技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/2水头孢哌酮钠化合物及其药物组合物制剂。
背景技术
头孢哌酮钠(Cefoperazone Sodium)化学名称为(6R,7R)-3-[[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，是第三代头孢菌素类药的代表。1981年由日本富山公司开发，1982年Pfizer公司首次在美国上市。结构式如下：
头孢哌酮钠主要通过作用于细胞壁上的青霉素结合蛋白，从而抑制细菌细胞壁的合成。与其它第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，因此上市以来，在临床上得到广泛的应用。
目前国内的头孢哌酮钠同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢哌酮钠。
为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、稳定性好的头孢哌酮钠显得尤为重要。
天津大学王静康教授等人的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目中涉及的药物晶体的超分子组装机理，为高端医药产品的研发奠定理论基础。药物晶体的超分子组装行为，会引起其理化性质差异，进而可能得到具有新特性的化合物。
本发明将上述药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢哌酮钠的制备过程中，用于解决头孢哌酮钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢哌酮钠水化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
发明内容
本发明公开了头孢哌酮钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢哌酮钠化合物，即每摩尔头孢哌酮钠化合物含1/2摩尔水，分子式C25H26N9NaO8S2·1/2H2O，分子量676.66，结构式如(I)所示：
本发明所述的1/2水头孢哌酮钠化合物，制备包括以下步骤：
将头孢哌酮钠粗品溶于水中，水浴控温，加入活性炭，搅拌吸附，过滤；用酸调节滤液的pH值；向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤，用乙醇洗涤滤饼；将滤饼溶于甲醇和水的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控温，静置析晶；过滤，过滤物用乙醇洗涤，干燥，得头孢哌酮钠化合物。
上述所述的方法中，反应搅拌速度为100～500r/min，优选200～300r/min。
上述所述的方法中，所述水浴温度为20～40℃，优选30～35℃。
上述所述的方法中，所述酸为无机酸，优选盐酸或硫酸。
上述所述的方法中，所述用酸调节的滤液pH值为5～7；优选6.0～6.4。
上述所述的方法中，所述溶析剂为卤代烃，优选二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷中的一种。
上述所述的方法中，所述甲醇和水的体积比为(2～5)：1，优选4：1。
上述所述的方法中，所述加入晶种的质量为理论头孢哌酮钠质量的0.1～0.8％，优选0.4％。
上述所述的方法中，干燥参数为40℃真空干燥20分钟。
卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的1/2水头孢哌酮钠化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在1.24～1.41％之间。理论水含量为1.33％，可初步确定本发明每个头孢哌酮钠化合物含有1/2摩尔水。
本发明所述的1/2水头孢哌酮钠化合物，其TG分析结果显示，失重百分率计算结果可知，失重约1.35％，头孢哌酮钠分子中水的理论百分含量是1.33％，参照费休氏法测得头孢哌酮钠水分含量为1.24～1.41％，而实验测得TG失重为1.35％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢哌酮钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢哌酮钠含1/2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度为220.8℃。
本发明所述的1/2水头孢哌酮钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为7.52±0.2°，10.13±0.2°，14.33±0.2°，17.99±0.2°，18.63±0.2°，19.83±0.2°，20.41±0.2°，21.53±0.2°，25.01±0.2°，26.44±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为47.55，35.53，100，60.19，52.15，93.19，73.35，54.10，35.74，33.17。如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末X射线衍射谱图或者有部分相同的粉末X射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的水合物。
本发明所述的1/2水头孢哌酮钠化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为3374.9±2cm-1，3287.0±2cm-1，1761.6±2cm-1，1716.8±2cm-1，1682.4±2cm-1，1611.3±2cm-1，1515.4±2cm-1，1393.3±2cm-1，1366.2±2cm-1，1231.0±2cm-1，1175.8±2cm-1，1110.0±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的1/2水头孢哌酮钠化合物，其DSC分析结果显示，在83.9℃有吸热峰，在199.9℃和251.9℃有放热峰，如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明提供的1/2水头孢哌酮钠化合物的制备方法，优点为：操作简单，溶剂消耗；结晶、过滤、干燥速度快，耗时短、效率高，能耗低。
本发明提供的1/2水头孢哌酮钠化合物热稳定性好，DSC分析表明其在83.9℃有吸热峰，在199.9℃和251.9℃有放热峰。加速稳定性试验表明本发明1/2水头孢哌酮钠化合物的稳定性优于头孢哌酮钠一水合物。本发明提供的1/2水头孢哌酮钠化合物与头孢哌酮钠一水合物相比更不易吸湿。因此本发明提供的1/2水头孢哌酮钠化合物在稳定性、抗湿性方面优于头孢哌酮钠一水合物，具有更广泛的应用前景。
