3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102211994 B (45)授权公告日 2014.09.17 CN 102211994 B (21)申请号 201010141081.9 (22)申请日 2010.04.06 C07C 57/58(2006.01) C07C 51/38(2006.01) C07C 51/43(2006.01) (73)专利权人 上海药明康德新药开发有限公司 地址 200131 上海市浦东新区外高桥保税区 富特中路 288 号 专利权人 上海合全药业股份有限公司 (72)发明人 李忠波 张森 韩丽丽 彭桂生 黄平 陈曦 陈民章 唐苏翰 (74)专利代理机构 上海浦东良风专利代理有限。

2、 责任公司 31113 代理人 张劲风 CN 1201454 A,1998.12.09, CN 101293820 A,2008.10.29, Gyorgy Toth 等 .Simple, Safe, Large Scale Synthesis of 5-Arylmethyl -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-diones and 3-Arylpropanoic Acids .Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic C。

3、hemistry .1995, 第 25 卷 ( 第 19 期 ), (54) 发明名称 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的工业化合成方法 (57) 摘要 本发明特别涉及一种 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸合 成的制备方法。 主要解决现有合成方法步骤长， 成 本高， 生产设备要求高， 产品纯化困难等工业化生 产的技术问题。本发明以 2- 溴苯甲醛为原料， 以 “一锅煮” 连续反应， 在甲酸三乙胺体系中依次经 过缩合， 还原， 水解， 脱羧后再经过盐酸酸化生成 3-(2-溴苯基)丙酸粗品， 粗品在乙酸乙酯正庚烷 体系中两次重结晶制得 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸。本 发明获得的 3-(2- 溴苯基 )。

4、 丙酸是较为重要的常 用药物中间体。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 严华 权利要求书 2 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102211994 B CN 102211994 B 1/2 页 2 1. 一种 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的工业化合成方法， 包括以下步骤 ： a、 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的合成 ： 在机械搅拌下， 将装有123g, 1.21mol三乙胺的1L三口瓶控温到15-40， 以滴加方式 缓慢加入 140g, 3.04 mol 甲酸， 滴加过程伴随有热量放。

5、出， 反应液缓慢变成澄清透明溶液， 滴加完毕， 向反应釜中加入 36.67g， 0.25mol 丙二酸亚异丙酯和 43.33g， 0.23mol 2- 溴苯甲 醛， 将反应液升温至 90 100， 在 90 100搅拌 2 4 小时， 降温至 20 35， 取样检 测反应合格 ； 在 15 35加入 230g 自来水和质量百分浓度 36% 浓盐酸 145g 淬灭反应， 淬 灭后在 15 35搅拌 2 3 小时， 过滤烘干得到粗品 ； b、 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的纯化 ： 将粗品直接加入1L三口瓶， 然后加入200g乙酸乙酯和600g正庚烷， 在1520搅拌 2 3 小时 ； 过滤后将滤。

6、液浓缩至 65 130mL， 再加入 400g 正庚烷后在 5 10搅拌 2 3 小时， 过滤并在 45 50真空干燥得到 36.3g 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸。 2. 一种 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的工业化合成方法， 包括以下步骤 ： a、 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的合成 ： 将123g, 1.21mol三乙胺加入到1L三口瓶 ； 控制温度在15-40， 缓慢滴加140g, 3.04 mol 甲酸 到三乙胺体系中， 反应液缓慢变成澄清透明溶液， 滴加完毕， 向反应釜中依次加入 36.67g， 0.25mol 丙二酸亚异丙酯和 43.33g， 0.23mol 2- 溴苯甲醛， 将反。

7、应液升温至 95 100， 反应液在 95 100搅拌 2 4 小时， 降温至 20 35， 取样检测， 反应完全 ； 在 1535加入230g自来水和质量百分浓度36%浓盐酸145g淬灭反应， 淬灭后在1535 搅拌 2 3 小时， 过滤后， 烘干得到粗品 ； b、 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的纯化 ： 将粗品加入 1L 三口瓶， 然后加入 130g 乙酸乙酯和 260g 正庚烷， 在 15 20搅拌 3 4 小时 ； 过滤后将滤液浓缩至 65 130mL， 再加入 195g 正庚烷后在 5 10搅拌 2 3 小 时， 过滤并在 45 50真空干燥得到 38.2g 3-(2- 溴苯基 ) 。

