一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102633659 B (45)授权公告日 2013.12.04 CN 102633659 B *CN102633659B* (21)申请号 201210042070.4 (22)申请日 2012.02.23 C07C 215/44(2006.01) C07C 213/08(2006.01) C07C 213/02(2006.01) (73)专利权人 浙江普洛康裕制药有限公司 地址 322118 浙江省金华市东阳市横店江南 路 333 号 (72)发明人 徐宝杭 汪武卫 任汉城 郭振荣 (74)专利代理机构 杭州杭诚专利事务所有限公 司 33109 代理人 尉伟敏 C。

2、N 101735080 A,2010.06.16, 权利要求 1-5， 说明书实施例 1-3. CN 101827820 A,2010.09.08, 说明书第 35-36 页参考实施例 3. CN 101405270 A,2009.04.08, 说明书第 31 页倒数第 2 行至第 32 页第 4 行， 第 40 页第 15 行 至第 42 页 . (54) 发明名称 一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合 成方法 (57) 摘要 本发明涉及金刚烷衍生物合成领域， 公开了 一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方 法， 以5-羟基-2-金刚烷酮为原料， 以氨水作为溶 剂， 经钯碳氢化。

3、还原得到4-氨基-1-羟基金刚烷， 再酸化成盐后得到反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐 酸盐。本发明的方法采用廉价易得的氨水作为反 应体系， 具有很高的原子经济性， 符合绿色化学的 要求 ； 同时， 本发明反应步骤少， 操作方便， 收率 高， 有利于大生产的开展。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 云益鸣 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 (10)授权公告号 CN 102633659 B CN 102633659 B *CN102633659B* 1/1 页 2 1. 一种反式 4- 氨基 -1-。

4、 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 步骤一 ： 以 5- 羟基 -2- 金刚烷酮为原料， 用氨水作为反应体系， 在 050 摄氏度下反应 4-16 小时， 生成 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺 ； 步骤二 ： 在步骤一得到的 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺体系中， 加入按 5- 羟基 -2- 金刚烷亚 胺重量计的 5-50% 的钯碳， 通入氢气， 在氢气压力为 1-20 个大气压和反应温度为 20-80 摄 氏度下进行氢化还原反应， 得到4-氨基-1-羟基金刚烷， 加压浓缩至干， 得到包含顺式和反 式混合的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品 ； 步骤三 ： 将 4- 。

5、氨基 -1- 羟基金刚烷粗品溶解在质量为其 2-10 倍的溶剂中， 在 0-10 摄 氏度下， 经酸化剂酸化成盐后， 搅拌， 回流， 再冷却析晶得到反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐 酸盐， 所述的步骤三中用到的酸化剂为三甲基氯硅烷或氯化氢的甲醇溶液或氯化氢的乙醇 溶液， 酸化剂的用量为 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品重量的 1.05-1.50 倍。 2. 根据权利要求 1 所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 其特征在 于， 所述的步骤一中氨水的用量为 5- 羟基 -2- 金刚烷酮的 5-20 重量倍。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的反式 4- 氨基 。

6、-1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 其特 征在于， 所述的步骤一中氨水的用量为 5- 羟基 -2- 金刚烷酮的 8-12 重量倍。 4. 根据权利要求 1 所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 其特征在 于， 所述的步骤二中钯碳的用量为 5- 羟基 -2- 金刚烷酮重量的 5-15%。 5. 根据权利要求 1 所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 其特征在 于， 所述的步骤二中氢化还原反应的压力为 1-5 个大气压。 6. 根据权利要求 1 所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 其特征在 于， 所述的步骤二中氢化还原反应。

7、的温度为 20-60 摄氏度。 7. 根据权利要求 1 所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 其特征在 于， 所述的步骤三中用到的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。 8. 根据权利要求 1 或 8 所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 其特 征在于， 所述的步骤三中的酸化剂的用量为 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品重量的 1.05-1.20 倍。 9. 根据权利要求 1 所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 其特征 在于， 酸化成盐的方式是将酸化剂采用滴加的方式， 加入到温控为 0-10 摄氏度的 4-。

8、 氨 基 -1- 羟基金刚烷粗品的溶液中。 权 利 要 求 书 CN 102633659 B 2 1/5 页 3 一种反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法 技术领域 0001 本发明属于医药化工领域， 涉及一种金刚烷衍生物的合成方法， 具体来说是一种 高收率、 高纯度的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法。 背景技术 0002 金刚烷(Adamantane， 简称ADH)是一种周正对称、 非常稳定的笼状烃。 金刚烷及其 衍生物被誉为新一代的精细化工原料， 在医药、 功能高分子、 香料、 化妆品、 表面活性剂、 润 滑剂、 照相感光材料等方面有广泛的应用。金刚烷在。

