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含饱和环己烷结构的C-葡萄糖苷的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102516215 B (45)授权公告日 2014.04.09 CN 102516215 B (21)申请号 201110412623.6 (22)申请日 2011.12.12 C07D 309/10(2006.01) C07H 7/04(2006.01) C07H 1/00(2006.01) C07C 43/225(2006.01) C07C 41/18(2006.01) C07C 49/84(2006.01) C07C 45/64(2006.01) (73)专利权人天津药物研究院地址 300193 天津市南开区鞍山西道 308 号 (72)发明人赵桂龙汤。

2、立达邵华魏群超王玉丽徐为人邹美香吴疆 CN 102146066 A,2011.08.10, 说明书第 0074 0092 段 . CN 1802366 A,2006.07.12, 说明书 17 页参考例 9. US 20060025349 A1,2006.02.02, 全文 . 邵华等 . 含反式环己烷结构的 C 葡萄糖苷类 SGLT2 抑制剂的设计、合成与降血糖活性研究 .有机化学 .2011, 第 31 卷 ( 第 6 期 ),836-842. (54) 发明名称含饱和环己烷结构的 C- 葡萄糖苷的制备方法 (57) 摘要本发明含饱和环己烷结构的 C- 葡萄糖苷。

3、的制备方法 , 涉及制备具有通式 I 的 SGLT2 抑制剂的方法。其中， R H、 Me、 Et 和 n-Pr。 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员张书恩权利要求书 2 页说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书2页说明书11页 (10)授权公告号 CN 102516215 B CN 102516215 B 1/2 页 2 1. 一种制备化合物 II 的方法，其特征为由下列步骤组成： (1) 通式 XIV 化合物苄基化制得化合物 XIII ； (2) 通式 XIII 的化合物还原制得化合物 XII ； (3) 通式 XI。

4、I 的化合物用烷基锂处理后得到化合物 X，化合物 X 再与化合物 XI 反应后酸化制得化合物 IX ； (4) 通式 IX 化合物还原制得化合物 VIII ； (5) 通式 VIII 化合物乙酰化制得化合物 VII ； (6)通式VII化合物纯化制得化合物IV，纯化的手段选自重结晶或柱层析，以及两者的组合； (7) 通式 IV 化合物脱苄基制得化合物 III ； (8) 通式 III 化合物甲基化制得化合物 II ；其中 R=H、 Me、 Et 和 n-Pr。 2. 如权利要求 1 所述的制备方法，步骤 (1) 所述的苄基化试剂为溴化苄，溶剂为 DMF。 3. 如权利要求 1。

5、所述的制备方法，步骤 (2) 所述的还原剂为 Et3SiH，催化剂为 BF3Et2O。 4. 如权利要求 1 所述的制备方法，步骤 (3) 所述的烷基锂为正丁基锂。 5. 如权利要求 1 所述的制备方法，步骤 (4) 所述的还原剂为 Et3SiH，催化剂为 BF3Et2O。 6. 如权利要求 1 所述的制备方法，步骤 (5) 所述的乙酰化试剂为乙酸酐。 7. 如权利要求 1 所述的制备方法，步骤 (7) 所述的脱苄基方法为催化氢解，催化剂为 Pd/C。权利要求书 CN 102516215 B 2 2/2 页 3 8. 如权利要求 1 所述的制备方法，步骤 (8) 。

6、所述的甲基化试剂选自碘甲烷，溶剂选自 DMF。权利要求书 CN 102516215 B 3 1/11 页 4 含饱和环己烷结构的 C- 葡萄糖苷的制备方法技术领域 0001 本发明属于医药技术领域，具体涉及含饱和环己烷结构的 C- 葡萄糖苷的制备方法。背景技术 0002 全球糖尿病患者目前大约有 1.7 亿左右，其中约绝大多数为 II 型 ( 即非胰岛素依赖型 ) 糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、 - 葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶 -IV 抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安。

7、全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。 0003 2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。 SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制 SGLT2 的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当 SGLT2 功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于 SGLT2 抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。 0004 专利 CN201010533301.2 和 PCT/CN2011/00014。

8、7 公开了如下一类含有饱和六元环的 C- 糖苷类 SGLT2 抑制剂， 0005 0006 其中， R1、 R2独立选自 H， F， Cl， Br， I， OR3， SR4， OCF3， CF3， CHF2， CH2F， C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R3和R4独立选自C1-C3的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个 F、 Cl 原子取代； X 和 Y 的定义选自如下几种情况： (1)X Y 碳原子； (2)X Y 氮原子； (3)X 氮原子， Y 氧原子； (4)X 氮原子， Y 碳原子。 0007 而且，上述专利还公开了如下一类化合物 I 的制。

