化合物A-348441的改进晶形.pdf

《化合物A-348441的改进晶形.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《化合物A-348441的改进晶形.pdf（17页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 101218246 B (45)授权公告日 2011.06.15 CN 101218246 B *CN101218246B* (21)申请号 200680025210.X (22)申请日 2006.07.12 0514302.9 2005.07.12 GB C07J 41/00(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61K 31/575(2006.01) (73)专利权人 卡罗生物股份公司 地址 瑞典胡丁厄 (72)发明人 拉塞尔德鲁钦克 邹道忠 马文罗伯特莱亚纳 帕斯卡尔H托玛 米歇尔安德烈朗格 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公。

2、司 11227 代理人 顾晋伟 刘晓东 WO 2004000869 A1,2003.12.31, Thomas W.von Geldern et al. Liver-Selective Glucocorticoid Antagonists: A Novel Treatment for Type 2 Diabetes.J.Med. Chem.2004,47(17),4213-4230. (54) 发明名称 化合物 A-348441 的改进晶形 (57) 摘要 提供了一种 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二羟基 -3-2-4-17- 羟 基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔基雌 -4。

3、， 9- 二 烯 -11- 基 苯基 ( 甲基 ) 氨基 乙氧基 胆 烷 -24- 酸的结晶形式的半水合物， 其特征在于 X 射线衍射图谱在 2 6.580.2、 8.54+0.2、 12.280.2 和 19.680.2 处具有主峰。该结晶 材料用于治疗与肝糖皮质激素应答过度有关的病 症。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.01.10 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2006/006811 2006.07.12 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/006561 EN 2007.01.18 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 金英 。

4、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 3 页 说明书 7 页 附图 6 页 CN 101218246 B1/3 页 2 1. 一种 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二羟基 -3-2-4-17- 羟 基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔基雌 -4， 9- 二烯 -11- 基 苯基 ( 甲基 ) 氨基 乙氧基 胆 烷 -24- 酸的半水合物结晶材料， 其特征在于 X 射线衍射图谱基本在 2 3.92、 5.06、 6.20、 6.58、 8.54、 10.34、 11.84、 12.28、 13.40、 13.86、 15.10、 15.46、 15.9。

5、2、 16.76、 18.64、 19.68、 20.16、 22.32、 23.34、 24.04 和 25.02 处具有主峰。 2. 如权利要求 1 所述的半水合物结晶材料， 其特征在于 X 射线衍射图谱包含基本上如 下的主峰 ： 2 I 3.92 40.6 5.06 25.1 6.20 24.1 6.58 77.0 8.54 100.0 10.34 58.0 11.84 38.2 12.28 93.8 13.40 35.4 13.86 25.8 15.10 52.4 15.46 67.1 15.92 38.5 16.76 46.0 18.64 25.8 19.68 76.7 20.16 。

6、21.2 22.32 42.4 权 利 要 求 书 CN 101218246 B2/3 页 3 23.34 21.1 24.04 24.2 25.02 21.4 。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的半水合物结晶材料， 其具有显示出两个吸热峰的差示扫描 量热曲线， 一个在 716处具有最大值， 一个在 2046处具有最大值。 4. 如权利要求 1 3 中任一项所述的半水合物结晶材料， 其纯度水平为所存在的 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二 羟 基 -3-2-4-17- 羟 基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔 基 雌 -4， 9- 二烯 -11- 基 苯基 ( 甲基 ) 氨基。

7、 乙氧基 胆烷 -24- 酸中至少 90为所需 的晶形。 5. 如权利要求 1 3 中任一项所述的半水合物结晶材料， 其纯度水平为所存在的 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二 羟 基 -3-2-4-17- 羟 基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔 基 雌 -4， 9- 二烯 -11- 基 苯基 ( 甲基 ) 氨基 乙氧基 胆烷 -24- 酸中至少 95为所需 的晶形。 6. 如权利要求 1 3 中任一项所述的半水合物结晶材料， 其纯度水平为所存在的 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二 羟 基 -3-2-4-17- 羟 基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔 基 雌 -。

8、4， 9- 二烯 -11- 基 苯基 ( 甲基 ) 氨基 乙氧基 胆烷 -24- 酸中基本上全部为所 需的晶形。 7. 一种用于制备如权利要求 1 6 中任一项所述的半水合物结晶材料的方 法，所 述 方 法 包 括 将 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二 羟 基 -3-2-4-17- 羟 基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔基雌 -4， 9- 二烯 -11- 基 苯基 ( 甲基 ) 氨基 乙氧基 胆 烷 -24- 酸溶于包含硝基甲烷的溶剂中、 蒸发所述溶剂并收集所得的晶体。 8. 一种用于制备如权利要求 1 6 中任一项所述的半水合物结晶材料的方法， 所述 方法包括在合适的溶剂中。