9、医药上主要用途是用于制造各种特效 药物。利用金刚烷的脂溶性可合成多种特效新药， 如盐酸金刚烷胺是临床应用较久的抗病 毒药物， 可用于预防治疗甲型流感病毒引起的上呼吸道疾病， 也可用于治疗脑血管障碍症 和老年痴呆症 ； 盐酸金刚乙胺主要应用于由 A 型流感病毒引起的畜禽疾病及畜禽感冒期间 的治疗， 同时还具有解热和提高体液免疫力的作用， 猪传染性胃肠炎病毒有抑制作用， 对败 血症、 病毒性肺炎等也有疗效 ； 盐酸美金刚主要治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。 0003 反 式 4- 氨 基 -1- 羟 基 金 刚 烷 盐 酸 盐 (trans-4-Aminoadamantan-l-ol Hydro。

10、chloride) 用于医学领域的研究， 已经有一些成功案例的报道。目前已有罗氏、 盐野 义、 比利时詹森药业公司、 雅培公司、 默克、 强生等多家公司将反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷 应用到新型药物分子的设计和筛选中。 目前， 很多药物处在高血脂症、 糖尿病、 肥胖、 动脉硬 化、 动脉粥样硬化、 高血糖等病症治疗的二期或三期临床试验中， 因此反式4-氨基-1-羟基 金刚烷具有巨大的应用前景， 是一种良好的医用中间体， 所以提高生产量和生产率是制备 本产品的重要条件。 0004 目前反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法有过较多报道， 但目前的方法 对产品的合成制备存在不同的缺点。

11、， 有的方法没有顺反异构的选择性， 导致收率很低， 有的 方法用到手性助剂和大量昂贵的金属催化剂， 不适合工业化生产。目前的合成方法总结有 如下几种 ： 0005 1、 氧化法 ： 专利 US5395846 报道以 2- 金刚烷胺为原料， 用浓硝酸和浓硫酸的混合 物进行氧化， 得到4-氨基-1-羟基金刚烷， 再用盐酸酸化成盐酸盐， 最后在甲醇中重结晶得 到反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐。该路线需用大量强氧化性酸， 后又用大量碱中和， 同时氧化得到的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷没有顺反选择性， 反应收率很低 (20% 左右 )， 不适 应于大规模生产。 0006 2、 (s)- 。

12、苯 乙 胺 法 ：专 利 US2007/0225280， CN200780049065.3，以 及 Tetrahedron Letters 2006 47(46) 8063-7等报道以5-羟基-2-金刚烷酮为原料， 用手性 试剂 (s)- 苯乙胺作为顺反异构诱导体， 两者先生成手性中间体， 接着在一些助剂的催 化下用铑 / 炭或氢氧化钯 / 炭加氢还原得手性氨基化合物， 再在钯 / 炭催化下脱去 1- 苯基 乙基， 得到 4- 氨基 -1- 金刚烷醇， 最后酸化成盐酸盐， 甲醇重结晶得反式 4- 氨基 -1- 金刚 烷醇盐酸盐。此路线对顺反比例有较高的选择性， 反式产品和顺式产品的比例约为 4。

13、:1， 但 该法需用到价格昂贵的手性试剂， 成本较高， 路线长， 操作复杂， 原子不经济， 不适合工业化 说 明 书 CN 102633659 B 3 2/5 页 4 生产。 0007 3、 羟胺还原法 ： 专利 CN200910192000.5 和专利 CN2010101512323.0 均报道了一 种合成反式 4- 氨基 -1- 金刚烷醇盐酸盐的方法， 都是采用 5- 羟基 -2- 金刚烷酮为原料， 加入盐酸羟胺和雷尼镍或者 Ni-Al 合金的方法来制备反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷醇盐酸 盐， 但该方法顺式和反式产品没有选择性， 收率较低， 以 5- 羟基 -2- 金刚烷酮计， 收。

14、率仅为 20-35%。 0008 4、 氨甲醇钯碳还原法法 ： 专利 US2007/0225280 报道以 5- 羟基 -2- 金刚烷酮为原 料， 在钯炭催化氢化下， 与氨的甲醇溶液直接胺化， 得 4- 氨基 -1- 金刚烷醇， 再酸化得盐酸 盐， 甲醇重结晶得反式 4- 氨基 -1- 金刚烷醇盐酸盐。此路线用 7 摩尔每升的氨甲醇溶液进 行氨化， 该试剂难于制备， 价格昂贵， 也不适应于工业化生产。 0009 综上所述， 目前文献报道的反式4-氨基-1-羟基金刚烷的合成方法存在着成本过 高、 收率或者纯度较低以及顺式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷比例过高等缺点， 因此开发一种以 高收率、 。