9、备方法 ( 实施例 4 和 11-13)， 0008 说明书 CN 102516215 B 4 2/11 页 5 0009 其中， R H、 Me、 Et 和 n-Pr。发明内容 0010 上述制备 SGLT2 抑制剂 I 的路线还是存在不少缺点：由 P3 转化为 P4 的产率较低，导致最终制备 I 的总路线产率较低，而且该条路线的重现性不好，产率在批次间的波动性比较大。 0011 因此， SGLT2 抑制剂 I 的制备期待产率较高和重现性较好的方法。本发明的目的就在于提供一条该类化合物的制备方法。 0012 为解决上述技术问题，经过深入研究，本发明的发明人提出了通式结。

10、构为 I 的 SGLT2 抑制剂的制备方法，其中， R H、 Me、 Et 和 n-Pr。本发明采用了苄基保护苯环上的 OH 并省略了偶合后酸催化甲基糖苷化以及采用温和的乙酰化试剂等改进措施，克服了专利 CN201010533301.2 和 PCT/CN2011/000147 所使用的合成方法总产率较低而且重现性不好的缺点，得到了一条制备具有通式 I 结构的 SGLT2 抑制剂的良好的工艺。 0013 0014 本发明所包含的制备过程如下： 0015 1 下述通式 I 的化合物 ( 其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr)， 0016 说明书 CN 102516215 B 5。

11、 3/11 页 6 0017 可以通过下列通式 II 的化合物在碱性条件下水解脱乙酰基制备，其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于 MeONa 的 MeOH 溶液、 NaOH 的 EtOH 水溶液、 KOH 的 EtOH 水溶液和 K2CO3的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。 0018 0019 2上述通式II化合物可以通过下述通式III化合物甲基化制备，其中RH、 Me、 Et 和 n-Pr。甲基化试剂包括但不限于 MeI、 Me2SO4和 Me3PO4，溶剂包括但不限于 DMF、 DMSO、 MeOH 等，温度为室温到回流。 0020 002。

12、1 3 上述通式 III 的化合物还可以通过下述通式 IV 的化合物脱苄基制备，其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。脱苄基的条件包括但是不限于使用 Pd/C、 Pd(OH)2/C 等的催化氢化和 DDQ(2， 3- 二氯 -5， 6- 二氰基 -1， 4- 苯醌 ) 氧化。 0022 0023 4上述通式I的化合物还可以通过下述通式V的化合物选择性甲基化制备，其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。甲基化试剂包括但不限于 MeI、 Me2SO4和 Me3PO4，溶剂包括但不限于 DMF、 DMSO、 MeOH 等，温度为室温到回流。 0024 0025 5 上述通式 V 的。

13、化合物可以通过下述通式 VI 的化合物脱苄基制备，其中 R H、说明书 CN 102516215 B 6 4/11 页 7 Me、 Et和n-Pr。脱苄基的条件包括但是不限于使用Pd/C、 Pd(OH)2/C等的催化氢化和DDQ(2， 3- 二氯 -5， 6- 二氰基 -1， 4- 苯醌 ) 氧化。 0026 0027 6 上述通式 VI 的化合物可以通过下述通式 IV 的化合物在碱的存在下脱乙酰基制备，其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于 MeONa 的 MeOH 溶液、 NaOH 的 EtOH 水溶液、 KOH 的 EtOH 水溶液和 K2。

14、CO3的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。 0028 0029 7 上述通式 V 的化合物可以通过下述通式 III 的化合物在碱存在下脱乙酰基制备，其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于 MeONa 的 MeOH 溶液、 NaOH 的 EtOH 水溶液、 KOH 的 EtOH 水溶液和 K2CO3的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。 0030 0031 8上述通式IV的化合物可以通过下述通式VII的化合物重结晶纯化或者/和柱层析纯化制得。其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。 0032 0033 9 上述通式 VII 的化合物可以通过下述通。

15、式 VIII 的化合物乙酰化制得。其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。乙酰化的试剂包括但不限于乙酸酐和乙酰氯，使用的碱包括但不限于吡啶、三乙胺、 2， 6- 二甲基吡啶、二异丙基乙基胺，溶剂包括但不限于上述碱本身和二氯甲烷以及 THF 等非质子溶剂，温度为 -50到回流。 0034 说明书 CN 102516215 B 7 5/11 页 8 0035 10 上述通式 VIII 的化合物可以通过下述通式 IX 的化合物还原得到，其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。还原的试剂包括但不限于 Et3SiH/BF3Et2O，溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙腈、乙醚。

