一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101250198 B (45)授权公告日 2012.06.20 CN 101250198 B *CN101250198B* (21)申请号 200810035457.0 (22)申请日 2008.04.01 C07F 9/09(2006.01) (73)专利权人华东理工大学地址 200237 上海市徐汇区梅陇路 130 号 (72)发明人段梅莉鲍杰 (74)专利代理机构上海翼胜专利商标事务所 ( 普通合伙 ) 31218 代理人翟羽 WO 8303412 A1,1983.10.13,实施例、权利要求 1. EP 0239357 A2,1987.09.。

2、30, 全文 . Hirschbein, Bernard L. 等 .Synthesis of phosphoenolypyruvate and its use in ATPcofactor regeneration . Journal of Organic Chemistry 47 19.1982,47(19),3765-3766 页 . (54) 发明名称一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法 (57) 摘要本发明公开了一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法，其步骤是，采用丙酮酸作为起始原料，经过与溴的溴化反应，生成液态的中间体溴代丙酮酸粗品；其粗品直接与亚磷酸三烷基酯溶液进。

3、行磷酸化反应，生成磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯；磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯反应混合物直接与水发生水解反应，生成磷酸烯醇式丙酮酸；该溴代、磷酸化、水解三步反应一锅法合成的磷酸烯醇式丙酮酸的水溶液，经过滤除掉不溶的渣滓，然后用氢氧化钾调节其 pH 值至 2 5，再用无水乙醇处理后，可得磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的晶体固体粉末。本发明的优点：低成本，较高的收率，环保的合成方法及简单的工艺流程。 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员常晓屿权利要求书 1 页说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书 1 页说明。

4、书 3 页 1/1 页 2 1. 一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法，其特征在于，它是按照如下的反应方程式进行的，其具体步骤是， (1) 采用丙酮酸，作为起始原料，经过与溴的溴代反应，溴与丙酮酸的摩尔比为 0.9 1 1.5 1，生成液态的中间体溴代丙酮酸粗品； (2) 该中间体溴代丙酮酸粗品直接与亚磷酸三烷基酯溶液进行磷酸化反应，亚磷酸三烷基酯与丙酮酸的摩尔比 0.8 1 2.5 1，生成磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯； (3) 磷酸烯醇式丙酮酸二烷基酯的反应液经蒸除溶剂后，其反应混合物直接与水发生水解反应，生成磷酸烯醇式丙酮酸的水溶液； (4) 经过上述的溴代。

5、、磷酸化、水解三步反应一锅法合成的磷酸烯醇式丙酮酸水溶液，其再经过滤除掉不溶的渣滓，然后用固体氢氧化钾调节磷酸烯醇式丙酮酸水溶液的 pH 值至 2 5，再用无水乙醇处理后，可得磷酸烯醇式丙酮酸钾盐晶体固体。权利要求书 CN 101250198 B 2 1/3 页 3 一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法【技术领域】 0001 本发明涉及精细化工、生物化工领域，具体地说，是一种生化反应过程中广泛使用的磷酸化试剂磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法。【背景技术】 0002 磷酸烯醇式丙酮酸钾盐(简称PEPK)是生化反应过程中一个广泛使用的磷酸化试剂，相比较于其他的磷。

6、酸化试剂，在生物反应过程中，磷酸烯醇式丙酮酸钾盐从稳定性和控制副反应发生等方面都有一定的优越性，但其缺点是价格昂贵。从世界各大化学公司中磷酸烯醇式丙酮酸钾盐产品的报价单表明，尤其是世界头号化学试剂生产商 Sigma-Aldrich 公司产品价格达到了 207.6 美元 / 克 (2005-2006 商品目录 ) 的高价，具体见表 1。我国该产品的供应基本上处于依赖进口的现状。1980 年代美国著名的科学家 Whitesides 博士率先开发了摩尔级量的磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成，并将它应用推广到 6- 磷酸葡萄糖等医药化工领域一些附加值更高的生化试剂制备上。 0003 表。

7、 1PEPK 产品在世界各大化学公司中的报价 0004 0005 磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的现有合成方法是以丙酮酸为最初原料的三步反应及六个加工步骤： (1) 经过溴化反应生成溴代丙酮酸； (2) 用大量石油烃类溶剂处理后得到高纯度的溴代丙酮酸； (3) 提纯后的溴代丙酮酸与亚磷酸三烷基酯进行磷酸化反应生成磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯； (4) 磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯蒸除溶剂后溶解于水； (5) 磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯经水解反应生成磷酸烯醇式丙酮酸 ( 简称 PEPA) ； (6) 最后用碱 KOH/ 无水乙醇处理后得到磷酸烯醇式丙酮酸钾盐。其缺点是， (1) 现有技术需。

