一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710466136.5 (22)申请日 2017.06.19 (71)申请人 河南后羿制药有限公司 地址 463000 河南省驻马店市产业集聚区 工业二路1号 (72)发明人 王凯李建正李星万毅 尚鹤华李盼 (74)专利代理机构 郑州中原专利事务所有限公 司 41109 代理人 张春王晓丽 (51)Int.Cl. C07C 231/12(2006.01) C07C 237/26(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法 制备的盐酸多西环素 (。

2、57)摘要 本发明提供一种盐酸多西环素的制备方法 和由此方法制备的盐酸多西环素， 通过氯化退热 冰与土霉素反应提供原料， 提高了盐酸多西环素 的产率， 减少了副产物的生成， 同时制备过程中 的退热冰、 乙醇和甲醇等可以回收利用， 减少环 境污染和资源浪费， 降低了生产成本， 而且本方 法制备过程中产物收率稳定。 另外通过本发明的 制备方法制备的盐酸多西环素纯度高， 色泽好。 权利要求书1页 说明书5页 CN 109134291 A 2019.01.04 CN 109134291 A 1.一种盐酸多西环素的制备方法， 其特征在于： 包括以下步骤： (1) 将退热冰进行氯化， 然后土霉素与氯代退热。

3、冰反应得到11- -氯-6,12-半缩酮土 霉素； (2) 将11- -氯-6,12-半缩酮土霉素脱水， 得到11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺 酸盐； (3) 11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂存在下， 经过氢气氢化与磺 基水杨酸反应,得到6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐； (4) 6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐脱盐氧土霉素磺基水杨酸经碱化和成盐反应得到盐 酸多西环素。 2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （1） 中， 对退 热冰进行氯化的为次氯酸钠。 3.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （1）。

4、 中， 对土 霉素进行氯化的温度为零下10 ， 溶剂为甲醇-氨。 4.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （2） 中， 11- -氯-6,12-半缩酮土霉素与对甲苯磺酸进行脱水反应生成对11- -氯-6,12-半缩酮土霉素 对甲苯磺酸盐， 反应温度为0-5 ， 酸为HF， 溶剂为乙醇。 5.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （3） 中， 加压 氢化反应的催化剂为钯碳， 温度为45-50 。 6.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （4） 中， 将6- 脱氧土霉素磺基水杨酸盐与碱反应， 进行碱。

5、化得到 -6-脱氧土霉， 所用的碱为氨水。 7.根据权利要求6所述的盐酸多西环素的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （4） 中， -6- 脱氧土霉进一步地成盐步骤为： 将 -6-脱氧土霉素与乙醇溶液反应， 从而到盐酸多西环素。 8.根据权利要求1-7任一权利要求所述的盐酸多西环素的制备方法制备的盐酸多西环 素。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109134291 A 2 一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西 环素 技术领域 0001 本发明涉及一种盐酸多西环素的制备方法和通过此制备方法制得的盐酸多西环 素。 背景技术 0002 盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素， 主。

6、要用于敏感的革兰阳性菌和 革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、 扁桃体炎、 胆道感染、 淋巴结炎、 蜂窝组炎等， 也用于治 疗斑疹伤寒、 羌虫病、 支原体肺炎等， 尚可用于治疗霍乱， 也可用于预防恶性疟疾和钩端螺 旋体感染。 该药水溶性强， 吸收好， 分布广， 临床应用较多且效果好。 兽药临床主要用于畜禽 呼吸道疾病， 大肠杆菌， 沙门氏菌等的治疗。 0003 盐酸多西环素干燥条件下稳定， 但遇光易变色， 在酸性及碱性条件下都不稳定， 易 发生水解， 从而影响其作用。 而且其水溶酸性较强， 对胃的刺激也较大， 因而在一定程度上 限制了盐酸多西环素的应用。 0004 目前,盐酸多西环素的制备以11-。