16、和 THF 等，温度为 -50到回流。 0036 0037 11 上述通式 IX 的化合物可以通过下述通式 XII 的化合物用烷基锂处理后得到 X， X 再与通式 XI 的化合物反应后酸化制得。其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。所述烷基锂包括但不限于 n-BuLi、 s-BuLi 和 t-BuLi 等，所述酸包括但不限于各种无机酸和有机酸。 0038 0039 12上述通式XII的化合物可以通过下述通式XIII的化合物还原制得，其中R H、 Me、 Et 和 n-Pr。还原的试剂包括但不限于 Et3SiH/BF3Et2O 和 NaBH3/AlCl3，溶剂包括但不限于二氯甲。

17、烷、乙腈、乙醚和 THF 等，温度为 -50到回流。 0040 0041 13 上述通式 XIII 的化合物可以通过下述通式 XIV 的化合物苄基化制得，其中 R H、 Me、 Et 和 n-Pr。苄基化试剂包括但不限于 BnCl、 BnBr 和 BnOC( NH)CCl3，溶剂包括但不限于 DMF、 DMSO、 MeOH、 EtOH 和 CH2Cl2等，温度为 -50到回流。 0042 0043 上述路线汇总如下所示： 0044 说明书 CN 102516215 B 8 6/11 页 9 具体实施方式 0045 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实。

18、施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 0046 实施例 1 0047 说明书 CN 102516215 B 9 7/11 页 10 0048 在干燥的 500mL 的圆底烧瓶中加入 32.52g(0.1mol) 化合物 XIV-1、 20.52g(0.12mol) 溴化苄、 27.64g(0.2mol) 固体 K2CO3、 5.00g 固体 KI 和 200mL 干燥的 DMF，所得混合物在室温下搅拌过夜， TLC 显示反应完成。 0049 反应混合物用 500mL 。

19、CH2Cl2稀释，搅拌 1 分钟，抽滤除去固体。滤液用饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到 XIII-1 的纯品， 37.80g，产率 91。无色晶体，熔点 63-65， 1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)， 7.67(dd， 1H， J 2.4Hzand 8.8Hz)， 7.53(d， 1H， J 2.8Hz)， 7.35-7.49(m， 5H)， 7.25(d， 1H， J 8.8Hz)， 5.19(s， 2H)， 3.01-3.08(m， 1H)， 1.71-1.74(m， 2H。

20、)， 1.59-1.63(m， 2H)， 1.02-1.27(m， 7H)， 0.83(t， 3H， J 7.4Hz)， 0.58-0.68(m， 2H)。 0050 0051 在 500mL 的干燥圆底烧瓶中加入 37.38g(0.09mol) 化合物 XIII-1、 34.88g(0.3mol)Et3SiH 和 200mL 的干燥 CH2Cl2，所得混合物在冰水浴冷却下搅拌，往其中慢慢滴加 21.29g(0.15mol)BF3Et2O。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌过夜。 0052 反应混合物在冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入 200mL 饱和 Na2CO3溶。

21、液，搅拌半小时后倾倒到 500mL 冰水中。用浓盐酸小心调节 pH 3-4，用 100mL3CH2Cl2萃取。合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到 XII-1 的纯品， 32.51g，产率 90。无色油状物， 1H NMR(DMSO-d 6， 400MHz)， 7.29-7.44(m， 6H)， 7.25(d， 1H， J 2.4Hz)， 6.99(d， 1H， J 8.4Hz)， 5.11(s， 2H)， 2.46(d， 2H， J 6.8Hz)， 1.65-1.68(m， 2。

22、H)， 1.56-1.60(m， 2H)， 1.46-1.51(m， 1H)， 1.21-1.40(m， 2H)， 1.07-1.18(m， 3H)， 0.89-0.98(m， 2H)， 0.83(t， 3H， J 7.2Hz)， 0.72-0.78(m， 2H)。 0053 0054 在干燥的 500mL 的圆底烧瓶中加入 32.11g(0.08mol) 的化合物 XII-1、一枚干燥的磁子和 200mL 干燥的 THF，氮气吹扫后用橡皮软塞封口。烧瓶置于盛有 -78的液氮 - 乙醇的杜瓦瓶中冷却，开动搅拌，用注射器往烧瓶中慢慢滴加 56.3mL(0.09mol) 的 1.6M 。

23、的 n-BuLi 的正己烷溶液，滴加完毕后，反应混合物在 -78下继续搅拌 1 小时，而后再用注射器慢慢滴加 46.69g(0.1mol)2， 3， 4， 6- 四 -O- 三甲基硅烷基 -D- 葡萄糖酸内酯溶解到 50mL 说明书 CN 102516215 B 10 8/11 页 11 干燥的甲苯中制成的溶液。滴加完毕后，撤走冷浴，反应混合物在室温下慢慢自动升温，继续搅拌 3 小时。 0055 反应混合物在搅拌下小心倾倒到 1000mL 冷却的饱和食盐水中，用浓盐酸小心调节 pH 3-4，继续搅拌半小时，用 150mL3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用饱和食盐。

