7.33(dd；Ja＝10Hz；Jb＝ 2Hz；1H)；7.63(m；1H)；8.99(s；1H)；9.83(bs；1H)；10.88(s；1H).
实施例65：
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：1.14-1.28(m；3H)；2.55-2.80(m；2H)；2.80-3.74(m；*)； 6.96(d；J＝2Hz；1H)；7.24(d；J＝2Hz；1H)；7.36(dd；Ja＝8Hz；Jb＝2Hz；1H)；7.75(d；J＝ 8Hz；1H)；7.84(d；J＝2Hz；1H)；9.27(s；1H)；9.90(bs；1H)；10.96(s；1H).
实施例72：
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：0.96-1.14(m；6H)；1.14-1.46(m；4H)；1.49-1.63(m； 1H)；1.63-1.83(m；2H)；2.16(dd；Ja＝13Hz；Jb＝7Hz；1H)；2.23(dd；Ja＝13Hz；Jb＝7Hz； 1H)；2.55(s；3H)；2.81-3.12(m；2H)；3.65(m→q；J＝7Hz；2H)；7.08-7.19(m；2H)；7.22(d；J ＝1.8Hz；1H)；7.30(d；J＝1.8Hz；1H)；7.57(d；J＝2Hz；1H)；7.86(d；J＝9Hz；1H)；9.16(s； 1H).
实施例75：
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：0.98(t；J＝7Hz；3H)；2.29(m→q；J＝7Hz；2H)；2.33- 2.41(m；4H)；2.44(s；3H)；2.52-2.63(m；**)；3.01(d；J＝15Hz；1H)；3.07(d；J＝15Hz；1H)； 6.61(s；1H)；6.91(d；J＝2Hz；1H)；7.11(dd；Ja＝8Hz；Jb＝2Hz；1H)；7.18(d；J＝2Hz；1H)； 7.37(d；J＝2Hz；1H)；7.52(d；J＝8Hz；1H)；8.60(s；1H)；10.69(bs；1H).
实施例79：
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：0.98(t；J＝7Hz；3H)；2.30(m→q；J＝7Hz；2H)；2.33- 2.58(m；**)；3.02(d；J＝15Hz；1H)；3.08(d；J＝15Hz；1H)；6.92(d；J＝1.6Hz；1H)；7.20(d；J ＝1.6Hz；1H)；7.33-7.41(m；2H)；7.41-7.47(m；2H)；8.78(bs；1H)；10.79(bs；1H).
实施例91：
1HNMR：δ(ppm，DMSO-d6)：0.99(t；J＝7Hz；3H)；1.07(t；J＝7Hz；3H)；1.12-1.29 (m；2H)；1.47-1.57(m；1H)；1.57-1.72(m；2H)；1.81-1.98(m；2H)；2.12(dd；Ja＝13Hz；Jb＝ 7Hz；1H)；2.22(dd；Ja＝13Hz；Jb＝7Hz；1H)；2.26-2.40(m；2H)；2.55(s；3H)；2.76-2.91(m； 2H)；3.64(m→q；J＝7Hz；2H)；7.07-7.18(m；2H)；7.22(bs；1H)；7.29(bs；1H)；7.57(bs；1H)； 7.83(d；J＝9Hz；1H)；9.13(bs；1H).
对根据本发明的化合物进行体内试验。
体内试验
将称重为150-175g的雄性CrlCDBR大鼠(CharlesRiver，Italy)圈养(housed) 在恒定温度(22±1℃)和湿度(55±10％)的室中并且在使用它们之前进行12小时的光线- 黑暗周期达至少7天。可随意获得食物和水。在处死动物之前18小时移走食物。通过颈部脱 臼处死大鼠，胃通过手术被取出，沿着最小的曲率被打开并且放置在Krebs溶液中，组成 (mM)：118.4NaCl；4.7KCl；2.5CaCl2；3.7NaH2PO4；1.2MgSO4；25NaHCO3；5.6葡萄糖)。根据 Sanofi-Aventis国际道德准则(codeéthiqueinternationaldeSanofi-Aventis)和管理 实验动物的护理和治疗的国际原则进行护理和处死(E.E.CDirective86/609，DJL358，1， 12十二月1987)。沿着纵向轴切出大约1cm(5mm宽)胃底窄条并且悬浮在20ml充满37℃的 Krebs溶液并且用95％O2-5％CO2气体混合物充气的槽中。窄条维持在1g静止负载(charge derepos)，并且在洗涤后在介质中加入10μM胆碱(乙酰胆碱前体)和10μM消炎痛(前列腺素 合成酶抑制剂)以降低自发的相位性收缩(Depoortere等人，Eur.J.Pharmacol.515，1-3， 160-168，2003；Dass等人，Neurosciences120，443-453，2003)。等张收缩通过用电场的刺 激进行启动。