7、 -氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为起始原 料,经氢化还原、 成盐生成 -6-脱氧土酶素磺基水杨酸盐,再经碱化生成 -6-脱氧土霉素 碱,最后转盐生成盐酸多西环素。 存在着收率不稳定， 制备过程中的溶剂无法回收利用的问 题。 0005 而且盐酸多西环素作为一种常用抗感染药物， 在很多国家药典都有收载， 但是这 些药典对其作了限定， 特别是提高有关物质项目的标准， 对产品的单个杂质和杂质总量也 提出了越来越严的要求。 所以在研制高质量的产品的同时提升高收率工艺， 同样具有重要 意义。 发明内容 0006 为解决上述问题， 本发明提供一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐 酸多西环素， 提。

8、高盐酸多西环素的收率， 同时降低生产成本。 0007 本发明的技术方案为： 一种盐酸多西环素的制备方法， 包括以下步骤： (1) 将退热冰进行氯化， 然后土霉素与氯代退热冰反应得到11- -氯-6,12-半缩酮土 霉素； (2) 将11- -氯-6,12-半缩酮土霉素脱水， 得到11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺 酸盐； (3) 11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂存在下， 经过氢气氢化与磺 基水杨酸反应,得到6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐； (4) 6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐经碱化和成盐反应得到盐酸多西环素。 0008 所述步骤 （1） 中， 对退热冰进行氯化的为次。

9、氯酸钠。 0009 所述步骤 （1） 中， 对土霉素进行氯化的温度为零下10 ， 溶剂为甲醇-氨， 将氨气 说明书 1/5 页 3 CN 109134291 A 3 直接与甲醇充分混合， 该反应过后可将回收的退热冰重新用于上一步。 0010 所述步骤 （2） 中， 11- -氯-6,12-半缩酮土霉素与对甲苯磺酸进行脱水反应生成对 11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐， 反应温度为0-5 ， 酸为HF， 溶剂为乙醇。 0011 所述步骤 （3） 中， 加压氢化反应的催化剂为钯碳， 温度为45-50 。 0012 所述步骤 （4） 中， 将6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐与碱反应， 进行碱。

10、化得到 -6-脱氧 土霉， 所用的碱为氨水。 0013 所述步骤 （4） 中， -6-脱氧土霉进一步地成盐步骤为： 将 -6-脱氧土霉素与乙醇溶 液反应， 从而到盐酸多西环素。 0014 如上述方法制备的一种盐酸多西环素。 0015 本发明的有益技术效果， 本发明提供的盐酸多西环素的制备方法提高了盐酸多西 环素的产率， 减少了副产物的生成， 同时制备过程中的退热冰、 乙醇和甲醇等可以回收利 用， 减少环境污染和资源浪费， 降低了生产成本， 而且本方法制备过程中产物收率稳定。 另 外通过本发明的制备方法制备的盐酸多西环素纯度高， 色泽好。 具体实施方式 0016 实施例1： 一种盐酸多西环素的制。

11、备方法， 包括以下步骤： （1） 制氯代退热冰 在3 L的搪玻璃反应罐中， 放入0.82 L饮用水， 投入150 g小苏打， 调节PH8-9， 开启搅拌 30分钟左右， 再投入退热冰231 g， 夹层开冷冻降温至10-15 。 缓缓沿罐壁加入计量的次 氯酸钠， 控制温度不得超过15 ， 加完后搅拌60分钟， 终点到达后， 放料甩滤。 用饮用水洗 涤滤饼到pH为7。 将滤饼充分甩干1小时， 即制得氯代退热冰， 放入冷库备用。 0017 （2） 制土霉素氯化物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素 在1L搪玻璃反应罐中加入0.45 L甲醇， 搅拌下投入50 g土霉素碱， 当悬浮液变稠后缓 慢加入计量。

12、的甲醇-氨， 搅拌降温至-10 ， 一次加入25 g步骤 （1） 中制得的氯代退热冰， 让 温度自然回升。 继续搅拌反应25分钟， 料液放入离心机中进行甩滤， 甩干后用甲醇洗涤反应 罐及滤饼， 滤饼继续甩干2540分钟， 得氯代物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素， 滤液回收甲 醇和退热冰。 氯代物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素出离心机后， 经颗粒机粉碎进行气流烘 干， 该步收率99.2%。 0018 （3） 脱水制得11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐 将步骤 （2） 得到的气流烘干后的氯代物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素加入成盐罐， 然后 称取对甲苯磺酸200 g。