24、水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一浅黄色固体，即为IX-1的粗品，该粗品不用进一步纯化即可进行下一步反应。ESI-MS， m/z 501(M+H+)。 0056 0057 将步骤 3 制得的 IX-1 粗品置于干燥的 500mL 的圆底烧瓶中，用 200mL 干燥的 CH2Cl2溶解，加入 13.95g(0.12mol)Et3SiH，冷却到 -30，搅拌下从恒压滴液漏斗逐滴加入 8.52g(0.06mol)BF3Et2O。滴加完毕后，反应混合物在室温下继续搅拌 3 小时。 0058 反应混合物在冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入 100。

25、mL 饱和 NaHCO3溶液，搅拌半小时后倾倒到 500mL 冰水中。用浓盐酸小心调节 pH 3-4，用 100mL3CH2Cl2萃取。合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一浅黄色固体，即为 VIII-1 的粗品，该粗品不用进一步纯化即可进行下一步反应。ESI-MS， m/z 485(M+H+)。 0059 0060 在 500mL 的圆底烧瓶中加入步骤 4 制备的 VIII-1 和 200mL 干燥的吡啶，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加80mL醋酸酐，滴加完毕后再加入2g 4-二甲氨基吡啶，而后室温下搅。

26、拌过夜。说明书 CN 102516215 B 11 9/11 页 12 0061 反应混合物搅拌下慢慢倾倒到 1000mL 冰水中，加入 300mL CH2Cl2，搅拌，用浓盐酸调节水相的 pH 4-5，分出有机相。水相用 100mL CH2Cl2返萃一次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一黄色固体，即为 VII-1 的粗品，该粗品经过柱层析纯化分离出 IV-1。白色固体， 45.43g，产率 87 ( 从 XII-1 计算 )， 1H NMR(DMSO-d 6， 400MHz)， 7.37-7.4。

27、4(m， 4H)， 7.30-7.33(m， 1H)， 7.14(dd， 1H， J 1.8Hz and 8.6Hz)， 7.02(d， 1H， J 2.0Hz)， 7.00(dd， 1H， J 8.8Hz)， 5.33(t， 1H， J 9.6Hz)， 5.10(s， 2H)， 4.98-5.08(m， 2H)， 4.58(d， 1H， J 10.0Hz)， 4.03-4.14(m， 3H)， 2.44-2.47(m， 2H)， 2.02(s， 3H)， 2.00(s， 3H)， 1.93(s， 3H)， 1.72(s， 3H)， 1.64-1.67(m， 2H)， 1.54-1.58(m，。

28、 2H)， 1.46-1.48(m， 1H)， 1.23-1.29(m， 2H)， 1.07-1.12(m， 3H)， 0.87-0.96(m， 2H)， 0.83(t， 3H， J 7.4Hz)， 0.77-0.78(m， 2H)。 0062 0063 在500mL的圆底烧瓶中加入39.17g(0.06mol)的化合物IV-1、 1.0g Pd(OH)2(含水 50 ) 和 200mL THF，用氮气置换烧瓶中的空气三次后再用氢气置换烧瓶中的氮气三次，而后反应混合物在室温 2 个大气压下氢化反应 24 小时。TLC 显示反应完成。 0064 以氮气置换烧瓶中的氢气后，反应混合物抽滤，。

29、滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一类白色固体，为化合物 III-1 的粗品，该粗品用 100mL 石油醚和 3mL 乙酸乙酯室温下搅拌 1 小时，抽滤收集固体，室温下真空干燥即得到产物 III-1 的纯品。白色固体， 32.74g，产率 97。ESI-MS， m/z 563(M+H+)。 0065 0066 在干燥的 500mL 的圆底烧瓶中加入 28.13g(0.05mol) 化合物 III-1、 8.52g(0.06mol) 碘甲烷、 13.8g(0.1mol) 固体 K2CO3和 120mL 干燥的 DMF，所得混合物在室温下搅拌过夜， TLC 显。

30、示反应完成。 0067 反应混合物用 400mL CH2Cl2稀释，搅拌 1 分钟，抽滤除去固体。滤液用饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到 II-1 的纯品， 27.10g，产率 94。白色固体。ESI-MS， m/z 577(M+H+)。 0068 说明书 CN 102516215 B 12 10/11 页 13 0069 在 500mL 的干燥圆底烧瓶中加入 150mL 干燥的甲醇和 0.46g(0.02mol) 金属钠，室温下搅拌，直到金属钠消失。再加入 23.07g(0.04mo。

31、l) 化合物 II-1，室温下搅拌 3 小时，此时 TLC 显示 II-1 消失。 0070 往烧瓶中加入20g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂(H+形式)和150mL甲醇，室温下搅拌过夜，此时反应混合物 pH 7。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物在真空泵上室温下干燥，得到产物 I-1。白色泡沫状固体， 16.18g，产率 99。ESI-MS， m/z 409(M+H+)。 0071 0072 在 500mL 的干燥圆底烧瓶中加入 150mL 干燥的甲醇和 0.46g(0.02mol) 金属钠，室温下搅拌，直到金属钠消失。再加入 26.11g(0.04mo。