本发明的进一步的目的，提供了一种含1/2水头孢哌酮钠化合物的药物组合物制剂。优选地，所述药物组合物制剂包含1/2水头孢哌酮钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物制剂选自药学上可接受的剂型。
本发明的进一步的目的，提供了一种1/2水头孢哌酮钠化合物及其药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
附图说明
图1 1/2水头孢哌酮钠化合物的TG图；
图2 1/2水头孢哌酮钠化合物的X射线粉末衍射谱(XRD)图；
图3 1/2水头孢哌酮钠化合物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图；
图4 1/2水头孢哌酮钠化合物的差热分析(DSC)图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：1/2水头孢哌酮钠化合物的制备
将头孢哌酮钠粗品50.1g溶于50.5g水中，水浴控制温度在30℃，加入活性炭0.05g，搅拌吸附30min，过滤；用盐酸调节滤液的pH值至6.0；向上述溶液中缓慢加入溶析剂二氯甲烷，过滤，用乙醇50mL×2洗涤滤饼；将滤饼溶于500mL甲醇和水(体积比为4:1)的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控制温度在0～5℃，静置析晶2h；过滤，滤饼用乙醇50mL×2洗涤，40℃真空干燥20分钟，得1/2水头孢哌酮钠化合物48.5g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.52°，10.13°，14.33°，17.99°，18.63°，19.83°，20.41°，21.53°，25.01°，26.44°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为47.55，35.53，100，60.19，52.15，93.19，73.35，54.10，35.74，33.17。
傅里叶红外光谱在波数为3374.9cm-1，3287.0cm-1，1761.6cm-1，1716.8cm-1，1682.4cm-1，1611.3cm-1，1515.4cm-1，1393.3cm-1，1366.2cm-1，1231.0cm-1，1175.8cm-1，1110.0cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.26％；卡尔费休法测定水分为1.38％，热重分析失重为1.35％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.33％)基本一致；元素分析理论值为：C：44.38％，H：4.02％，N：18.63％，Na：3.40％，O：20.10％，S：9.48％；实测值为：C：44.36％，H：4.03％，N：18.65％，Na：3.38％，O：20.10％，S：9.49％。
实施例2：1/2水头孢哌酮钠化合物的制备
将头孢哌酮钠粗品50.2g溶于50.1g水中，水浴控制温度在35℃，加入活性炭0.05g，搅拌吸附30min，过滤；用盐酸调节滤液的pH值至6.2；向上述溶液中缓慢加入溶析剂三氯甲烷，过滤，用乙醇50mL×2洗涤滤饼；将滤饼溶于500mL甲醇和水(体积比为5:1)的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控制温度在5～8℃，静置析晶2h；过滤，滤饼用乙醇50mL×2洗涤，40℃真空干燥20分钟，得1/2水头孢哌酮钠化合物48.4g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.50°，10.12°，14.35°，17.97°，18.60°，19.81°，20.43°，21.52°，25.05°，26.47°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为47.83，36.02，100，61.69，53.13，94.28，72.12，52.08，36.15，34.58。
傅里叶红外光谱在波数为3375.3cm-1，3287.4cm-1，1762.4cm-1，1716.5cm-1，1682.1cm-1，1611.8cm-1，1515.7cm-1，1393.6cm-1，1366.0cm-1，1231.5cm-1，1175.3cm-1，1110.4cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.31％；卡尔费休法测定水分为1.41％，热重分析失重为1.40％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.33％)基本一致；元素分析理论值为：C：44.38％，H：4.02％，N：18.63％，Na：3.40％，O：20.10％，S：9.48％；实测值为：C：44.39％，H：4.02％，N：18.61％，Na：3.41％，O：20.09％，S：9.49％。
实施例3：1/2水头孢哌酮钠化合物的制备
将头孢哌酮钠粗品50.5g溶于50.5g水中，水浴控制温度在40℃，加入活性炭0.05g，搅拌吸附30min，过滤；用盐酸调节滤液的pH值至6.4；向上述溶液中缓慢加入溶析剂四氯甲烷，过滤，用乙醇50mL×2洗涤滤饼；将滤饼溶于500mL甲醇和水(体积比为3:1)的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控制温度在0～5℃，静置析晶2h；过滤，滤饼用乙醇50mL×2洗涤，40℃真空干燥20分钟，得1/2水头孢哌酮钠化合物49.1g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.55°，10.10°，14.37°，18.03°，18.66°，19.89°，20.44°，21.55°，25.04°，26.48°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为48.02，36.15，100，61.43，50.22，92.74，71.48，55.85，34.29，35.03。