13、投入成盐罐， 控制反应温度0-5 ， 加入乙醇0.1 L， 开动搅拌， 使对 甲苯磺酸全部溶解， 停止搅拌。 加入氢氟酸， 中和成盐罐中的液体， 中和完毕后， 滤除氟化 物， 用乙醇分次洗涤粘附在氟化物上的料液， 甩干， 然后开动成盐搅拌， 将滤液压入， 待结晶 析出后停止搅拌， 夹层通入冷液， 静置8小时以上。 甩滤结晶， 用0.1 L乙醇分34次洗涤滤 饼， 甩滤1小时， 滤液回收乙醇， 得到脱水物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐， 收 率为79%。 0019 （4） 制6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐 在氢化反应器中加入计量好的饮用水0.7 L、 乙醇0.7 L， 控制反应温度。

14、45-50 ， 启动 说明书 2/5 页 4 CN 109134291 A 4 搅拌投入称量好的1 6批鈀碳、 步骤 （3） 制得的11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐 450 g搅拌成糊状， 关闭搅拌， 然后上紧氢化反应罐罐盖， 开启氢化反应罐的真空阀门。 在搅 拌下于5560， 加入称好的磺基水杨酸380 g， 继续搅拌10 min， 静止1012小时， 温度在 30以下时， 即可甩滤， 得到的滤饼即为6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐， 该步收率60.5%。 0020 （5） 碱化反应制得 -6-脱氧土霉 将乙醇抽入转化罐中， 加适量纯化水， 使乙醇含量在6070%， 开动搅拌， 投。

15、入步骤 （4） 所制得的6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐， 开冷冻降至5 ， 将物料搅拌成均匀的糊状物。 加入 氨水， 调节pH值5.96.3， 使物料溶解， 温度控制在1012 ， 继续搅拌5分钟， pH值稳定不 变， 停止搅拌， 即可放料过滤。 过滤完毕， 结晶罐开动搅拌， 升温至3540 ， 保温搅拌20 30分钟， 结晶， 甩滤。 0021 将母液充分甩干， 然后用乙醇洗涤， 继续甩滤3050分钟， 得到的滤饼即为 -6-脱 氧土霉， 收率为86%。 0022 （6） 成盐反应制得盐酸多西环素 将步骤 （5） 中得到的 -6-脱氧土霉， 加入成盐反应器中， 然后加入0.5 L乙醇， 开动搅 。

16、拌， 投入游离碱， 通蒸汽升温至35 ， 关闭蒸汽， 搅拌5分钟， 温度约升至45 。 加入计量的 CP盐酸， 温度上升到55 60 ， 保温2030分钟， 降温， 降至室温即可甩滤。 将母液充分 甩干， 然后用乙醇洗涤滤饼3到4遍， 继续甩滤3050分钟， 滤饼出离心机送烘干室烘干， 得 到盐酸多西环素， 为晶体状物质， 纯度为99.5%， 收率89%。 0023 实施例2： 一种盐酸多西环素的制备方法， 包括以下步骤： （1） 制氯代退热冰 在3 L的搪玻璃反应罐中， 放入0.81 L饮用水， 投入151 g小苏打， 调节PH8-9， 开启搅拌 30分钟左右， 再投入退热冰231 g， 夹。

17、层开冷冻降温至10-15 。 缓缓沿罐壁加入计量的次 氯酸钠， 控制温度不得超过15 ， 加完后搅拌60分钟， 终点到达后， 放料甩滤。 用饮用水洗 涤滤饼到pH为7。 将滤饼充分甩干1小时， 即制得氯代退热冰， 放入冷库备用。 0024 （2） 制土霉素氯化物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素 在1L搪玻璃反应罐中加入0.46 L甲醇， 搅拌下投入50.2 g土霉素碱， 当悬浮液变稠后 缓慢加入计量的甲醇-氨， 搅拌降温至-10 ， 一次加入25.5 g步骤 （1） 中制得的氯代退热 冰， 让温度自然回升。 继续搅拌反应25分钟， 料液放入离心机中进行甩滤， 甩干后用甲醇洗 涤罐及滤饼， 。

