技术领域
本发明涉及一种手性化合物的制备方法，具体的涉及一种恩替卡韦中间体的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)化学名称为：(1S,3R,4S)-9-[4-羟基-(3-羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮。分子式：C12H15O3N5，分子量：277.3,结构式如下所示：
Entecavir由美国Bristol-Myers squibb公司研制开发，2005年3月被美国食品药品管理局批准上市。是一种有效的、选择性的抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有极强的抑制乙肝病毒复制、降低血清病毒DNA水平的作用。同时该化合物选择性比较高，其细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效的治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒，使用安全，耐受性良好。
美国专利US5206244与1993年公布了恩替卡韦的制备及其作为HBV抑制剂的用途，该方法以环戊二烯为起始原料，经过多部合成得到恩替卡韦(流程1)。后续众多专利在此基础上进行该进。但此路线因逐步引进手性中心，光学杂质的控制较为困难。反应过程中柱层析步骤较多，收率较低。
流程1
综上所述，本领域需要开发一种采用新起始原料、无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产的恩替卡韦中间体的制备方法，以及用于制备恩替卡韦新中间体。
发明内容
本发明的目的就是提供一种采用新起始原料、无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产的恩替卡韦中间体的制备方法，以及用于制备恩替卡韦新中间体。
在本发明的第一方面，提供了一种如式V所示中间体的制备方法，所述制备方法包括步骤：
(1)使双苄基(+)-科立内脂二醇(如式I所示)与四氢吡咯进行反应，从而得到式II化合物
(2)使式II化合物与羟基保护试剂进行反应，从而得到式III化合物
(3)使式III化合物与甲基格氏试剂进行反应，从而形成式IV化合物
和
(4)使式IV化合物进行B-V氧化反应，从而得到所述中间体
其中，R为羟基保护基。
在另一优选例中，步骤(1)的反应在第一溶剂中进行或无溶剂条件下进行。
在另一优选例中，式I化合物与四氢吡咯的摩尔比为1:3～10。
在另一优选例中，步骤(1)的反应温度为40℃至回流温度下。
在另一优选例中，步骤(1)的反应时间为1-3小时。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂为非质子性溶剂。
在另一优选例中，步骤(1)的反应在第一溶剂中进行时，式I化合物与四氢吡咯的摩尔比为1:3～5；或者
步骤(1)的反应在无溶剂条件下进行时，式I化合物与四氢吡咯摩尔比为1:6～10。
在另一优选例中，步骤(1)的反应无溶剂进行。
在另一优选例中，式I化合物与四氢吡咯摩尔比为1:6。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)或三乙基氯硅烷(TESCl)。
在另一优选例中，步骤(2)为在第二溶剂中，在缚酸剂的存在下，使式II化合物与羟基保护试剂进行反应，从而得到式II化合物。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂为极性非质子性溶剂。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述缚酸剂为咪唑。
在另一优选例中，步骤(2)中，式II化合物与羟基保护试剂的摩尔比为1:1～5；更优选地，为1：1.2。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述反应的反应温度为0℃至回流温度。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述反应的的反应时间为1～10小时。
在另一优选例中，步骤(3)在第三溶剂中进行；
在另一优选例中，步骤(3)中，式III化合物与甲基格氏试剂的摩尔比为1:1.2～2；
在另一优选例中，步骤(3)中，所述甲基格氏试剂是溴甲烷或氯甲烷与镁屑所形成的格氏试剂；
在另一优选例中，步骤(3)中，所述反应的反应时间为3-5小时；和/或
在另一优选例中，步骤(3)中，所述反应的反应温度为0℃至回流温度。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述第三溶剂为非质子性溶剂。
在另一优选例中，步骤(3)中，是氯甲烷与镁屑所形成的格氏试剂。
在另一优选例中，步骤(3)中，式III化合物与甲基格氏试剂的摩尔比为1：1.2。
在另一优选例中，步骤(4)为在第四溶剂中，使式IV化合物与过氧三氟乙酸进行反应，从而得到所述中间体。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述第四溶剂为非质子性溶剂。