32、l) 化合物 IV-1，室温下搅拌 3 小时，此时 TLC 显示 IV-1 消失。 0073 往烧瓶中加入20g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂(H+形式)和150mL甲醇，室温下搅拌过夜，此时反应混合物 pH 7。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物在真空泵上室温下干燥，得到产物 IV-1。白色泡沫状固体， 19.38g，产率 100。ESI-MS， m/ z 485(M+H+)。 0074 0075 在500mL的圆底烧瓶中加入19.38g(0.04mol)的化合物VI-1、 1.0g Pd(OH)2(含水 50 ) 和 150mL THF，用氮气置换烧瓶中的。

33、空气三次后再用氢气置换烧瓶中的氮气三次，而后反应混合物在室温下 2 个大气压下氢化反应 24 小时。TLC 显示反应完成。 0076 以氮气置换烧瓶中的氢气后，反应混合物在抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一类白色固体，为化合物 V-1，室温下真空干燥即得到产物 V-1 的纯品。白色固体， 15.15g，产率 96。ESI-MS， m/z 395(M+H+)。说明书 CN 102516215 B 13 11/11 页 14 0077 0078 在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入15.78g(0.04mol)化合物V-1、 8.52g(0.06mol) 碘甲烷、 13.8。

34、g(0.1mol)固体K2CO3和120mL干燥的DMF，所得混合物在室温下搅拌过夜， TLC 显示反应完成。 0079 反应混合物用 400mL CH2Cl2稀释，搅拌 1 分钟，抽滤除去固体。滤液用饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到 I-1 的纯品， 15.20g，产率 93。白色固体。ESI-MS， m/z 409(M+H+)。 0080 0081 在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入28.13g(0.05mol)化合物III-1和300mL乙醇，室温下搅拌，小心加入 30mL 40的 NaOH 溶液，所得混合物在氮气气氛中回流半小时， TLC 显示反应完成。 0082 反应混合物冷却后倾倒到500mL水中，用浓盐酸调节pH2-3，用100mL3CH2Cl2 萃取。合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到 V-1 的纯品， 18.54g，产率 94。白色固体。 ESI-MS， m/z 395(M+H+)。说明书 CN 102516215 B 14 。

摘要
申请专利号：	CN201110412623.6	申请日：	20111212
公开号：	CN102516215B	公开日：	20140409
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07D309/10,C07H7/04,C07H1/00,C07C43/225,C07C41/18,C07C49/84,C07C45/64	主分类号：	C07D309/10,C07H7/04,C07H1/00,C07C43/225,C07C41/18,C07C49/84,C07C45/64
申请人：	天津药物研究院
发明人：	赵桂龙,汤立达,邵华,魏群超,王玉丽,徐为人,邹美香,吴疆
地址：	300193 天津市南开区鞍山西道308号
优先权：	CN201110412623A
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内容摘要

本发明含饱和环己烷结构的C-葡萄糖苷的制备方法,涉及制备具有通式I的SGLT2抑制剂的方法。其中，R＝H、Me、Et和n-Pr。

权利要求书

1.一种制备化合物II的方法，其特征为由下列步骤组成： (1)通式XIV化合物苄基化制得化合物XIII； (2)通式XIII的化合物还原制得化合物XII； (3)通式XII的化合物用烷基锂处理后得到化合物X，化合物X再与化合物XI反应后酸化制得化合物IX； (4)通式IX化合物还原制得化合物VIII； (5)通式VIII化合物乙酰化制得化合物VII； (6)通式VII化合物纯化制得化合物IV，纯化的手段选自重结晶或柱层析，以及两者的组合； (7)通式IV化合物脱苄基制得化合物III； (8)通式III化合物甲基化制得化合物II；其中R=H、Me、Et和n-Pr。 2.如权利要求1所述的制备方法，步骤(1)所述的苄基化试剂为溴化苄，溶剂为DMF。 3.如权利要求1所述的制备方法，步骤(2)所述的还原剂为EtSiH，催化剂为BF·EtO。 4.如权利要求1所述的制备方法，步骤(3)所述的烷基锂为正丁基锂。 5.如权利要求1所述的制备方法，步骤(4)所述的还原剂为EtSiH，催化剂为BF·EtO。 6.如权利要求1所述的制备方法，步骤(5)所述的乙酰化试剂为乙酸酐。 7.如权利要求1所述的制备方法，步骤(7)所述的脱苄基方法为催化氢解，催化剂为Pd/C。 8.如权利要求1所述的制备方法，步骤(8)所述的甲基化试剂选自碘甲烷，溶剂选自DMF。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含饱和环己烷结构的C-葡萄糖苷的制备方法。