将两个铂丝电极放置在器官浴槽的表面和底部，电场刺激用与多路脉冲推进 器(multiplexpulsepropeller)连接的PowerLab刺激器(ADInstrumentsPtyLtd， CastleHill，Australia)来进行(UgoBasile，Varese，Italy)(Fukuda等人， Scand.J.Gastroenterol.12，1209-1214，2004)。应用超大刺激以产生最大收缩(20Hz，脉冲 宽度：2毫秒；5伏特；每2分钟间歇施加(batchtrains)，150mA)。然后，电流被减小以获得次 最大(submaximal)刺激(减小最大有收缩性反应的50％)。收缩通过经由前置放大器 (OctalBridgeAmp)与等张力传感器(UgoBasile，Varese，Italy)连接的具有数据记录和分 析系统的计算机(PowerLab，图表5)进行记录。稳定后，在有和没有温育(接触时间：30分钟) 拮抗剂分子下，绘制生长激素释放激素(0.1nM-1μM)的浓度-反应累积曲线。作为参照 (100％)，超大电场刺激用于每个窄条以分级每个测试物质的反应。产生50％最大作用 (EC50)的激动剂浓度使用根据Ratkovsky和Reedy的四-参数逻辑斯蒂模型(modèle logistique)(Biometrics，42，575-582，1986)，通过使用Levenberg-Marquard算法在 Everstat软件中的非线性回归进行调节。拮抗剂的pKb值根据Cheng-Prusoff方程式进行计 算(Kenakin等人，CompetitiveAntagonism，PharmacologicAnalysisofDrug-Receptor Interaction，第3版，331-373，Philadelphia，NewYork；Raven：Lippincott，1997)。
式(I)化合物显示出对生长激素释放激素的受体的拮抗剂活性，其CI50值为10-6- 10-11M。
例如，化合物1和2分别具有5×10-8M和1×10-9M的CI50值。
因此，可以看出根据本发明的化合物具有对生长激素释放激素的受体的拮抗剂活 性。
根据本发明的化合物因此可用于药物的制备，特别地用于或者治疗其中涉及生长 激素释放激素的受体的任何病状的药物的制备。
因此，根据其另一方面，本发明的目的为包含式(I)化合物或者其与可药用酸的加 成盐的药物。
因此，根据本发明的化合物可以用于人和动物中以治疗或者预防与生长激素释放 激素相关的不同疾病。因此，根据本发明的化合物可以用作用于调节食欲、食物的摄入和其 频率的减食欲剂(agentsanorexiques)，以及在长期中调节体重，特别地在饮食或者治疗方 案后的体重增加。根据本发明的化合物因此特别地可用于预防或者治疗肥胖症、食欲障碍、 糖尿病、体重过重(surchargepondérale)和/或其影响。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物 作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或者可药 用盐以及至少一种可药用赋形剂。
根据药物形式和期望的给药方式，赋形剂从本领域的技术人员已知的通常赋形剂 中进行选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给 药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的盐可以以单位给药形式，以与 传统药物赋形剂的混合物向动物和人类给药以预防或者治疗上述障碍或者疾病。
适当的单位给药形式包括通过口腔途径的形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒 和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内给药形式，通过吸入给药形式、体表、 经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，根据本发明的 化合物可以在乳膏、凝胶、软膏或者洗液中进行使用。
举例来说，根据本发明的化合物的单位给药形式(片剂形式)可以包含以下组分：
根据本发明的化合物50.0mg
甘露醇223.75mg
交联羧甲基纤维素钠6.0mg
玉米淀粉15.0mg
羟丙基甲基纤维素2.25mg
硬脂酸镁3.0mg
通过口腔途径，每天给药的活性成分的剂量可以是0.1-100mg/kg(分一次或多次 摄取)。通过肠胃外途径，可以为0.01-10mg/kg/天。
可能有特定情况，其中更高的或更低的剂量是适当的；这样的剂量不脱离本发明 的范围。根据通常实践，即适合于每个患者的剂量由医生根据给药方式和所述患者的重量 和反应进行确定。
可能的组合
本发明还涉及一种或多种根据本发明的通式(I)化合物与一种或多种活性成分的 组合。
作为适合于所述组合的一种或多种活性成分，特别地可以提到抗肥胖症和抗糖尿 病剂，以及利莫那班、二甲双胍或者磺酰脲类。
根据它的另一个方面，本发明还涉及上述病状的治疗方法，其包括向患者给药有 效剂量的根据本发明的化合物或者其可药用的盐的一种。
根据它的另一方面，本发明还涉及式(I)化合物，或者其可药用盐的一种，用于治 疗如上所指出的病状。