9、制备 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二羟基 -3-2-4-17- 羟 基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔基雌 -4， 9- 二烯 -11- 基 苯基 ( 甲基 ) 氨基 乙氧基 胆 烷 -24- 酸的溶液， 用如权利要求 1 3 中任一项所述的半水合物结晶材料作为所得溶液的 晶种， 然后加入另外的溶剂以实现重结晶， 条件是使得引入晶种后得到所需的结晶材料。 9. 如权利要求 8 所述的方法， 其中所述溶剂是醇或者酮或者一种或多种醇和 / 或酮的 混合物， 并且通过加入水来重结晶所需的结晶材料。 10.一种药物组合物， 其包含如权利要求16中任一项所述的半水合物结晶材料和药 物。

10、可接受的载体。 11.如权利要求16中任一项所述的半水合物结晶材料或如权利要求10所述的组合 物的用途， 用于制备治疗与哺乳动物中的肝糖皮质激素应答过度有关的病症的药物。 12. 如权利要求 11 所述的用途， 其中所述病症是糖尿病、 高血糖、 高胰岛素血症、 葡萄 糖清除不充分、 肥胖症、 X 综合征、 高脂血症、 糖尿病高血压或肝糖皮质激素水平升高。 13. 如权利要求 12 所述的用途， 其中所述病症是糖尿病、 肥胖症或 X 综合征。 14.如权利要求16中任一项所述的半水合物结晶材料或如权利要求10所述的组合 权 利 要 求 书 CN 101218246 B3/3 页 4 物的用途， 。

11、用于制备选择性拮抗哺乳动物中糖皮质激素受体效应的药物。 权 利 要 求 书 CN 101218246 B1/7 页 5 化合物 A-348441 的改进晶形 技术领域 0001 本发明涉及一种改进的结晶材料及其在治疗与肝糖皮质激素应答过度有关的病 症中的用途。 背景技术 0002 WO 2004/000869 涉 及 新 型 化 合 物， 其 是 肝 选 择 性 糖 皮 质 激 素 受 体 拮 抗 剂。 实 施 例 1 描 述 了 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二 羟 基 -3-2-4-17- 羟 基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔基雌 -4， 9- 二烯 -11- 基 苯基。

12、 ( 甲基 ) 氨基 乙氧基 胆 烷 -24- 酸 ( 在该实施例中称为 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二羟基 -3-2-4-11， 17， )-17- 羟基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔基雌 -4， 9- 二烯 -11- 基 苯基 ( 甲基 ) 氨基 乙 氧基 胆烷 -24- 酸 ) 的合成。该化合物在下文中称为化合物 I 并具有下式 ： 0003 0004 遗憾地， 化合物I的合成是相当困难的。 WO 2004/000869的实施例1J的方法得到 非晶材料， 而实施例 1S 的方法得到吸湿的且不太稳定的晶形。 0005 现在已发现化合物 I 可以合成为具有新晶形的半水合。

13、物的形式， 其与其它形式的 同一化合物相比具有不寻常的改进性质。 发明内容 0006 因 此， 本 发 明 提 供 (3， 5， 7， 12)-7， 12- 二 羟 基 -3-2-4-17- 羟 基 -3- 氧 -17- 丙 -1- 炔基雌 -4， 9- 二烯 -11- 基 苯基 ( 甲基 ) 氨基 乙氧基 胆烷 -24- 酸 ( 化合物 I) 的结晶形式的半水合物， 其特征在于 X 射线衍射图谱在 2 6.580.2、 8.540.2、 12.280.2 和 19.680.2 处 具 有 主 峰。 可 在 10.340.2、 15.100.2 和 15.460.2 处发现其它明显但较不突出的。

14、峰。图 1 示出典型的完整的 X 射 线衍射图谱。表 1 给出强度大于 20的那些峰。 0007 表 1 0008 说 明 书 CN 101218246 B2/7 页 6 2 I 3.92 40.6 5.06 25.1 6.20 24.1 6.58 77.0 8.54 100.0 10.34 58.0 11.84 38.2 12.28 93.8 13.40 35.4 13.86 25.8 15.10 52.4 15.46 67.1 15.92 38.5 16.76 46.0 18.64 25.8 19.68 76.7 20.16 21.2 22.32 42.4 23.34 21.1 24.04。