在另一优选例中，步骤(4)中，式IV化合物与过氧三氟乙酸的摩尔比为1:3～5；更优选地，为1：3。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述反应的反应温度为0-30℃。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述反应的反应时间为1～10小时。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述式IV化合物与过氧三氟乙酸的摩尔比为1:3。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述反应的反应温度为为20～30℃。
在另一优选例中，所述非质子性溶剂选自下组：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲苯，或其组合。
在另一优选例中，所述极性非质子性溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
本发明的第二方面提供了一种用于制备恩替卡韦的中间体，所述中间体如式V所示
本发明的第三方面提供了一种如第二方面所述的中间体的用途，其特征在于，用于制备恩替卡韦。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种用于制备恩替卡韦的新中间体，该中间体本身具有恩替卡韦所需的手性中心，使得采用该中间体制备恩替卡韦避免了传统制备方法需要逐步引进手性中心，而难以控制光学杂质，制备过程需多步柱层析，收率低的缺陷。此外，本发明还采用了一种制备前列腺素的起始原料时产生的副产物作为新中间体的制备的起始原料，降低了生产成本。基于此完成了本发明。
起始原料：(+)-科立内脂二醇((+)-Coreylactone diol)
起始原料(+)-科立内脂二醇为前列腺素起始原料(-)-科立内脂二醇((-)-Coreylactone diol)拆分后的对映体，且该对映体无其他使用用途。利用对映体可降低成本，减少废弃物处理成本，保护环境。且(+)-科立内脂二醇作为起始原料使得起始原料中已存在产品需要的手性中心。而且原料本身的光学纯度很好，光学异构体极低。
恩替卡韦关键中间体
本发明提供了一种如式V所示的用于合成恩替卡韦的关键中间体。
恩替卡韦关键中间体的制备方法
本发明提供了一种用于合成恩替卡韦关键中间体(如式V所示)的制备方法。
具体地，所示制备方法包括步骤：
步骤(1)：使双苄基(+)-科立内脂二醇(bis benzyl(+)-Coreylactone diol)与四氢吡咯成进行反应，从而得到式II化合物。
优选地，步骤(1)的反应在第一溶剂中进行或无溶剂条件下进行。
优选地，所述第一溶剂为非质子性溶剂。
优选地，步骤(1)中式I化合物与四氢吡咯的摩尔比为1:3～10。
优选地，步骤(1)的反应在非质子性溶剂中进行时，式I化合物与四氢吡咯的摩尔比为1:3～5，或者步骤(1)的反应在无溶剂条件下进行时，式I化合物与四氢吡咯摩尔比为1:6～10。
优选地，步骤(1)的反应无溶剂进行。
优选地，式I化合物与四氢吡咯摩尔比为1:6.
优选地，步骤(1)的反应温度为40℃至回流温度下。
优选地，步骤(1)的反应时间为1-3小时。
步骤(2)：使式II化合物与羟基保护试剂(例如，TBSCl或TESCl)进行反应，从而使得式II化合物中的羟基被保护形成式III化合物。
优选地，步骤(2)为在第二溶剂中，在缚酸剂的存在下，使式II化合物与羟基保护试剂进行反应，从而得到式II化合物。
优选地，步骤(2)中，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)或三乙基氯硅烷(TESCl)。
优选地，步骤(2)中，所述缚酸剂为咪唑。
优选地，步骤(2)中，所述第二溶剂为极性非质子性溶剂；更优选地，为DMF。
优选地，步骤(2)中，式II化合物与羟基保护试剂的摩尔比为1:1～5；更优选地，为1：1.2。
优选地，步骤(2)反应的反应温度为0℃至回流温度；更优选地，为室温(10～30℃)。
优选地，步骤(2)反应的反应时间为1～10小时。
步骤(3)：使式III化合物与甲基格氏试剂进行反应，从而形成式IV化合物。
优选地，步骤(3)为在第三溶剂中，使式III化合物与甲基格氏试剂进行反应，从而形成式IV化合物。
优选地，步骤(3)中，式III化合物与甲基格氏试剂的摩尔比为1:1.2～2；更优选地，摩尔比为1：1.2。
优选地，步骤(3)中，所述甲基格氏试剂是溴甲烷或氯甲烷与镁屑所形成的格氏试剂，更优选地，是氯甲烷与镁屑所形成的格氏试剂。
优选地，所述第三溶剂为非质子性溶剂；更优选地，为THF。
优选地，步骤(3)反应的反应时间为3-5小时。
优选地，步骤(3)反应的反应温度为0℃至回流温度；更优选地，为60～65℃。
步骤(4)：使式IV化合物进行B-V氧化反应，从而得到如式V所示的中间体。
优选地，步骤(4)为在第四溶剂中，使式IV化合物与过氧三氟乙酸进行反应，从而得到所述中间体。
优选地，步骤(4)中，式IV化合物与过氧三氟乙酸的摩尔比为1:3～5；更优选地，为1：3。
优选地，步骤(4)反应的反应温度为0-30℃；更优选地，为20～30℃。
优选地，步骤(4)反应的反应时间为1～10小时。
优选地，步骤(4)中，所述第四溶剂为非质子性溶剂；更优选地，为二氯甲烷。
本发明的主要优点包括：
(a)通过本发明方法制备的中间体可以提高恩替卡韦的手性纯度，降低光学杂质，提高合成效率，降低生产成本。
(b)制备本发明的中间体的起始原料来自制备其他常用起始原料产生的副产物，因此采用本发明的制备方法可降低成本，减少废弃物处理成本并保护环境。
(c)制备本发明的中间体的过程中无须逐步引进手性中心、光学杂质易控制适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1式I化合物的制备