15、高纯度同时成本较低的生产反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷的方法非常有必要。 发明内容 0010 为解决以上技术问题， 本发明提供了一种高收率、 高纯度、 顺式4-氨基-1-羟基金 刚烷盐酸盐比例小、 同时成本较低的生产反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的方法。 0011 本发明的发明目的是通过以下技术方案实现的 ： 0012 一种反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 包括以下步骤 ： 0013 步骤一 ： 以 5- 羟基 -2- 金刚烷酮为原料， 用氨水作为反应体系， 在 050 摄氏度下 反应 4-16 小时， 生成 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺 ； 0014。

16、 步骤二 ： 在步骤一得到的 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺体系中， 加入按 5- 羟基 -2- 金刚 烷亚胺重量计的5-50%的钯碳， 通入氢气， 在氢气压力为1-20个大气压和反应温度为20-80 摄氏度下进行氢化还原反应， 得到4-氨基-1-羟基金刚烷， 加压浓缩至干， 得到包含顺式和 反式混合的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品 ； 0015 步骤三 ： 将4-氨基-1-羟基金刚烷粗品溶解在质量为其2-10倍的溶剂中， 在0-10 摄氏度下， 经酸化剂酸化成盐后， 搅拌， 回流， 再冷却析晶得到反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷 盐酸盐。 0016 该方法的合成路线如下所示 ： 0。

17、017 0018 作为优选方案， 根据本发明所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方 法， 其中， 所述的步骤一中氨水的用量为 5- 羟基 -2- 金刚烷酮的 5-20 重量倍， 以保证反应 的顺利进行。 0019 作为更优选方案， 根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方 法， 其中， 所述的步骤一中氨水的用量为 5- 羟基 -2- 金刚烷酮的 8-12 重量倍， 在保证反应 顺利进行条件下， 能更经济， 合理控制生产成本。 说 明 书 CN 102633659 B 4 3/5 页 5 0020 作为优选方案， 根据本发明所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基。

18、金刚烷盐酸盐的合成方 法， 其中， 所述的步骤二中钯碳的用量为 5- 羟基 -2- 金刚烷酮重量的 5-15%， 在保证反应顺 利进行条件下， 能更经济， 合理控制生产成本。 0021 作为优选方案， 根据本发明所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方 法， 其中， 所述的步骤二中氢化还原反应的压力为 1-5 个大气压， 在保证反应顺利进行条件 下， 能更安全的控制生产。 0022 作为优选方案， 根据本发明所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方 法， 其中， 所述的步骤二中氢化还原反应的温度为 20-60 摄氏度， 在保证反应顺利进行条件 下， 能更安全、 。

19、更经济的控制生产。 0023 作为优选方案， 根据本发明所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方 法， 其中， 所述的步骤三中用到的溶剂为水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。 利用顺式的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐和反式的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐在这些 溶剂中有溶解度上的差异， 能较好的进行产品的精制。 更为优选是， 步骤三中用到的溶剂为 甲醇或乙醇， 能更经济， 合理控制生产成本。 0024 作为优选方案， 根据本发明所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方 法， 其中， 所述的步骤三中用到的酸化剂为三甲基氯硅烷或氯化氢。

20、的甲醇溶液或氯化氢的 乙醇溶液， 酸化剂的用量为 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品重量的 1.05-1.50 倍， 以到达 4- 氨 基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐成盐的目的。 0025 作为更优选方案， 根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方 法， 其中， 所述的步骤三中用到的酸化剂为三甲基氯硅烷或氯化氢的甲醇溶液或氯化氢的 乙醇溶液， 酸化剂的用量为 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品重量的 1.05-1.20 倍， 可以更经济、 合理控制生产成本。 0026 作为优选方案， 根据本发明所述的反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方 法， 其中， 酸化成盐的方。

21、式是将酸化剂采用滴加的方式， 加入到温控为 0-10 摄氏度的 4- 氨 基 -1- 羟基金刚烷粗品的溶液中， 可以更好的控制生产操作和控制产品质量。 0027 与现有技术相比， 本发明的优势在于 ： 0028 1、 采用廉价易得的氨水作为反应体系， 同时作为氨基给体， 避免使用其他氨基给 体， 具有很高的原子经济性， 符合绿色化学的要求。 0029 2、 本发明通过催化、 压力和温度控制， 得到的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品中反式 产品的比例相对其他方法更高， 本发明反式和顺式产品的比例为 4:1， 也避免了使用其他方 法中的顺反异构诱导体 （如 ： 手性试剂 (s)- 苯乙胺） ，。