15、 24.2 25.02 21.4 0009 表征本发明的新型结晶材料的另外的方法是利用其差示扫描量热法 (DSC) 热分 析图。典型地， 该材料具有显示出两个吸热峰的 DSC 热分析图， 一个在 716处 ( 并且外 推起点为516)具有最大值， 更明显的一个在2046处(并且外推起点为1956) 说 明 书 CN 101218246 B3/7 页 7 具有最大值。两个典型的 DSC 曲线如图 2 和 3 所示。 0010 当然， 任何XRD或DSC图谱的精确细节将取决于许多因素， 例如所用的仪器和材料 的纯度。 0011 贯穿本说明书的始终， 本发明的新型结晶材料将被称为形式 1。 0012。

16、 优选地， 根据本发明， 以所存在的化合物 I 的至少 90、 尤其是至少 95、 最优选 基本上全部为形式 1 的纯度水平提供形式 1。 0013 化合物 I 本身可以如 WO 2004/000869 的实施例 1 所述或通过下文所述的方法合 成。然后可通过下述方法将所得的物理结构不同于形式 1 的化合物 I 转化为形式 1， 所述 方法包括将化合物 I( 不是形式 1) 溶于合适的溶剂例如硝基甲烷中。因此， 本发明还提供 一种用于制备化合物 I 的形式 1 的方法， 该方法包括将化合物 I 溶于包含硝基甲烷的溶剂 中、 蒸发溶剂和收集所得的形式 1 的晶体。当缓慢蒸发硝基甲烷时得到最佳产率。

17、。一旦得 到形式 1 的晶体， 就可通过如下步骤得到更多的形式 1 ： 在合适的溶剂中制备化合物 I 的溶 液， 用形式 1 的晶体作为所得溶液的晶种， 然后加入另外的溶剂以实现重结晶， 条件是使得 在引入晶种后得到形式 1。在本文中合适的溶剂包括极性溶剂， 例如醇如甲醇、 乙醇或异丙 醇， 或其混合物例如甲醇 / 乙醇混合物， 以及酮如丙酮， 通过加入水可从所述溶剂中重结晶 出形式 1。 0014 与形式 1 相比， 称为形式 2 的另一种晶形， 即 WO 2004/000869 的实施例 1S 中制备 的非水合物， 在212.000.2、 13.600.2和15.340.2处具有主要的X射。

18、线衍射峰， 在6.280.2、 12.600.2、 14.900.2、 16.080.2和17.720.2处具有另外的明显但强 度较低的峰。典型的形式 2 的完整的 X 射线衍射图谱如图 3 所示。表 2 列出强度大于 20 的那些峰。 0015 表 2 0016 2 I 6.28 61.2 8.34 25.0 10.12 22.4 11.22 26.0 12.00 100.0 12.60 68.0 13.60 91.4 14.90 86.0 15.34 99.5 说 明 书 CN 101218246 B4/7 页 8 16.08 62.1 16.72 30.1 17.20 45.5 17.7。

19、2 54.7 18.92 46.1 20.86 45.4 22.10 33.0 0017 典型地， 形式2具有显示出单一放热峰的DSC热分析图， 在1666处(并且外推 起点为 1576 ) 具有最大值。典型的形式 2 的 DSC 曲线如图 5 所示。非晶化合物 I 具有 显示出单一放热峰的 DSC 热分析图， 在 1576处 ( 并且外推起点为 1496 ) 具有最大 值。典型的非晶化合物 I 的 DSC 曲线如图 6 所示。 0018 已发现形式 1 具有许多有利的性质， 尤其是其具有相对高的熔点和低的溶解度， 由此避免在溶液配制物中产生不希望的沉淀。重要的是， 与已知的 WO 2004/。

20、000869 的实施 例 1S 的晶形以及非晶形相比， 所述形式 1 具有改进的稳定性和较低的吸湿性。 0019 本发明还提供一种药物组合物， 其包含形式 1 和药物可接受的载体。所述药物组 合物可以例如配制并经口、 经直肠、 肠胃外、 脑池内、 阴道内、 腹膜内、 局部 ( 如粉末、 软膏或 滴剂 )、 经颊 (bucally)、 或作为口或鼻喷雾施用于人或其他哺乳动物。其优选配制用于固 体或液体形式的口服、 用于肠胃外注射或用于直肠施用。合适的药物组合物的形式以及施 用方法包括 WO 2004/000869 中描述的那些。 0020 根据本发明的药物组合物还可以包含一种或多种其它的治疗剂。。

