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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210021183.6 (22)申请日 2012.01.30 (73)专利权人 浙江新和成股份有限公司 地址 312500 浙江省绍兴市新昌县羽林街 道江北路4号 (72)发明人 钱洪胜鲁国彬晏文武邱贵生 杨芝汪良标 (74)专利代理机构 浙江翔隆专利事务所(普通 合伙) 33206 代理人 张建青 (51)Int.Cl. C07C 59/185(2006.01) C07C 51/41(2006.01) (56)对比文件 CN 101514154 A,2009.08.26, C。
2、N 102030631 A,2011.04.27, JP 昭54-95512 A,1979.07.28, 审查员 吴相国 (54)发明名称 -酮亮氨酸钙二水合物晶体及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了种 -酮亮氨酸钙二水合物晶 体及其制备方法。 -酮亮氨酸钙颗粒细腻， 过滤 难度大， 给生产分离带来困难； -酮亮氨酸钙的 流动性小， 制剂生产时混合难度大； 酮苯丙氨酸 钙制成片剂后的溶解度小， 酮苯丙氨酸钙的稳定 性差于其水合物。 本发明提供了一种 -酮亮氨酸 钙二水合物晶体， 其为具有化学式()所示化合 物的二水合物晶体。 本发明 -酮亮氨酸钙二水合 物晶体具有较好的稳定性和溶解度、 溶。
3、解速率， 在制剂中有优势， 提高了生物利用度； 在生产的 可操作性上有优势， 过滤容易， 流动性好， 不易变 质。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 102617331 B 2016.08.03 CN 102617331 B 1. -酮亮氨酸钙二水合物晶体的制备方法， 所述 -酮亮氨酸钙二水合物晶体为具有化 学式()所示化合物的二水合物晶体； ， 其以2 衍射角表示的粉末X射线衍射光谱具有如图1所示的衍射峰； 所述 -酮亮氨酸钙二水合物晶体的制备方法如下： 在1050条件下， 将 -酮亮氨酸 钙溶解于含水溶剂中， 然后在525下搅拌和静置， 持续1小时到1天， 通过分离、 洗涤和干 。
4、燥得到 -酮亮氨酸钙二水合物晶体； 所述的干燥条件为干燥温度为2535， 表压真空度为-0.0980MPa； 1重量份的 -酮亮氨酸钙， 溶剂的使用量为550重量份， 水的使用量为550重量份； 所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 2-甲氧基乙醇、 乙二醇、 甲氧基乙醇、 丙三醇、 丙二醇、 二噁烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、 二乙二醇二甲醚、 丙酮、 甲基乙基酮、 甲基异丁基 酮、 甲酸甲酯、 甲酸乙酯、 甲酸丙酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 丙酸甲酯、 丙 酸乙酯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 三氯乙烷、 氯苯、 二氯苯、 乙腈、 。
5、丙腈、 二 甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、 喹啉、 吡啶、 三乙胺中的一种或 二种以上的混合物。 2.根据权利要求1所述的 -酮亮氨酸钙二水合物晶体的制备方法， 其特征在于， 1重量 份的 -酮亮氨酸钙， 溶剂的使用量为1030重量份， 水的使用量为1030重量份。 权利要求书 1/1 页 2 CN 102617331 B 2 -酮亮氨酸钙二水合物晶体及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及 -酮亮氨酸钙， 具体地说是一种 -酮亮氨酸钙二水合物晶体及其制备 方法。 背景技术 0002 -酮亮氨酸钙是复方 -酮酸片的主要成分。 复方 -酮酸片用于尿毒症治疗， 。