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。

2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2 主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。

专利CN201010533301.2和PCT/CN2011/000147公开了如下一类含有饱和六元环的C-糖苷类SGLT2抑制剂，

其中，R1、R2独立选自H，F，Cl，Br，I，OR3，SR4，OCF3，CF3，CHF2， CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R3和R4独立选自C1-C3的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代；X和Y的定义选自如下几种情况：(1)X＝Y＝碳原子；(2)X＝Y＝氮原子；(3)X＝氮原子，Y＝氧原子；(4)X＝氮原子，Y＝碳原子。

而且，上述专利还公开了如下一类化合物I的制备方法(实施例4和11-13)，

其中，R＝H、Me、Et和n-Pr。

发明内容

上述制备SGLT2抑制剂I的路线还是存在不少缺点：由P3转化为P4的产率较低，导致最终制备I的总路线产率较低，而且该条路线的重现性不好，产率在批次间的波动性比较大。

因此，SGLT2抑制剂I的制备期待产率较高和重现性较好的方法。本发明的目的就在于提供一条该类化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，经过深入研究，本发明的发明人提出了通式结构为I 的SGLT2抑制剂的制备方法，其中，R＝H、Me、Et和n-Pr。本发明采用了苄基保护苯环上的OH并省略了偶合后酸催化甲基糖苷化以及采用温和的乙酰化试剂等改进措施，克服了专利CN201010533301.2和PCT/CN2011/000147所使用的合成方法总产率较低而且重现性不好的缺点，得到了一条制备具有通式I结构的SGLT2抑制剂的良好的工艺。

本发明所包含的制备过程如下：

[1]下述通式I的化合物(其中R＝H、Me、Et和n-Pr)，

可以通过下列通式II的化合物在碱性条件下水解脱乙酰基制备，其中R＝H、 Me、Et和n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于MeONa的MeOH溶液、NaOH 的EtOH水溶液、KOH的EtOH水溶液和K2CO3的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。

[2]上述通式II化合物可以通过下述通式III化合物甲基化制备，其中R＝H、 Me、Et和n-Pr。甲基化试剂包括但不限于MeI、Me2SO4和Me3PO4，溶剂包括但不限于DMF、DMSO、MeOH等，温度为室温到回流。

[3]上述通式III的化合物还可以通过下述通式IV的化合物脱苄基制备，其中R ＝H、Me、Et和n-Pr。脱苄基的条件包括但是不限于使用Pd/C、Pd(OH)2/C等的催化氢化和DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)氧化。

[4]上述通式I的化合物还可以通过下述通式V的化合物选择性甲基化制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。甲基化试剂包括但不限于MeI、Me2SO4和Me3PO4，溶剂包括但不限于DMF、DMSO、MeOH等，温度为室温到回流。

[5]上述通式V的化合物可以通过下述通式VI的化合物脱苄基制备，其中R＝H、 Me、Et和n-Pr。脱苄基的条件包括但是不限于使用Pd/C、Pd(OH)2/C等的催化氢化和DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)氧化。

[6]上述通式VI的化合物可以通过下述通式IV的化合物在碱的存在下脱乙酰基制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于MeONa的 MeOH溶液、NaOH的EtOH水溶液、KOH的EtOH水溶液和K2CO3的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。

[7]上述通式V的化合物可以通过下述通式III的化合物在碱存在下脱乙酰基制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于MeONa的 MeOH溶液、NaOH的EtOH水溶液、KOH的EtOH水溶液和K2CO3的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。

[8]上述通式IV的化合物可以通过下述通式VII的化合物重结晶纯化或者/和柱层析纯化制得。其中R＝H、Me、Et和n-Pr。

[9]上述通式VII的化合物可以通过下述通式VIII的化合物乙酰化制得。其中R ＝H、Me、Et和n-Pr。乙酰化的试剂包括但不限于乙酸酐和乙酰氯，使用的碱包括但不限于吡啶、三乙胺、2，6-二甲基吡啶、二异丙基乙基胺，溶剂包括但不限于上述碱本身和二氯甲烷以及THF等非质子溶剂，温度为-50℃到回流。

[10]上述通式VIII的化合物可以通过下述通式IX的化合物还原得到，其中R＝ H、Me、Et和n-Pr。还原的试剂包括但不限于Et3SiH/BF3·Et2O，溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙腈、乙醚和THF等，温度为-50℃到回流。

[11]上述通式IX的化合物可以通过下述通式XII的化合物用烷基锂处理后得到 X，X再与通式XI的化合物反应后酸化制得。其中R＝H、Me、Et和n-Pr。所述烷基锂包括但不限于n-BuLi、s-BuLi和t-BuLi等，所述酸包括但不限于各种无机酸和有机酸。