21、 合适的用于联合 治疗的化合物列于 WO 2004/000869 中。 0021 本发明的结晶材料可通过拮抗肝脏糖皮质激素受体的效应而用于治疗与哺乳动 物中的肝糖皮质激素应答过度有关的病症。这些病症包括糖尿病 ( 尤其是 II 型糖尿病 )、 高血糖、 高胰岛素血症、 葡萄糖清除不充分、 肥胖症、 X 综合征、 高脂血症、 糖尿病高血压或肝 糖皮质激素水平升高。其尤其可用于治疗糖尿病、 肥胖症或 X 综合征。因此， 本发明还提供 用于治疗的本发明结晶材料或含有所述结晶材料的药物组合物 ； 所述结晶材料或组合物在 制备用于治疗与哺乳动物中的肝糖皮质激素应答过度有关的病症的药物中的用途 ； 以及选。

22、 择性拮抗哺乳动物中的糖皮质激素受体的效应的方法， 包括将治疗有效量的根据本发明的 结晶材料或含有所述结晶材料的药物组合物施用于所述哺乳动物。 0022 在任意个别情况下所需的剂量水平取决于各种因素， 包括施用途径和所治疗的病 情的严重程度。通常， 以每天每 kg 体重约 0.1 至 50mg 化合物 I、 更优选约 1 至约 10mg 化合 物 I 的剂量水平施用给患者， 优选经口施用。如果需要的话， 有效日剂量可以分成多剂进行 施用， 如每天 2-4 次单独剂量。 说 明 书 CN 101218246 B5/7 页 9 附图说明 0023 参照附图说明本发明， 其中 ： 0024 图 1 。

23、是形式 1 的 XRD。 0025 图 2 和 3 是形式 1 的差示扫描量热曲线。 0026 图 4 是形式 2 的 XRD。 0027 图 5 是形式 2 的差示扫描量热曲线。 0028 图 6 是非晶化合物 I 的差示扫描量热曲线。 具体实施方式 0029 下面的实施例举例说明本发明。使用配备有 2kW 标准焦点 X 射线管和 Peltier 冷 却固态锗检测器的 / 衍射仪 (XDS 2000 型， Scintag Inc.， Sunnyvale， CA) 进行 X 射线 粉末衍射， 其中在 X 射线管和检测器上均具有中分辨度的索勒 (Soller) 狭缝。源辐射是在 40 45kV 。

24、和 30 40mA 下操作的铜丝 X 射线管。分析刚玉标准物以校准仪器。采用 DMSNT 软件 (Scintag Inc.， Sunnyvale， CA) 电脑控制该仪器。使用 MDI Jade 7 XRD 谱图处理软 件 (7.0.8 版， Materials Data Inc.， Livermore， CA) 分析数据。形式 1 和 2 的典型的 XRD 如图 1 和 4 所示， 而形式 1 和 2 以及非晶材料的典型的 DSC 曲线如图 3、 5 和 6 所示。 0030 实施例 1( 比较 ) ： 晶形 2 和非晶形的化合物 I 的制备 0031 A. 晶形 2 0032 A.1 方法。

25、 1 0033 0034 化合物 10 0035 将如上所示的化合物 10， 即根据 WO 2004/000869 所述制备的化合物 I 的甲酯 (17.28g， 20.0mmol， 91的化学效能(chemical potency)， 因此是15.72g， 18.2mmol)， 加到 配备有顶部机械搅拌器、 热电偶和 N2静态鼓泡器的 500mL 三颈圆底烧瓶中。用 N2缓慢地真 空吹扫该反应容器 3 次。然后通过加入 EtOH(173mL) 溶解倒数第二种物质。用 N2真空吹扫 该溶液 3 次， 并在整个反应过程中保持在静态 N2鼓泡器下。将所得的溶液冷却到 +5并用 3N的KOH(33.。

26、3mL)以将内部温度保持在7的速率处理。 在+5下搅拌反应， 直到如通过 HPLC 判断的化合物 10 及其乙酯类似物的总和的残余物 0.6。通过 3N 的 HCl(33.3mL， 100mmol) 中和反应混合物， 同时保持内部温度 10 ( 用 0.2mL 的 3N 的 KOH 将最终 pH 从 4.63 调节到 4.87)。在加入 3N 的 HCl 后的几分钟后反应混合物结晶。使反应混合物温热 到环境温度。 0036 偏振光显微术显示盘状晶体， 其通过 XRD 显示为形式 2。 说 明 书 CN 101218246 B6/7 页 10 0037 A.2 方法 2 0038 在 20下将如。