6、为肾 病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。 酮基或羟氨基酸本身不含有氨基， 其利 用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸， 因此可减少尿素合成， 尿毒症毒性产物的蓄积也得以 减少。 0003 -酮亮氨酸钙的结构式如下： 0004 0005 （ ） 0006 -酮亮氨酸钙已知的合成方法有： CN101759553以4-甲基-2-氧代戊酸与碳酸钙 反应得到 -酮亮氨酸钙。 CN101514154、 CN101607888、 JP54095512以丁酮和海因反应得到亚 异丁基海因， 再用氢氧化钠水溶液水解， 与氯化钙反应得到 -酮亮氨酸钙。 CN10203063以甘 氨酸为原料， 与异丁醛环合反应得。
7、到4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮， 开环水解反应得到 - 酮亮氨酸钙。 以上 -酮亮氨酸钙合成方法均未涉及到 -酮亮氨酸钙二水合物， 更没有关于 -酮亮氨酸钙二水合物晶体形式的描述。 0007 -酮亮氨酸钙颗粒细腻， 过滤难度大， 给生产分离带来困难； -酮亮氨酸钙的流动 性小， 制剂生产时混合难度大； 酮苯丙氨酸钙制成片剂后的溶解度小， 酮苯丙氨酸钙的稳定 性差于其水合物。 发明内容 0008 本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷， 提供一种 -酮亮氨 酸钙二水合物晶体。 0009 为此， 本发明采用如下的技术方案： -酮亮氨酸钙二水合物晶体， 其为具有化学式 ()所示化合。
8、物的二水合物晶体； 0010 0011 （ ） 0012 ， 其以2 衍射角表示的粉末X射线衍射光谱具有如图1所示的衍射峰。 0013 图1中的主要峰， 位于间距d=16 .31197， 15 .13238， 13 .90598， 12 .77006， 说明书 1/5 页 3 CN 102617331 B 3 11.97168， 11.41107， 11.01991， 8.64351， 8.30748， 8.09189， 7.55228， 7.12738， 6.35904， 6.07171， 5.43407， 5.29743， 5.23533， 5.07332， 4.95589， 4.8442。
9、， 4.74272， 4.32412， 4.16156， 4.09103， 3.96499， 3.8347， 3.68156， 3.56085， 3.42013， 3.30051， 3.19538， 3.12399， 2.84862， 2.77591， 2.70996， 2.59852， 2.53478， 2.43364。（单位： 埃） 。 更具体的显 示将在后面的表1或图1中。（X-射线衍射测定条件： 射线管用Cu-K 射线， 管电压40kv， 管电 流40mA， dsin =n ， n是整数， 是衍射角） 。 0014 间距d的值是具有相对高强度的峰， 它可以从X-射线峰中作为主要峰方便地。
10、被选 择出来， 但是， 应该理解晶体结构未必要由这些值所限制。 即， 可以包括上述峰以外的峰。 通 常， 当通过X-射线分析测定晶体， 由于测定仪器、 测定条件、 附着溶剂的存在等等， 峰可能会 出现一些 （较小） 测量误差。 0015 本发明 -酮亮氨酸钙二水合物晶体经差热分析研究为含有二个结晶水， 差热失重 约10.53%， 更具体的显示将在后面的图2中。 0016 -酮亮氨酸钙二水合物晶体的一种制备方法如下： 在1060条件下 （优选10 50） ， 将 -酮亮氨酸钙溶解于含水溶剂中， 然后在-1025， 优选525的温度下搅拌 和静置， 持续1小时到1天， 通过过滤、 离心或类似方法分。
11、离， 洗涤， 空气干燥或减压干燥， 得 到 -酮亮氨酸钙二水合物晶体。 0017 1重量份的 -酮亮氨酸钙的溶解溶剂为0.1100重量份， 优选550重量份， 更优 选1030重量份； 1重量份的 -酮亮氨酸钙， 水的使用量为1100重量份， 优选550重量 份， 更优选1030重量份。 0018 所述的溶剂为醇类如： 甲醇， 乙醇， 丙醇、 异丙醇、 2-甲氧基乙醇， 乙二醇， 甲氧基乙 醇， 丙三醇和丙二醇； 醚类如： 二噁烷， 四氢呋喃， 二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚； 酮类如： 丙酮， 甲基乙基酮和甲基异丁基酮； 酯类如： 甲酸甲酯， 甲酸乙酯， 甲酸丙酯， 乙酸甲酯， 乙酸 乙酯， 。