8、丙酸。 3. 一种 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的工业化合成方法， 包括以下步骤 ： a、 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的合成 ： 向 10L 三口瓶中加入 2840g, 27.9mol 三乙胺， 控制温度在 15-40， 缓慢滴加 32300g, 70.1 mol 甲酸， 反应液缓慢变成澄清透明溶液， 滴加完毕， 向反应釜中加入 615g， 5.76mol 丙二酸亚异丙酯和 1000.0g， 5.3mol 2- 溴苯甲醛， 将反应液升温至 95-100， 在 95-100 搅拌 2-4 小时 ； 降温至 20-35， 取样检测反应完全 ； 在 15-35加入 5300g 自来水和质量 百分浓。

9、度 36% 浓盐酸 33400g 淬灭反应， 淬灭后在 15-35搅拌 2-3 小时， 过滤后， 湿品在 45-50下烘干得到粗品 ； b、 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的纯化 ： 将粗品直接加入1L三口瓶， 然后加入3000g乙酸乙酯和6000g正庚烷， 在15-20搅拌 3-4 小时 ； 过滤后将滤液浓缩至 65-130mL， 再加入 4500g 正庚烷后在 5-10搅拌 2-3 小时， 过滤并在 45-50真空干燥得到 390g 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸。 4. 一种 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的工业化合成方法， 包括以下步骤 ： a、 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的合成 ： 将 。

10、92kg 三乙胺加入到 1000L 反应釜中， 控制温度在 15-40， 缓慢滴加 105 kg 甲酸， 需 权 利 要 求 书 CN 102211994 B 2 2/2 页 3 要 1-2 小时反应液缓慢变成澄清透明溶液， 滴加完毕， 向反应釜中加入 22.5kg 丙二酸亚异 丙酯和 32.5kg 2- 溴苯甲醛， 将反应液升温至 95-100， 在 95-100搅拌 2-4 小时 ； 降温至 20-35， 取样终点控制， 反应完全 ； 在 15-35下， 依次加入 180kg 自来水和质量百分浓度 36%浓盐酸110kg淬灭反应， 淬灭后在15-35搅拌2-3小时， 过滤后湿品在45-50。

11、下烘干 得到粗品 ； b、 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的纯化 ： 将粗品加入 1500 升反应釜， 然后依次加入 97.5kg 乙酸乙酯和 195kg 正庚烷， 在 15 20搅拌 3 4 小时 ； 析出少量固体杂质， 过滤后将滤液浓缩至 50-100L， 再加入 110kg 正 庚烷后在 5-10搅拌 4-5 小时， 过滤并在 45-50真空干燥得到 30.4kg 3-(2- 溴苯基 ) 丙 酸。 权 利 要 求 书 CN 102211994 B 3 1/4 页 4 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的工业化合成方法 0001 技术领域 ： 本发明涉及 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的工业化合成方。

12、法。 背景技术 ： 0002 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸是较为重要的常用药物中间体， 但是到目前为止并没有有效 的制备这一产品的工业合成方法。 0003 对于 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的制备， 文献报道的有代表性的方法有三种。 0004 方法一 ： 以 2- 溴苄溴为起始原料， 经缩合， 水解， 酸化， 130高温脱羧后生成 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸粗品 (Ref ： US2005302998)。如下所示 ： 0005 文献合成路线 1 ： 0006 0007 这条合成路线不适于工业规模批量生产， 这是因为 ： 0008 1. 原料 2- 溴苄溴， 原料腐蚀性， 刺激性强， 对环境影。

13、响较大， 生产操作要求较高。 0009 2. 第一步制备乙醇钠用到金属钠， 放出大量氢气， 在工业生产中危险系数较高。 0010 3. 第三步脱羧反应高温 130反应， 对工业设备要求较高。 0011 4. 步骤长， 生产成本较高， 反应得到粗品， 纯化方法和纯化数据没有报道。 0012 方法二， 以 2- 溴苯甲醛为起始原料， 经过缩合， 还原， 水解， 脱羧四步反应后生 成 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸粗品 (J.Med.Chem.1997， 40， 495-505)。如下所示 ： 0013 文献合成路线 2 ： 0014 说 明 书 CN 102211994 B 4 2/4 页 5 00。

14、15 这条合成路线不适于工业规模批量生产， 这是因为 ： 0016 1. 硼氢化钠作为还原剂， 投料和后处理在工业生产中危险系数较高。 0017 2. 反应过程需要高温 180， 设备要求高， 在工业生产中危险系数较高。 0018 3. 步骤长， 生产成本高， 收率较低。 0019 4. 反应得到粗品， 纯化方法没有报道。 0020 方法三， 以 2- 溴苯甲醛为起始原料， 一锅法在甲酸三乙胺体系中经过缩 合， 还原， 水解， 脱羧后再经过盐酸酸化生成 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸 (Journal of Organic Chemistry， 2007， 898-911 ； Synthetic。