27、上所示的化合物 10(1.85kg) 溶于乙醇 (14.8L)。通过筒式过滤器 过滤溶液并用乙醇 (3.7L) 洗涤。将溶液冷却到 5并加入通过将氢氧化钾 (0.69kg) 溶于 软化水 (3.4L) 而制备的氢氧化钾水溶液。在 5下搅拌所得的混合物 24h。 0039 加入通过用软化水 (2.6L) 稀释 33盐酸水溶液 (1.20kg) 制备的盐酸水溶液以将 pH 调节到 4.7。搅拌混合物 30 分钟， 检测 pH， 将混合物加热到 20并加入化合物 I 的晶体 (2g)。将悬浮液加热到 40并在该温度下搅拌 3h。将悬浮液冷却到 20并搅拌 17h。过滤 产物， 用软化水 (1.2L)。

28、 和乙醇 (1.2L) 的混合物、 用水 (72.2L) 并用软化水 (0.6L) 和乙醇 (0.6L)的混合物洗涤。在T夹套50下干燥湿滤饼20h。形式2的产率为约64(1.17kg)。 0040 B. 非晶形 0041 将上述所示的化合物 10 溶于 THF(5.2g/g 10) 中。将溶液冷却到 10并用 1N 的 LiOH(3 当量 ) 处理。用 1h 的时间将所得的浆温热到 25并搅拌， 直到通过 HPLC 分析观察 到小于 0.5的 10(6h)。用 MTBE(9.3g/g10) 稀释反应混合物并用 1M 的 H3PO4(1 当量 / 当 量 LiOH) 中和。将混合物倒入分液漏斗。

29、中并除去底部水层。用 10的 NaCl(12.2g/g 10) 洗顶部有机层两次。然后用 0.5N 的 NaOH(5.23g/g 10， 然后 0.6g/g 10) 萃取顶部有机层。 合并含有含水产物的层， 用水 (17g/g 10) 稀释并施加真空， 搅拌， 以除去残留的有机溶剂 的总量， 直到混合物的重量为约 26g/g 10(1h)。通过缓慢地加入 1.00M 的 HCl 伴随强搅拌 将所得的稠悬浮液的 pH 调节到 5。通过滤纸 (Whatman 1) 过滤所得的凝胶状固体并用水 (1.2g/g 10) 洗两次。将产物转移到干燥盘并在 65下在具有 N2排气 (bleed) 的真空烘 。

30、箱中干燥， 直到如在 Karl Fischer 仪器上所测量的水含量 5wt (72h)。最终产物， 即非 晶化合物 I， 称重 149.65g， 效能为 100.6， 效能调整的产率为 89。 0042 实施例 2 ： 形式 1 的制备 0043 将 100mg 的非晶化合物 I 置入 4mL 的小瓶中并加入 1.0mL 的硝基甲烷。将小瓶片 刻加热到 60并用约 5 分钟冷却到室温。滤出固体并用 1mL 的硝基甲烷洗 4 次。使滤液静 置并在环境温度下缓慢地蒸发 7 天 ( 失去约 2.5mL( 浓缩约 2 倍 )。在烧瓶的侧面观察到 细针状物。刮掉一些针状物并通过 XRD 和 DSC 表。

31、征为形式 1。 0044 实施例 3 ： 通过放入晶种来制备形式 1 0045 将如上述实施例 1A 中所制备的形式 2 的结晶材料 (1.14kg) 加到用异丙醇变性的 乙醇 (5.7L) 中。在 20下搅拌悬浮液并加入少量如在上述实施例 2 中制备的形式 1(1g)。 搅拌悬浮液1h， 用1h加入软化水并搅拌悬浮液2h。 黄色的悬浮液变为奶油色的悬浮液。 过 滤产物并用软化水 (1.0L) 和用异丙醇变性的乙醇 (1.5L) 的混合物洗。在 T夹套 50下 干燥湿滤饼 63h。产率为约 92.1 (1.05kg)。以通过 HPLC 测量的纯度为 98.1的半水合 物的形式得到形式 1。 0。