18、继续甩干2540分钟料， 得氯代物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素， 滤液回收甲 醇和退热冰。 氯代物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素出离心机后， 经颗粒机粉碎进行气流烘 干， 该步收率98.7%。 0025 （3） 脱水制得11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐 将步骤 （2） 中气流烘干后的氯代物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素加入成盐罐， 然后称取 对甲苯磺酸205 g投入成盐罐， 控制反应温度0-5 ， 加入乙醇0.11 L， 开动搅拌， 使对甲苯 磺酸全部溶解， 停止搅拌。 加入氢氟酸， 将中和罐中的浓缩液中和完毕， 滤除氟化物， 用乙醇 分次洗涤粘附在氟化物上。

19、的料液， 甩干， 然后开动成盐搅拌， 将滤液压入， 待结晶析出后停 止搅拌， 夹层通入冷液， 静置8小时以上。 甩滤结晶， 用0.1 L乙醇分34次洗涤滤饼， 甩滤1 小时， 滤液回收乙醇， 得到脱水物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐， 收率为80%。 说明书 3/5 页 5 CN 109134291 A 5 0026 （4） 制6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐 在氢化反应器中加入计量好的饮用水0.71 L、 乙醇0.69 L， 控制反应温度45-50 ， 启 动搅拌投入称量好的1 6批鈀碳、 步骤 （3） 制得的11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸 盐450 g搅拌成糊状。

20、， 关闭搅拌， 然后上紧氢化反应罐罐盖， 开启氢化反应罐的真空阀门。 成 盐罐中的滤液， 在搅拌下于5560， 加入称好的磺基水杨酸380 g， 继续搅拌10 min， 静止 1012小时， 温度在30以下时， 即可甩滤， 得到的滤饼即为6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐， 该步收率59%。 0027 （5） 碱化反应制得 -6-脱氧土霉 将乙醇抽入转化罐中， 加适量纯化水， 使乙醇含量在6070%， 开动搅拌， 投入步骤 （4） 所制得的6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐， 开冷冻降至5 ， 将物料搅拌成均匀的糊状物。 加入 氨水， 调节pH值5.96.3， 使料溶解， 温度控制在1012 ， 续搅拌5分钟。

21、， pH值稳定不变， 停止搅拌， 即可放料过滤。 过滤完毕， 结晶罐开动搅拌， 升温至3540 ， 保温搅拌2030 分钟， 结晶， 甩滤。 0028 将母液充分甩干， 然后用乙醇洗涤， 继续甩滤3050分钟， 得到的滤饼即为 -6-脱 氧土霉， 收率为85%。 0029 （6） 成盐反应制得盐酸多西环素 将步骤 （5） 中得到的 -6-脱氧土霉， 加入成盐反应器中， 然后加入0.51 L乙醇， 开动搅 拌， 投入游离碱， 通蒸汽升温至35 ， 关闭蒸汽， 搅拌5分钟， 温度约升至45 。 加入计量的 CP盐酸， 温度上升到55 60 ， 保温2030分钟， 降温， 降至室温即可甩滤。 将母液。

22、充分 甩干， 然后用乙醇洗涤滤饼3到4遍， 继续甩滤3050分钟， 滤饼出离心机送烘干室烘干， 得 到盐酸多西环素， 为晶体状物质， 纯度为99.6%， 收率为89%。 0030 实施例3： 一种盐酸多西环素的制备方法， 包括以下步骤： （1） 制氯代退热冰 在3 L的搪玻璃反应罐中， 放入0.79 L饮用水， 投入150 g小苏打， 开启搅拌30分钟左 右， 再投入退热冰231 g， 夹层开冷冻降温至10-15 。 缓缓沿罐壁加入计量的次氯酸钠， 控 制温度不得超过15 ， 加完后搅拌60分钟， 终点到达后， 放料甩滤。 用饮用水洗涤滤饼到pH 为7。 将滤饼充分甩干1小时， 即制得氯代退热。