将(+)-Coreylactone diol(172.0g,0.1mol)溶于DMF(1720.0ml)，搅拌加入溴苄(599.0g,3.5mol)，60％NaH(160.0g,4.0mol),室温反应至TLC检测反应完全。后处理。将反应液冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用1％盐酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。油状物上硅胶柱，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：252.0g(收率71.6％)。
实施例2式II化合物的制备
氩气保护下，将式I化合物(35.24g,0.1mol)溶于四氢吡咯(42.66g,0.6mol)，搅拌升温至80-85℃，反应5小时，TLC检测反应完全。后处理：反应液降温至室温后，减压浓缩至干得油状物,(定量收率)。
实施例3式III化合物的制备
将式II化合物(42.4g，0.1mol)溶于DMF(212.0ml)中,搅拌加入咪唑(17.0g,0.25mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(18.09g,0.12mol)，室温反应至TLC检测反应完全。后处理：将反应液冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物：48.0g(收率89.3％)。
实施例4式III化合物的制备
将式II化合物(42.4g，0.1mol)溶于DMF(212.0ml)中,搅拌加入咪唑(17.0g,0.25mol)，三乙基氯硅烷(18.09g,0.12mol)，室温反应至TLC检测反应完全。后处理：将反应液冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物：44.0g(收率81.8％)。
实施例5式IV化合物的制备
氩气保护下，将镁条(8.7g,0.36mol)溶于无水THF(130.0ml)中，搅拌滴加少量氯甲烷格氏试剂，光照引发后，通入氯甲烷气体，自然放热升温，控制气体通入速度，保持微微回流状态至镁条完全消失，冷却至0-5℃得氯甲基镁的格氏试剂。
氩气保护下，将中间体(III)(53.8g,0.1mol)溶于无水THF(269.0ml)，搅拌溶解室温滴加氯甲基镁的格氏试剂，滴加完毕，升温至60-65℃反应3小时后，TLC检测反应完全。后处理：将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯提取，有机层依次用水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：47.3g(收率98.0％)。
实施例6式IV化合物的制备
氩气保护下，将镁条(8.7g,0.36mol)溶于无水THF(130.0ml)中，搅拌滴加少量氯甲烷格氏试剂，光照引发后，通入氯甲烷气体，自然放热升温，控制气体通入速度，保持微微回流状态至镁条完全消失，冷却至0-5℃得氯甲基镁的格氏试剂。
氩气保护下，将中间体(III)(53.8g,0.1mol)溶于无水THF(269.0ml)，搅拌溶解室温滴加氯甲基镁的格氏试剂，滴加完毕，升温至60-65℃反应3小时后，TLC检测反应完全。后处理：将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯提取，有机层依次用水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：45.8g(收率94.9％)。
实施例7如式V所示中间体的制备
将三氟乙酸酐(63.0g，0.3mol)溶于二氯甲烷(1260.0ml)中，搅拌降温至0度，滴加30％双氧水(34.0g,0.3mol)，滴加完毕，升温至20-30℃搅拌30分钟后，滴加中间体(IV)(48.3g,0.1mol)的二氯甲烷(242.0ml)溶液，在20-30℃反应至TLC检测反应完全，将反应液倾入饱和亚硫酸钠溶液中搅拌15分钟后，水层二氯甲烷提取，合并有机层依次水洗，饱和盐水洗，有机层干燥，过滤，滤液上硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：24.8g(收率64.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.782-1.793(dm,2H),δ2.080-2.092(s,3H),δ2.121-2.194(m,2H),δ2.830-2.847(dm,1H),δ3.198-3.211(m,3H),δ4.404-4.538(m,4H),δ7.194-7.208(m,10H)。
实施例8如式V所示中间体的制备
将三氟乙酸酐(63.0g，0.3mol)溶于二氯甲烷(1260.0ml)中，搅拌降温至0度，滴加30％双氧水(34.0g,0.3mol)，滴加完毕，升温至20-30℃搅拌30分钟后，滴加中间体(IV)(48.3g,0.1mol)的二氯甲烷(242.0ml)溶液，在20-30℃反应至TLC检测反应完全，将反应液倾入饱和亚硫酸钠溶液中搅拌15分钟后，水层二氯甲烷提取，合并有机层依次水洗，饱和盐水洗，有机层干燥，过滤，滤液上硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：21.0g(收率54.7％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。