32、046 实施例 4 ： 作为替代方案的通过放入晶种来制备形式 1 0047 在配备有热电偶、 顶部机械搅拌装置和 N2静态鼓泡器的 250mL 三颈圆底烧瓶中， 在乙醇 (60mL) 中将如上述实施例 1A 中所制备的形式 2 的化合物 I 的晶体 (12.0g) 调成浆 状。将形式 1 的晶体 (10mg) 加到该烧瓶中并搅拌 1h。用 1h 缓慢地加入水 (40mL)， 然后在 环境温度下搅拌烧瓶 2h。通过偏振光显微术和 NMR 显示所得的浆为形式 1 的化合物 I 的微 晶。 说 明 书 CN 101218246 B7/7 页 11 0048 过滤所述浆并用 60/40 的乙醇 / 水。

33、洗 3 次 ( 每次 15mL)， 在 50下伴随 N2吹扫干 燥所得的湿滤饼10天。 分离出的近白色结晶固体的重量是10.92g(回收率为91， 相对标 准样品调整的纯度为 98.3， 具有 100的指定化学效能。 0049 实施例 5 ： 作为替代方案的通过放入晶种来制备形式 1 0050 A.形式1的制备。 将形式2的化合物I的晶体(3.00kg)加到用异丙醇改性的乙醇 (15.0L) 中， 并将混合物加热到 78直到溶解。将溶液冷却到 40并将形式 I(3g) 作为晶 种来结晶。在 1h 内将悬浮液冷却到 20并在 20下搅拌 1h。在 1h 内加入软化水 (10.0L) 并搅拌悬浮液。

34、2h。 离心分离产物并用软化水(2.6L)和用异丙醇改性的乙醇(3.9L)的混合 物洗。在 T夹套 50下干燥湿滤饼 16h。形式 1 的产率为约 87 (2.63kg)。 0051 B. 形式 1 的重结晶。将如上所述制备的形式 1 的晶体 (2.62kg) 加到用异丙醇改 性的乙醇 (11.8L) 中， 并将混合物加热到 78直到溶解。在筒式过滤器上过滤溶液并用异 丙醇改性的乙醇 (1.3L) 冲洗过滤器。将溶液冷却到 40并将形式 I 的晶体 (2g) 作为晶种 来结晶。在 1h 内将悬浮液冷却到 20并在 20下搅拌 1h。用 1h 加入软化水 (8.7L) 并搅 拌悬浮液 17h。离。

35、心分离产物并用软化水 (2.3L) 和用异丙醇改性的乙醇 (3.4L) 的混合物 洗。在 T夹套 50下干燥湿滤饼 24h。产率为约 95 (2.48kg)。 0052 实施例 6 ： 稳定性研究 0053 将三种化合物 I 的样品分别包装到在小纸板盒中的双层聚乙烯袋中， 其存储于在 加速条件 (40 /75残余湿度 ) 下的稳定室中。样品 1 是 10g 晶形 1 ； 样品 2 是 2g 如上 述实施例 1B 所述制备的非晶产物 ； 以及样品 3 是 2g 如上述实施例 1A 所述制备的晶形 2。 0054 测量样品的杂质分布、 水含量和晶形， 然后在约 3 个月后再次测量样品 1 并在 2。

36、 个 月后再次测量样品 2 和 3 的杂质分布、 水含量和晶形。 0055 杂质分布通过 HPLC 测量。3 个月后样品 1 的总纯度没有改变， 但是杂质分布略有 变化。样品 2 的总纯度略微降低 ( 从 97.3变为 96.7 )。对于样品 3， 这种现象更加明 显， 因为纯度从 93.2显著地降低到 90.7。 0056 用 Karl Fischer 分析来测量水含量。样品 1 表现为几乎不吸水， 而样品 2 表现出 显著的增加 ( 从初始的无水产物到 5的水 )。样品 3 表现出中间行为。 0057 根据所得的差示扫描量热法热分析图， 在 3 个月的测试期中样品 1 没有表现出晶 形变化。 0058 这些试验表明在加速条件下形式 1 的化合物 I 比其它形式的化合物 I 更稳定。 说 明 书 CN 101218246 B1/6 页 12 说 明 书 附 图 CN 101218246 B2/6 页 13 说 明 书 附 图 CN 101218246 B3/6 页 14 说 明 书 附 图 CN 101218246 B4/6 页 15 说 明 书 附 图 CN 101218246 B5/6 页 16 说 明 书 附 图 CN 101218246 B6/6 页 17 说 明 书 附 图 。