15、 Communications， 1995， 3067-3074) 如下所示 ： 0021 文献合成路线 3 ： 0022 0023 这条合成路线一锅法四步连续反应， 反应条件温和， 设备要求不高， 原料和生产成 本低， 易于开发成为规模生产的工艺。但是文献没有提供具体的纯化工艺和最终产品的纯 度数据， 小试粗产品有约 10的杂质。因此， 优化后处理和纯化工艺， 提高产品纯度就成为 本发明需要解决的关键问题。 发明内容 ： 0024 本发明的目的是为了提供一种有效制备 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的工业化生产方法， 主要解决现有一锅法获得 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸纯度不高的技术问题， 本发。

16、明对一锅法反应 的后处理工艺和纯化工艺做了较大改良， 通过控制重结晶溶剂乙酸乙酯和正庚烷的比例， 除去含量约 10的主要杂质， 然后二次结晶得到纯度达到 98以上的产品， 产率达到 72 以上。 0025 本发明的技术方案 ： 0026 一种3-(2-溴苯基)丙酸合成方法， 包括以下步骤 ： 以2-溴苯甲醛为起始原料， 加 入丙二酸亚异丙酯， 一锅法在甲酸三乙胺体系中依次经过缩合， 还原， 水解， 脱羧后再经过 盐酸酸化生成 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸粗品， 然后进入纯化步骤， 所述纯化为 3-(2- 溴苯基 ) 丙 酸粗品溶于乙酸乙酯后， 加入正庚烷结晶析出杂质， 过滤杂质， 滤液浓缩后再。

17、加入正庚烷结 晶析出产品， 过滤烘干后得到白色粉末 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸。两次结晶所用的混合溶剂乙 酸乙酯和正庚烷总质量是原料 2- 溴苯甲醛投料质量的 10 15 倍。 0027 甲酸三乙胺混合溶液质量比为甲酸三乙胺为21到11， 配制甲酸三乙胺溶 液是放热反应， 需要控制温度在 15-40， 所配制溶液为澄清透明溶液。2- 溴苯甲醛和丙二 酸亚异丙酯的投料摩尔比为 1 1.1 到 1 1.5， 反应温度为 90-105， 反应时间是 2-5 小 时。淬灭反应所使用的溶液依次为水和浓盐酸 ( 质量百分浓度为 30 -36 ) 0028 本发明的具体合成工艺路线如下 ： 0029 说 。

18、明 书 CN 102211994 B 5 3/4 页 6 0030 本发明的有益效果 ： 本发明的最大优势是一锅法反应， 原料和生产成本低， 反应条 件温和、 反应时间较短， 适合规模化工业生产 ； 本发明的第二优势是， 通过控制重结晶溶剂 乙酸乙酯和正庚烷的比例， 除去含量约 10的主要杂质， 然后二次结晶得到纯度达到 98 以上的产品， 产率达到 72以上。本发明提供的制备工艺选择合理、 整体收率较高， 工艺流 程易于操作、 对生产设备的要求不高 ； 由于所需生产时间较短， 节约了生产成本 ； 既适合进 行大规模的工业化生产， 又适合实验室的小批量制备。 具体实施方式 ： 0031 下述实。

19、施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。 0032 实施例 1 0033 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的合成 0034 在机械搅拌下， 将装有三乙胺 (123g， 1.21mol) 的 1L 三口瓶控温到 15-40， 以滴 加方式缓慢加入甲酸 (140g， 3.04mol)。滴加过程伴随有热量放出， 反应液缓慢变成澄清 透明溶液。滴加完毕， 向反应釜中加入丙二酸亚异丙酯 (36.67g， 0.25mol) 和 2- 溴苯甲醛 (43.33g， 0.23mol)。将反应液升温至 90 100， 在 90 100搅拌 2 4 小时 ； 降温至 20 35， 取样检测反应合格。在 。

20、15 35加入自来水 (230g) 和质量百分浓度 36浓 盐酸 (145g) 淬灭反应， 淬灭后在 15 35搅拌 2 3 小时， 过滤烘干得到粗品。 0035 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的纯化 0036 将粗品直接加入 1L 三口瓶， 然后加入乙酸乙酯 (200g) 和正庚烷 (600g)， 在 15 20搅拌 2 3 小时 ； 过滤后将滤液浓缩至 65 130mL， 再加入正庚烷 (400g) 后在 5 10搅拌 2 3 小时， 过滤并在 45 50真空干燥得到 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸 (36.3g， 98 HPLC 纯度， 产率 ： 68.1 )。 0037 本实施例为百克级规。