8、要用大量的有机溶剂来提纯中间体溴代丙酮酸，造成溶剂回收利用、排放工艺运行的高成本，释放的含溶剂的废水和废气会造成环境污染； (2) 现有技术需要的步骤多，工艺过程繁琐，成本高昂。由于磷酸烯醇式丙酮酸钾盐昂贵的价格因素，目前，降低其生产成本的高效及环保合成方法是其研究的方向和热点。【发明内容】 0006 本发明的目的在于克服现有合成方法的不足，提供一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的说明书 CN 101250198 B 3 2/3 页 4 合成方法，来降低生产成本，同时解决有机溶剂对环境造成的污染问题。 0007 为实现以上目的，本发明是通过以下技术方案来实现的。

9、： 0008 (1) 采用廉价的国产丙酮酸，其质量分数为 95以上，作为起始原料，经过与溴的溴代反应，溴与丙酮酸的摩尔比为 0.9 1 1.5 1，生成液态的中间体溴代丙酮酸，其中，中间体溴代丙酮酸不需溶剂提纯； 0009 (2) 该中间体溴代丙酮酸的粗品直接与亚磷酸三烷基酯溶液进行磷酸化反应，亚磷酸三烷基酯与丙酮酸的摩尔比0.812.51，生成磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯溶液，其中，磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯也不需提纯； 0010 (3) 磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯反应液经溶剂蒸除后，直接与水发生水解反应，生成磷酸烯醇式丙酮酸的水溶液； 0011 (4)。

10、经过上述的溴代、磷酸化、水解三步反应一锅法合成的磷酸烯醇式丙酮酸水溶液，经过滤除掉不溶的渣滓，然后用固体氢氧化钾或高浓度的氢氧化钾溶液调节磷酸烯醇式丙酮酸水溶液的pH值至25，再用无水乙醇处理后，可得磷酸烯醇式丙酮酸钾盐晶体固体。 0012 本发明的合成方法路线为： 0013 0014 本发明一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法的积极效果是： 0015 (1) 本发明克服了原有合成方法中多步反应分开进行的不足； 0016 (2) 本发明不使用石油烃等任何溶剂进行中间产物溴代丙酮酸的提纯，克服了原有技术中大量使用石油烃类溶剂的不足； 0017 (3) 本发明完全避免。

11、了大量有机溶剂对提纯中间体溴代丙酮酸的使用，以及由此带来的溶剂回收工艺的缺陷，降低了生产成本，基本消除了有机溶剂造成的环境污染问题； 0018 (4) 本发明为三步反应一锅法式合成方法，其所有的反应可以在同一个反应容器内进行，因此其合成工艺流程及设备可大为简化，产品收率与现存方法相近，约为 40 50之间，生产成本也相应大大降低。【具体实施方式】 0019 以下提供本发明的一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法的具体实施方式，但本发明不限于所提供的实施例。 0020 实施例 1 磷酸烯醇式丙酮酸钾盐 (PEPK) 的毫摩尔级合成 0021 丙酮酸 ( 纯度 98.5，。

12、 103.4mmol)， 1 滴浓硫酸，和 15mlCH2Cl2 加入到三口烧瓶中，烧瓶配有磁力搅拌子、滴液漏斗和配有酸吸收的回流冷凝器。溴水 (103.4mmol) 在搅拌的状态下被加入。滴加完毕，室温搅拌一夜。将溶剂蒸除后得到褐色的粗溴代丙酮酸。将制得的溴代丙酮酸溶在 20ml 无水乙醚的溶液，搅拌滴加入亚磷酸三甲酯 (108.0mmol) 的说明书 CN 101250198 B 4 3/3 页 5 50ml 无水乙醚溶液中，使反应体系处于回流状态。反应保持回流状态 3.5 小时。然后反应混合液在室温下搅拌 1.0 小时，旋转蒸除溶剂，得到棕色粘稠油液。油液被。

13、溶于 30ml 的水中，并在常温下搅拌 24 小时。然后加入 6.05g KOH 固体和 200ml 无水乙醇，将沉降的白色沉淀过滤，用无水乙醇洗涤，得到 10.2g 白色固体 PEPK( 以丙酮酸为基准，收率 48 )，熔点 166-167。 0022 实施例 2 磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的摩尔级合成 0023 将丙酮酸 0.70mol， CH2Cl260ml，浓硫酸 3-4 滴加入到三口烧瓶中，烧瓶配备磁力搅拌棒、滴液漏斗和配有酸吸收的回流冷凝器。溴水 0.70mol 在搅拌的状态下被加入。滴加 2 小时完毕后，再搅拌 1 小时。溶剂蒸除后，向制得的粗溴代丙酮酸中倒入 220ml 无水乙醚，搅拌并滴入亚磷酸三甲酯 0.95mol 的 20ml 无水乙醚溶液，使反应体系处于回流状态。滴加 2 小时完毕后，再保持反应在回流状态 1 小时。溶剂蒸除后，向该反应混合物加入 120ml 的蒸馏水，并在常温下搅拌过夜。将水解液过滤得到磷酸烯醇式丙酮酸的澄清水溶液，然后加入 43.5g 氢氧化钾固体调节 pH 值至 3 左右。倒入 250ml 无水乙醇，并将沉降的白色沉淀过滤，用无水乙醇洗涤，得到 70.0g 白色固体 PEPK( 以丙酮酸为基准，收率 47 )，熔点 160-161。说明书 CN 101250198 B 5 。