傅里叶红外光谱在波数为3374.1cm-1，3287.7cm-1，1761.2cm-1，1717.3cm-1，1682.9cm-1，1611.0cm-1，1515.7cm-1，1393.8cm-1，1366.6cm-1，1231.4cm-1，1175.5cm-1，1109.2cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.20％；卡尔费休法测定水分为1.24％，热重分析失重为1.30％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.33％)基本一致；元素分析理论值为：C：44.38％，H：4.02％，N：18.63％，Na：3.40％，O：20.10％，S：9.48％；实测值为：C：44.38％，H：4.03％，N：18.63％，Na：3.42％，O：20.09％，S：9.46％。
对比例1：头孢哌酮钠1.5水合物的制备
按照中国专利CN201410514396.1中实施例1描述的制备方法，制备头孢哌酮钠1.5水合物。
制备过程：
在500ml烧瓶中加头孢哌酮酸10g、乙醇85ml、水3ml，搅拌使溶解，加活性炭0.1g，搅拌30分钟，抽滤，5℃下在滤液中滴加碳酸钠和乙醇混合液，搅拌，冰醋酸调节pH至7.0左右，缓慢滴加丙酮50ml、乙醇250ml，-4℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量冷乙醇和氯仿洗3次，抽滤，所得固体用适量水溶解，加乙醇240ml、丙酮30ml为结晶溶剂进行重结晶，5℃以下放置2小时左右，然后置于0～-4℃放置3小时左右，置于-10℃左右放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，少量乙醇和氯仿洗，抽滤，将所得结晶摊薄，再将所得固体于25℃左右真空干燥2小时，再将所得固体43℃左右真空干燥4h左右，得类白色固体6.5g。
HPLC法检测纯度为97.42％；卡尔费休法测定水分为3.82％，热重分析失重为4.01％，这样与含有的1.5个水的结果(理论值3.89％)基本一致；元素分析理论值为：C：43.22％，H：4.21％，N：18.15％，Na：3.31％，O：21.88％，S：9.23％；实测值为：C：43.20％，H：4.22％，N：18.17％，Na：3.30％，O：21.86％，S：9.25％。
试验例1粒度分布考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的头孢哌酮钠的粒度分布进行了研究。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/2水头孢哌酮钠化合物粒度分布较对比例1制备的头孢哌酮钠1.5水合物集中，且粒度大小可进行调整，能满足不同制剂制备的需要。
试验例2流动性考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的头孢哌酮钠的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/2水头孢哌酮钠化合物的流动性明显好于对比例1制备的头孢哌酮钠1.5水合物，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。
试验例3纯度检测
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的头孢哌酮钠进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/2水头孢哌酮钠化合物纯度高于对比例1制备的头孢哌酮钠1.5水合物，有关物质低于对比例1制备的头孢哌酮钠1.5水合物，本发明产品质量较好。
试验例4稳定性考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢哌酮钠进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度、水分、含量及有关物质。
考察结果见下表：
结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1制备的样品各项检测指标明显优于对比例1的产品，充分说明了本发明制备的1/2水头孢哌酮钠化合物稳定性更好，质量优于同类产品，同时实施例1和对比例1的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水。
本发明的1/2水头孢哌酮钠化合物经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果，质量可靠。
试验例5结晶水验证考察
为了充分验证本发明头孢哌酮钠化合物中的1/2水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢哌酮钠化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％) 实施例1 1.35 实施例2 1.40 实施例3 1.30 对比例1 4.01
结果，实施例1～3制备的1/2水头孢哌酮钠化合物失重与含有的1/2个水的结果(理论值1.33％)基本一致；对比例1制备的头孢哌酮钠1.5水合物失重与含有的1.5个水的结果(理论值3.89％)基本一致。推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢哌酮钠化合物所含水为结晶水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/2水头孢哌酮钠化合物和对比例1制备的头孢哌酮钠1.5水合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％) 实施例1 1.38 1.36 实施例2 1.41 1.40 实施例3 1.24 1.20 对比例1 3.82 3.76
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/2水头孢哌酮钠化合物和对比例1制备的头孢哌酮钠1.5水合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢哌酮钠化合物所含水为结晶水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的1/2水头孢哌酮钠化合物和对比例1制备的头孢哌酮钠1.5水合物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 10小时(％) 实施例1 1.38 1.35 实施例2 1.41 1.39 实施例3 1.24 1.22 对比例1 3.82 2.74
结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的1/2水头孢哌酮钠化合物和对比例1制备的头孢哌酮钠1.5水合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢哌酮钠化合物所含水为结晶水。