[12]上述通式XII的化合物可以通过下述通式XIII的化合物还原制得，其中R＝ H、Me、Et和n-Pr。还原的试剂包括但不限于Et3SiH/BF3·Et2O和NaBH3/AlCl3，溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙腈、乙醚和THF等，温度为-50℃到回流。

[13]上述通式XIII的化合物可以通过下述通式XIV的化合物苄基化制得，其中 R＝H、Me、Et和n-Pr。苄基化试剂包括但不限于BnCl、BnBr和BnOC(＝NH)CCl3，溶剂包括但不限于DMF、DMSO、MeOH、EtOH和CH2Cl2等，温度为-50℃到回流。

上述路线汇总如下所示：

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入32.52g(0.1mol)化合物XIV-1、20.52g (0.12mol)溴化苄、27.64g(0.2mol)固体K2CO3、5.00g固体KI和200mL干燥的DMF，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。

反应混合物用500mL CH2Cl2稀释，搅拌1分钟，抽滤除去固体。滤液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到XIII-1的纯品，37.80g，产率91％。无色晶体，熔点63-65℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.67(dd，1H，J＝2.4Hz and 8.8Hz)，7.53(d，1H，J＝2.8Hz)，7.35-7.49(m，5H)，7.25(d，1H，J＝8.8Hz)， 5.19(s，2H)，3.01-3.08(m，1H)，1.71-1.74(m，2H)，1.59-1.63(m，2H)，1.02-1.27(m， 7H)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)，0.58-0.68(m，2H)。

在500mL的干燥圆底烧瓶中加入37.38g(0.09mol)化合物XIII-1、34.88g (0.3mol)Et3SiH和200mL的干燥CH2Cl2，所得混合物在冰水浴冷却下搅拌，往其中慢慢滴加21.29g(0.15mol)BF3·Et2O。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌过夜。

反应混合物在冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入200mL饱和Na2CO3溶液，搅拌半小时后倾倒到500mL冰水中。用浓盐酸小心调节pH＝3-4，用100mL×3 CH2Cl2萃取。合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到XII-1的纯品，32.51g，产率90％。无色油状物，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.29-7.44 (m，6H)，7.25(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，5.11(s，2H)，2.46(d，2H，J ＝6.8Hz)，1.65-1.68(m，2H)，1.56-1.60(m，2H)，1.46-1.51(m，1H)，1.21-1.40(m， 2H)，1.07-1.18(m，3H)，0.89-0.98(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.2Hz)，0.72-0.78(m， 2H)。

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入32.11g(0.08mol)的化合物XII-1、一枚干燥的磁子和200mL干燥的THF，氮气吹扫后用橡皮软塞封口。烧瓶置于盛有 -78℃的液氮-乙醇的杜瓦瓶中冷却，开动搅拌，用注射器往烧瓶中慢慢滴加56.3 mL(0.09mol)的1.6M的n-BuLi的正己烷溶液，滴加完毕后，反应混合物在-78℃ 下继续搅拌1小时，而后再用注射器慢慢滴加46.69g(0.1mol)2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯溶解到50mL干燥的甲苯中制成的溶液。滴加完毕后，撤走冷浴，反应混合物在室温下慢慢自动升温，继续搅拌3小时。

反应混合物在搅拌下小心倾倒到1000mL冷却的饱和食盐水中，用浓盐酸小心调节pH＝3-4，继续搅拌半小时，用150mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一浅黄色固体，即为IX-1的粗品，该粗品不用进一步纯化即可进行下一步反应。ESI-MS，m/z＝501([M+H]+)。

将步骤[3]制得的IX-1粗品置于干燥的500mL的圆底烧瓶中，用200mL干燥的CH2Cl2溶解，加入13.95g(0.12mol)Et3SiH，冷却到-30℃，搅拌下从恒压滴液漏斗逐滴加入8.52g(0.06mol)BF3·Et2O。滴加完毕后，反应混合物在室温下继续搅拌3小时。

反应混合物在冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入100mL饱和NaHCO3溶液，搅拌半小时后倾倒到500mL冰水中。用浓盐酸小心调节pH＝3-4，用100mL×3 CH2Cl2萃取。合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一浅黄色固体，即为VIII-1的粗品，该粗品不用进一步纯化即可进行下一步反应。ESI-MS，m/z＝485([M+H]+)。

在500mL的圆底烧瓶中加入步骤[4]制备的VIII-1和200mL干燥的吡啶，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加80mL醋酸酐，滴加完毕后再加入2g 4-二甲氨基吡啶，而后室温下搅拌过夜。