23、冰， 放入冷库备用。 0031 （2） 制土霉素氯化物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素 在1L搪玻璃反应罐中加入0.45 L甲醇， 搅拌下投入49.9 g土霉素碱， 当悬浮液变稠后 缓慢加入计量的甲醇-氨， 搅拌降温至-10 ， 一次加入25.5 g步骤 （1） 中制得的氯代退热 冰， 让温度自然回升。 继续搅拌反应25分钟， 料液放入离心机中进行甩滤， 甩干后用甲醇洗 涤罐及滤饼， 继续甩干2540分钟料， 得氯代物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素， 滤液回收甲 醇和退热冰。 氯代物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素出离心机后， 经颗粒机粉碎进行气流烘 干， 然后放进成盐罐， 该步。

24、收率99%。 0032 （3） 脱水制得11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐 将步骤 （2） 中气流烘干后的氯代物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素投入成盐罐， 然后称取 对甲苯磺酸195 g投入成盐罐， 控制反应温度0-5 ， 加入乙醇0.11 L， 开动搅拌， 使对甲苯 磺酸全部溶解， 停止搅拌。 加入氢氟酸， 用于中和成盐罐中的液体， 中和完毕后， 滤除氟化 说明书 4/5 页 6 CN 109134291 A 6 物， 用乙醇分次洗涤粘附在氟化物上的料液， 甩干， 然后开动成盐搅拌， 将滤液压入， 待结晶 析出后停止搅拌， 夹层通入冷液， 静置8小时以上。 甩滤结晶， 用。

25、0.1 L乙醇分34次洗涤滤 饼， 甩滤1小时， 滤液回收乙醇， 得到脱水物11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐， 收 率为78%。 0033 （4） 制6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐 在氢化反应器中加入计量好的饮用水0.70 L、 乙醇0.69 L， 控制反应温度45-50 ， 启 动搅拌投入称量好的1 6批鈀碳、 步骤 （3） 制得的11- -氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸 盐450 g搅拌成糊状， 关闭搅拌， 然后上紧氢化反应罐罐盖， 开启氢化反应罐的真空阀门。 成 盐罐中的滤液， 在搅拌下于5560， 加入称好的磺基水杨酸380 g， 继续搅拌10 min， 静止 101。

26、2小时， 温度在30以下时， 即可甩滤， 得到的滤饼即为6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐， 该步收率60%。 0034 （5） 碱化反应制得 -6-脱氧土霉 将乙醇抽入转化罐中， 加适量纯化水， 使乙醇含量在6070%， 开动搅拌， 投入氢化投入 步骤 （4） 所制得的6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐， 开冷冻降至5 ， 将物料搅拌成均匀的糊状 物。 加入氨水， 调节pH值5.96.3， 使料溶解， 温度控制在1012 ， 续搅拌5分钟， pH值稳 定不变， 停止搅拌， 即可放料过滤。 过滤完毕， 结晶罐开动搅拌， 升温至3540 ， 保温搅拌 2030分钟， 结晶， 甩滤。 0035 将母液充分甩干， 。

27、然后用乙醇洗涤， 继续甩滤3050分钟， 得到的滤饼即为 -6-脱 氧土霉， 收率为85.5%。 0036 （6） 成盐反应制得盐酸多西环素 将步骤 （5） 中得到的 -6-脱氧土霉， 加入成盐反应器中， 然后加入0.5 L乙醇， 开动搅 拌， 投入游离碱， 通蒸汽升温至35 ， 关闭蒸汽， 搅拌5分钟， 温度约升至45 。 加入计量的 CP盐酸， 温度上升到55 60 ， 保温2030分钟， 降温， 降至室温即可甩滤。 将母液充分 甩干， 然后用乙醇洗涤滤饼3到4遍， 继续甩滤3050分钟， 滤饼出离心机送烘干室烘干， 得 到盐酸多西环素， 为晶体状物质， 纯度为99.4%， 收率为88%。 0037 以上所述的仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本领域的技术人员来说， 在不脱离本发明整体构思前提下， 还可以作出若干改变和改进， 这些也应该视为本发明的 保护范围。 说明书 5/5 页 7 CN 109134291 A 7 。