12、乙酸丙酯， 乙酸丁酯， 丙酸甲酯， 丙酸乙酯； 有机卤化烃类如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化 碳， 1,2-二氯乙烷， 三氯乙烷， 氯苯和二氯苯； 腈类如： 乙腈和丙腈； 二甲基甲酰胺； 二甲基亚 砜； 二甲基乙酰胺； N-甲基吡咯烷酮； 喹啉； 吡啶和三乙胺。 这些溶剂可以单独或两种或更多 种联合使用。 0019 干燥温度为045， 优选的干燥温度为2535； 真空度为-0.0980MPa （表 压） 。 0020 -酮亮氨酸钙二水合物晶体的另一种制备方法如下： 将 -酮亮氨酸钙中间体反应 后得到的 -酮亮氨酸钙反应液或其提取物溶解于3060的水中， 或者将水或含水溶剂反 加， 并在525的温度。
13、下搅拌和静置， 持续2-70小时制备得到。 0021 本发明 -酮亮氨酸钙二水合物晶体具有较好的稳定性和溶解度、 溶解速率， 在制 剂中有优势， 提高了生物利用度； 在生产的可操作性上有优势， 过滤容易， 流动性好， 不易变 质。 0022 下面结合说明书附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。 附图说明 0023 图1为本发明 -酮亮氨酸钙二水合物晶体的X射线粉末衍射谱图。 0024 图2为本发明 -酮亮氨酸钙二水合物晶体的热重-差热谱图。 说明书 2/5 页 4 CN 102617331 B 4 具体实施方式 0025 实施例1： -酮亮氨酸钙二水合物的制备 0026 在带有机械搅拌、 温。
14、度计、 回流冷凝器的2000mL三口瓶中， 投入 -酮亮氨酸钙 29.8g （0.1mol） ， 室温下加50%甲醇水溶液800mL， 升温到50， 搅拌溶解， 在此温度下减压浓 缩至浑浊 （约蒸出300mL） ， 冷却到15， 搅拌8小时， 过滤， 滤饼用100mL2甲醇打浆洗涤2 次， 过滤， 在-0.090MPa下30真空烘干1620小时。 得到 -酮亮氨酸钙二水合物25.7g （收 率76.95%） 。 0027 水分计算值： 10.78%； 0028 卡尔-费休 （KF） 水分测定： 10.65%； 0029 其X射线粉末衍射谱数据见图1和表1， 热重-差热谱图见图2。 0030 表。
15、1 0031 Angled valueIntensity 2-ThetaAngstromCount 5.41316.31197524 5.83615.1323819434 6.35113.905983766 6.91612.7700616735 7.37811.97168334 7.74111.4110796.9 8.01711.0199194.9 10.2268.64351172 10.6418.30748337 10.9258.09189164 11.7087.5522851.8 12.4097.12738179 13.9156.35904286 14.5776.07171195 16.2。
16、995.4340788.6 16.7225.29743134 16.9225.23533121 17.4665.073329.98 17.8844.9558911.2 18.2994.844272.9 18.6944.7427260.1 20.5234.32412331 21.3344.16156153 21.7064.09103651 说明书 3/5 页 5 CN 102617331 B 5 22.4053.96499103 23.1763.834744.4 24.1553.6815696.3 24.9873.5608569 26.0323.4201334.8 26.9933.3005153。