摘要
申请专利号：	CN200810035457.0	申请日：	20080401
公开号：	CN101250198B	公开日：	20120620
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07F9/09	主分类号：	C07F9/09
申请人：	华东理工大学
发明人：	段梅莉,鲍杰
地址：	200237 上海市徐汇区梅陇路130号
优先权：	CN200810035457A
专利代理机构：	上海翼胜专利商标事务所(普通合伙)	代理人：	翟羽
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内容摘要

本发明公开了一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法，其步骤是，采用丙酮酸作为起始原料，经过与溴的溴化反应，生成液态的中间体溴代丙酮酸粗品；其粗品直接与亚磷酸三烷基酯溶液进行磷酸化反应，生成磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯；磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯反应混合物直接与水发生水解反应，生成磷酸烯醇式丙酮酸；该溴代、磷酸化、水解三步反应一锅法合成的磷酸烯醇式丙酮酸的水溶液，经过滤除掉不溶的渣滓，然后用氢氧化钾调节其pH值至2～5，再用无水乙醇处理后，可得磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的晶体固体粉末。本发明的优点：低成本，较高的收率，环保的合成方法及简单的工艺流程。

权利要求书

1.一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法，其特征在于，它是按照如下的反应方程式进行的，其具体步骤是，(1)采用丙酮酸，作为起始原料，经过与溴的溴代反应，溴与丙酮酸的摩尔比为0.9∶1～1.5∶1，生成液态的中间体溴代丙酮酸粗品；(2)该中间体溴代丙酮酸粗品直接与亚磷酸三烷基酯溶液进行磷酸化反应，亚磷酸三烷基酯与丙酮酸的摩尔比0.8∶1～2.5∶1，生成磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯；(3)磷酸烯醇式丙酮酸二烷基酯的反应液经蒸除溶剂后，其反应混合物直接与水发生水解反应，生成磷酸烯醇式丙酮酸的水溶液；(4)经过上述的溴代、磷酸化、水解三步反应一锅法合成的磷酸烯醇式丙酮酸水溶液，其再经过滤除掉不溶的渣滓，然后用固体氢氧化钾调节磷酸烯醇式丙酮酸水溶液的pH值至2～5，再用无水乙醇处理后，可得磷酸烯醇式丙酮酸钾盐晶体固体。

说明书

【技术领域】

本发明涉及精细化工、生物化工领域，具体地说，是一种生化反应过程中广泛使用的磷酸化试剂磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法。

【背景技术】

磷酸烯醇式丙酮酸钾盐(简称PEPK)是生化反应过程中一个广泛使用的磷酸化试剂，相比较于其他的磷酸化试剂，在生物反应过程中，磷酸烯醇式丙酮酸钾盐从稳定性和控制副反应发生等方面都有一定的优越性，但其缺点是价格昂贵。从世界各大化学公司中磷酸烯醇式丙酮酸钾盐产品的报价单表明，尤其是世界头号化学试剂生产商Sigma-Aldrich公司产品价格达到了207.6 美元/克(2005-2006商品目录)的高价，具体见表1。我国该产品的供应基本上处于依赖进口的现状。1980年代美国著名的科学家Whitesides博士率先开发了摩尔级量的磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成，并将它应用推广到6-磷酸葡萄糖等医药化工领域一些附加值更高的生化试剂制备上。

表1PEPK产品在世界各大化学公司中的报价

磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的现有合成方法是以丙酮酸为最初原料的三步反应及六个加工步骤：(1)经过溴化反应生成溴代丙酮酸；(2)用大量石油烃类溶剂处理后得到高纯度的溴代丙酮酸；(3)提纯后的溴代丙酮酸与亚磷酸三烷基酯进行磷酸化反应生成磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯；(4)磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯蒸除溶剂后溶解于水；(5)磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯经水解反应生成磷酸烯醇式丙酮酸(简称PEPA)；(6)最后用碱KOH/无水乙醇处理后得到磷酸烯醇式丙酮酸钾盐。其缺点是，(1)现有技术需要用大量的有机溶剂来提纯中间体溴代丙酮酸，造成溶剂回收利用、排放工艺运行的高成本，释放的含溶剂的废水和废气会造成环境污染；(2)现有技术需要的步骤多，工艺过程繁琐，成本高昂。由于磷酸烯醇式丙酮酸钾盐昂贵的价格因素，目前，降低其生产成本的高效及环保合成方法是其研究的方向和热点。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有合成方法的不足，提供一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法，来降低生产成本，同时解决有机溶剂对环境造成的污染问题。