反应混合物搅拌下慢慢倾倒到1000mL冰水中，加入300mL CH2Cl2，搅拌，用浓盐酸调节水相的pH＝4-5，分出有机相。水相用100mL CH2Cl2返萃一次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一黄色固体，即为VII-1的粗品，该粗品经过柱层析纯化分离出IV-1。白色固体，45.43g，产率87％(从XII-1计算)，1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)，δ7.37-7.44(m，4H)，7.30-7.33(m，1H)，7.14(dd，1H，J＝1.8Hz and 8.6 Hz)，7.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.8Hz)，5.33(t，1H，J＝9.6Hz)，5.10 (s，2H)，4.98-5.08(m，2H)，4.58(d，1H，J＝10.0Hz)，4.03-4.14(m，3H)，2.44-2.47(m， 2H)，2.02(s，3H)，2.00(s，3H)，1.93(s，3H)，1.72(s，3H)，1.64-1.67(m，2H)， 1.54-1.58(m，2H)，1.46-1.48(m，1H)，1.23-1.29(m，2H)，1.07-1.12(m，3H)， 0.87-0.96(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)，0.77-0.78(m，2H)。

在500mL的圆底烧瓶中加入39.17g(0.06mol)的化合物IV-1、1.0g Pd(OH)2(含水50％)和200mL THF，用氮气置换烧瓶中的空气三次后再用氢气置换烧瓶中的氮气三次，而后反应混合物在室温2个大气压下氢化反应24小时。TLC显示反应完成。

以氮气置换烧瓶中的氢气后，反应混合物抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一类白色固体，为化合物III-1的粗品，该粗品用100mL石油醚和3mL乙酸乙酯室温下搅拌1小时，抽滤收集固体，室温下真空干燥即得到产物III-1的纯品。白色固体，32.74g，产率97％。ESI-MS，m/z＝563([M+H]+)。

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入28.13g(0.05mol)化合物III-1、8.52g (0.06mol)碘甲烷、13.8g(0.1mol)固体K2CO3和120mL干燥的DMF，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。

反应混合物用400mL CH2Cl2稀释，搅拌1分钟，抽滤除去固体。滤液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到II-1的纯品，27.10g，产率94％。白色固体。ESI-MS，m/z＝577([M+H]+)。

在500mL的干燥圆底烧瓶中加入150mL干燥的甲醇和0.46g(0.02mol)金属钠，室温下搅拌，直到金属钠消失。再加入23.07g(0.04mol)化合物II-1，室温下搅拌3小时，此时TLC显示II-1消失。

往烧瓶中加入20g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂(H+形式)和150mL 甲醇，室温下搅拌过夜，此时反应混合物pH＝7。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物在真空泵上室温下干燥，得到产物I-1。白色泡沫状固体，16.18 g，产率99％。ESI-MS，m/z＝409([M+H]+)。

在500mL的干燥圆底烧瓶中加入150mL干燥的甲醇和0.46g(0.02mol)金属钠，室温下搅拌，直到金属钠消失。再加入26.11g(0.04mol)化合物IV-1，室温下搅拌3小时，此时TLC显示IV-1消失。

往烧瓶中加入20g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂(H+形式)和150mL 甲醇，室温下搅拌过夜，此时反应混合物pH＝7。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物在真空泵上室温下干燥，得到产物IV-1。白色泡沫状固体， 19.38g，产率100％。ESI-MS，m/z＝485([M+H]+)。

在500mL的圆底烧瓶中加入19.38g(0.04mol)的化合物VI-1、1.0g Pd(OH)2(含水50％)和150mL THF，用氮气置换烧瓶中的空气三次后再用氢气置换烧瓶中的氮气三次，而后反应混合物在室温下2个大气压下氢化反应24小时。TLC 显示反应完成。

以氮气置换烧瓶中的氢气后，反应混合物在抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一类白色固体，为化合物V-1，室温下真空干燥即得到产物V-1的纯品。白色固体，15.15g，产率96％。ESI-MS，m/z＝395([M+H]+)。

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入15.78g(0.04mol)化合物V-1、8.52g (0.06mol)碘甲烷、13.8g(0.1mol)固体K2CO3和120mL干燥的DMF，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。

反应混合物用400mL CH2Cl2稀释，搅拌1分钟，抽滤除去固体。滤液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到I-1的纯品，15.20g，产率93％。白色固体。ESI-MS，m/z＝409([M+H]+)。

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入28.13g(0.05mol)化合物III-1和300mL 乙醇，室温下搅拌，小心加入30mL 40％的NaOH溶液，所得混合物在氮气气氛中回流半小时，TLC显示反应完成。

反应混合物冷却后倾倒到500mL水中，用浓盐酸调节pH＝2-3，用100mL ×3CH2Cl2萃取。合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到V-1的纯品， 18.54g，产率94％。白色固体。ESI-MS，m/z＝395([M+H]+)。