22、 大大提高了反式 4- 氨基 -1- 羟基 金刚烷盐酸盐的收率， 本发明方法的收率达到了 65-75%。 0030 3、 本发明反应步骤少， 操作方便， 制备4-氨基-1-羟基金刚烷粗品为一锅法， 有利 于大生产的开展。 具体实施方式 0031 下面结合实施例， 更具体地说明本发明的内容。应当理解， 本发明的实施并不局 限于下面的实施例， 对本发明所做的任何形式上的变通和 / 或改变都将落入本发明保护范 围。 说 明 书 CN 102633659 B 5 4/5 页 6 0032 在本发明中， 若非特指， 所有的份、 百分比均为重量单位， 所有的设备和原料等均 可从市场购得或是本行业常用的。 。

23、0033 实施例 1 0034 一种反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 包括以下步骤 ： 0035 （1） 制备 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺 0036 向 500 mL 的氢化釜中， 加入 5- 羟基 -2- 金刚烷酮 （20.0 g， 120 mmol） 和 200 mL 氨水， 密闭体系， 室温搅拌 16 h， 生成 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺。 0037 （2） 制备 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品 0038 向上述 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺体系中， 加入 4.0 g 钯碳， 置换氮气后， 通入氢气， 压力为 5 个大气压， 升温至 60， 搅拌反应。

24、 24 h。反应结束后， 过滤除去催化剂钯碳、 洗涤， 浓缩母液， 得到白色固体， 真空干燥后得4-氨基-1-羟基金刚烷粗品19.5g， 经测试， 得到的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品中顺式和反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品比例为 1 ： 4。 0039 （3） 制备反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐 0040 将上述得到的真空干燥后的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品19.5g， 投到带机械搅拌、 温度计、 滴液漏斗的 250 mL 三口瓶中， 再加入 160 mL 甲醇， 搅拌降温到 04后， 缓慢向上 述悬浊液滴加三甲基氯硅烷(13.4 g， 120 mmol)， 控制滴。

25、加过程温度99%， 反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐比例 99.0%。 0041 实施例 2 0042 一种反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 包括以下步骤 ： 0043 （1） 制备 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺 0044 向 500 mL 的氢化釜中， 加入 5- 羟基 -2- 金刚烷酮 （20.0 g， 120 mmol） 和 150 mL 氨水， 密闭体系， 室温搅拌 16 h， 生成 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺。 0045 （2） 制备 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品 0046 向上述 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺体系中， 加入 2.0 g 。

26、钯碳， 置换氮气后， 通入氢气， 压力为 10 个大气压， 升温至 60， 搅拌反应 24 h。反应结束后， 过滤除去催化剂钯碳、 洗 涤， 浓缩母液， 得到白色固体， 真空干燥后得 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品 19.6g， 经测试， 得 到的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品中顺式和反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品比例为 1 ： 4。 0047 （3） 制备反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐 0048 将上述得到的真空干燥后的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品19.6g， 投到带机械搅拌、 温度计、 滴液漏斗的250ml三口瓶中， 再加入160 mL乙醇, 搅拌降温到04。

27、后, 缓慢向 上述悬浊液滴加三甲基氯硅烷 (16.7 g， 150 mmol)， 控制滴加过程温度 99%， 反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐比例 99.0%。 0049 实施例 3 0050 一种反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐的合成方法， 包括以下步骤 ： 0051 （1） 制备 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺 说 明 书 CN 102633659 B 6 5/5 页 7 0052 向 1000 mL 的氢化釜中， 加入 5- 羟基 -2- 金刚烷酮 （40.0 g， 2400 mmol） 和 600 mL 氨水中， 密闭体系， 加热至 50 摄氏度， 搅拌 16 h，。

28、 生成 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺。 0053 （2） 制备 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品 0054 将上述 5- 羟基 -2- 金刚烷亚胺体系降温至 25 摄氏度， 加入 8.0 g 钯碳， 置换氮气 后， 通入氢气压力为 3 个大气压， 升温至 60， 搅拌反应 24 h。反应结束后， 过滤除去催化 剂钯碳、 洗涤， 浓缩母液， 得到白色固体， 真空干燥后得 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品 39.2g， 经测试， 得到的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品中顺式和反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品比 例为 1 ： 4。 0055 （3） 制备反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐 0056 将上述得到的真空干燥后的 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷粗品 39.2 g， 投到带机械搅 拌、 温度计、 滴液漏斗的 500 ml 三口瓶中， 再加入 160 mL 氯化氢的甲醇溶液， 搅拌降温到 04后， 保温1 h后， 缓慢升温， 加热回流6 h后， 缓慢降温， 2025 搅拌16 h。 抽滤得白 色固体， 用甲醇洗涤后， 收集滤饼。 滤饼在60下真空干燥， 得到白色固体粉末31.8 g， 总收 率为 65%。经检测， 产品的 GC 纯度 99%， 反式 4- 氨基 -1- 羟基金刚烷盐酸盐比例 99.0%。 说 明 书 CN 102633659 B 7 。