为实现以上目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：

(1)采用廉价的国产丙酮酸，其质量分数为95％以上，作为起始原料，经过与溴的溴代反应，溴与丙酮酸的摩尔比为0.9∶1～1.5∶1，生成液态的中间体溴代丙酮酸，其中，中间体溴代丙酮酸不需溶剂提纯；

(2)该中间体溴代丙酮酸的粗品直接与亚磷酸三烷基酯溶液进行磷酸化反应，亚磷酸三烷基酯与丙酮酸的摩尔比0.8∶1～2.5∶1，生成磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯溶液，其中，磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯也不需提纯；

(3)磷酸烯醇式丙酮酸的二烷基酯反应液经溶剂蒸除后，直接与水发生水解反应，生成磷酸烯醇式丙酮酸的水溶液；

(4)经过上述的溴代、磷酸化、水解三步反应一锅法合成的磷酸烯醇式丙酮酸水溶液，经过滤除掉不溶的渣滓，然后用固体氢氧化钾或高浓度的氢氧化钾溶液调节磷酸烯醇式丙酮酸水溶液的pH值至2～5，再用无水乙醇处理后，可得磷酸烯醇式丙酮酸钾盐晶体固体。

本发明的合成方法路线为：

本发明一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法的积极效果是：

(1)本发明克服了原有合成方法中多步反应分开进行的不足；

(2)本发明不使用石油烃等任何溶剂进行中间产物溴代丙酮酸的提纯，克服了原有技术中大量使用石油烃类溶剂的不足；

(3)本发明完全避免了大量有机溶剂对提纯中间体溴代丙酮酸的使用，以及由此带来的溶剂回收工艺的缺陷，降低了生产成本，基本消除了有机溶剂造成的环境污染问题；

(4)本发明为三步反应一锅法式合成方法，其所有的反应可以在同一个反应容器内进行，因此其合成工艺流程及设备可大为简化，产品收率与现存方法相近，约为40％～50％之间，生产成本也相应大大降低。

【具体实施方式】

以下提供本发明的一种磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的合成方法的具体实施方式，但本发明不限于所提供的实施例。

实施例1磷酸烯醇式丙酮酸钾盐(PEPK)的毫摩尔级合成

丙酮酸(纯度98.5％，103.4mmol)，1滴浓硫酸，和15mlCH2Cl2加入到三口烧瓶中，烧瓶配有磁力搅拌子、滴液漏斗和配有酸吸收的回流冷凝器。溴水(103.4mmol)在搅拌的状态下被加入。滴加完毕，室温搅拌一夜。将溶剂蒸除后得到褐色的粗溴代丙酮酸。将制得的溴代丙酮酸溶在20ml无水乙醚的溶液，搅拌滴加入亚磷酸三甲酯(108.0mmol)的50ml无水乙醚溶液中，使反应体系处于回流状态。反应保持回流状态3.5小时。然后反应混合液在室温下搅拌1.0小时，旋转蒸除溶剂，得到棕色粘稠油液。油液被溶于30ml的水中，并在常温下搅拌24小时。然后加入6.05g KOH固体和200ml无水乙醇，将沉降的白色沉淀过滤，用无水乙醇洗涤，得到10.2g白色固体PEPK(以丙酮酸为基准，收率48％)，熔点166-167℃。

实施例2磷酸烯醇式丙酮酸钾盐的摩尔级合成

将丙酮酸0.70mol，CH2Cl260ml，浓硫酸3-4滴加入到三口烧瓶中，烧瓶配备磁力搅拌棒、滴液漏斗和配有酸吸收的回流冷凝器。溴水0.70mol在搅拌的状态下被加入。滴加2小时完毕后，再搅拌1小时。溶剂蒸除后，向制得的粗溴代丙酮酸中倒入220ml无水乙醚，搅拌并滴入亚磷酸三甲酯0.95mol 的20ml无水乙醚溶液，使反应体系处于回流状态。滴加2小时完毕后，再保持反应在回流状态1小时。溶剂蒸除后，向该反应混合物加入120ml的蒸馏水，并在常温下搅拌过夜。将水解液过滤得到磷酸烯醇式丙酮酸的澄清水溶液，然后加入43.5g氢氧化钾固体调节pH值至3左右。倒入250ml无水乙醇，并将沉降的白色沉淀过滤，用无水乙醇洗涤，得到70.0g白色固体PEPK(以丙酮酸为基准，收率47％)，熔点160-161℃。