21、模的小试验证， 纯化溶剂乙酸乙酯和正庚烷的量比较大， 是 最终确定工艺所用量的约 2 倍， 作为对比例。 0038 实施例 2 0039 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的合成 0040 将三乙胺 (123g， 1.21mol) 加入到 1L 三口瓶 ； 控制温度在 15-40， 缓慢滴加甲酸 (140g， 3.04mol) 到三乙胺体系中。反应液缓慢变成澄清透明溶液。滴加完毕， 向反应釜中 依次加入丙二酸亚异丙酯(36.67g， 0.25mol)和2-溴苯甲醛(43.33g， 0.23mol)。 将反应液 升温至 95 100， 反应液在 95 100搅拌 2 4 小时 ； 降温至 20 35，。

22、 取样检测， 反 应完全。在 15 35加入自来水 (230g) 和质量百分浓度 36浓盐酸 (145g) 淬灭反应， 淬灭后在 15 35搅拌 2 3 小时， 过滤后， 烘干得到粗品。 0041 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的纯化 0042 将粗品加入 1L 三口瓶， 然后加入乙酸乙酯 (130g) 和正庚烷 (260g)， 在 15 20 说 明 书 CN 102211994 B 6 4/4 页 7 搅拌 3 4 小时 ； 过滤后将滤液浓缩至 65 130mL， 再加入正庚烷 (195g) 后在 5 10搅 拌23小时， 过滤并在4550真空干燥得到3-(2-溴苯基)丙酸(38.2g， 9。

23、8HPLC 纯度， 产率 ： 71.5 )。 0043 本实施例为百克级规模的小试验证， 纯化溶剂乙酸乙酯和正庚烷的量比实施例 1 减少近一倍， 收率提高 4 -5， 纯度稳定。 0044 实施例 3 0045 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的合成 0046 向 10L 三口瓶中加入三乙胺 (2840g， 27.9mol)， 控制温度在 15-40， 缓慢滴加甲 酸 (32300g， 70.1mol)， 反应液缓慢变成澄清透明溶液。滴加完毕， 向反应釜中加入丙二酸 亚异丙酯 (615g， 5.76mol) 和 2- 溴苯甲醛 (1000.0g， 5.3mol)。将反应液升温至 95-100， 在。

24、 95-100搅拌 2-4 小时 ； 降温至 20-35， 取样检测反应完全。在 15-35加入自来水 (5300g)和质量百分浓度36浓盐酸(33400g)淬灭反应， 淬灭后在15-35搅拌2-3小时， 过滤后， 湿品在 45-50下烘干得到粗品。 0047 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的纯化 0048 将粗品直接加入 1L 三口瓶， 然后加入乙酸乙酯 (3000g) 和正庚烷 (6000g)， 在 15-20搅拌3-4小时 ； 过滤后将滤液浓缩至65-130mL， 再加入正庚烷(4500g)后在5-10 搅拌 2-3 小时， 过滤并在 45-50真空干燥得到 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸 。

25、(390g， 纯度， 98， 产 率 ： 73 )。 0049 本实施例为公斤级规模的验证， 纯化溶剂乙酸乙酯和正庚烷的量与实施例 2 相 同， 收率略有提高 (1 -2 )， 纯度稳定。 0050 实施例 4 0051 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的合成 0052 将三乙胺 (92kg) 加入到 1000L 反应釜中， 控制温度在 15-40， 缓慢滴加甲酸 (105kg)。反应液缓慢变成澄清透明溶液 ( 大约需要 1-2 小时 )。滴加完毕， 向反应釜中 加入丙二酸亚异丙酯 (22.5kg) 和 2- 溴苯甲醛 (32.5kg)。将反应液升温至 95-100， 在 95-100搅拌 2-4。

26、 小时 ； 降温至 20-35， 取样终点控制， 反应完全。在 15-35下， 依次加 入自来水 (180kg) 和质量百分浓度 36浓盐酸 (110kg) 淬灭反应， 淬灭后在 15-35搅拌 2-3 小时， 过滤后湿品在 45-50下烘干得到粗品。 0053 3-(2- 溴苯基 ) 丙酸的纯化 0054 将粗品加入 1500 升反应釜， 然后依次加入乙酸乙酯 (97.5kg) 和正庚烷 (195kg)， 在 15 20搅拌 3 4 小时 ； 析出少量固体 ( 杂质 )， 过滤后将滤液浓缩至 50-100L， 再加 入正庚烷 (110kg) 后在 5-10搅拌 4-5 小时， 过滤并在 45-50真空干燥得到 3-(2- 溴苯 基 ) 丙酸 (30.4kg， 纯度， 98， 产率 ： 75.3 )。 0055 本实施例为百公斤级规模的生产， 反应溶剂正庚烷的量比实施例 3 减少 25， 析 晶时间延长到 5 小时， 收率提高到 75.3， 纯度稳定。 说 明 书 CN 102211994 B 7 。