17、.1 27.8993.19538324 28.553.1239925.9 31.3782.8486242.8 32.2212.7759132.1 33.0282.7099655.2 34.4882.59852107 35.3832.53478153 36.9052.4336460.8 0032 实施例2： -酮亮氨酸钙二水合物的制备 0033 在带有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝器的2000mL三口瓶中， 投入 -酮亮氨酸钙 29.8g （0.1mol） ， 室温下加30%甲醇水溶液800mL， 升温到50， 搅拌溶解， 在此温度下减压浓 缩至浑浊 （约蒸出300mL） ， 冷却到10， 搅拌。
18、8小时， 过滤， 滤饼用100mL2甲醇打浆洗涤2 次， 过滤， 在-0.090MPa下30真空烘干1620小时。 得到 -酮亮氨酸钙二水合物26.1g （收 率78.15%） 。 0034 水分计算值： 10.78%； 0035 卡尔-费休 （KF） 水分测定： 10.65%。 0036 实施例3： -酮亮氨酸钙二水合物的制备 0037 在带有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝器的2000mL三口瓶中， 投入 -酮亮氨酸钙 29.8g （0.1mol） ， 室温下加50%乙醇水溶液900mL， 升温到50， 搅拌溶解， 在此温度下减压浓 缩至浑浊 （约蒸出300mL） ， 冷却到5， 搅拌8小时。
19、， 过滤， 滤饼用100mL2乙醇打浆洗涤2次， 过滤， 在-0.090MPa下30真空烘干1620小时。 得到 -酮亮氨酸钙二水合物26.6g （收率 79.64%） 。 0038 水分计算值： 10.78%； 0039 卡尔-费休 （KF） 水分测定： 10.79%。 0040 实施例4： -酮亮氨酸钙二水合物的制备 0041 在带有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝器的2000mL三口瓶中， 投入 -酮亮氨酸钙 29.8g （0.1mol） ， 室温下加30%乙醇水溶液900mL， 升温到50， 搅拌溶解， 在此温度下减压浓 缩至浑浊 （约蒸出300mL） ， 冷却到25， 搅拌8小时， 过。
20、滤， 滤饼用100mL2乙醇打浆洗涤2 次， 过滤， 在-0.090MPa下30真空烘干1620小时。 得到 -酮亮氨酸钙二水合物26.5g （收 率79.34%） 。 0042 水分计算值： 10.78%； 0043 卡尔-费休 （KF） 水分测定： 10.71%。 0044 实施例5： -酮亮氨酸钙二水合物的制备 说明书 4/5 页 6 CN 102617331 B 6 0045 在带有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝器的2000mL三口瓶中， 投入 -酮亮氨酸钙 29.8g （0.1mol） ， 室温下加30%丙酮水溶液1000mL， 升温到50， 搅拌溶解， 在此温度下减压 浓缩至浑浊 。
21、（约蒸出200mL） ， 冷却到5， 搅拌8小时， 过滤， 滤饼用100mL2丙酮打浆洗涤2 次， 过滤， 在-0.090MPa下30真空烘干1620小时。 得到 -酮亮氨酸钙二水合物28.1g （收 率84.13%） 。 0046 水分计算值： 10.78%； 0047 卡尔-费休 （KF） 水分测定： 10.68%。 0048 实施例6： -酮亮氨酸钙二水合物的制备 0049 在带有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝器的2000mL三口瓶中， 投入 -酮亮氨酸钙 29.8g （0.1mol） ， 室温下加20%丙酮水溶液1000mL， 升温到50， 搅拌溶解， 在此温度下减压 浓缩至浑浊 （约蒸出200mL） ， 冷却到15， 搅拌8小时， 过滤， 滤饼用100mL2丙酮打浆洗涤2 次， 过滤， 在-0.090MPa下30真空烘干1620小时。 得到 -酮亮氨酸钙二水合物28.5g （收 率85.33%） 。 0050 水分计算值： 10.78%； 0051 卡尔-费休 （KF） 水分测定： 10.72%。 说明书 5/5 页 7 CN 102617331 B 7 图1 说明书附图 1/2 页 8 CN 102617331 B 8 图2 说明书附图 2/2 页 9 CN 102617331 B 9 。