一种醋酸可的松的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201611137130.5 (22)申请日 2016.12.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106866765 A (43)申请公布日 2017.06.20 (73)专利权人 河南利华制药有限公司 地址 455000 河南省安阳市高新区黄河大 道中段 (72)发明人 李合兴冯文中刘喜荣 (74)专利代理机构 郑州立格知识产权代理有限 公司 41126 代理人 王晖 (51)Int.Cl. C07J 5/00(2006.01) 审查员 吴姗姗 (54)发明名。

2、称 一种醋酸可的松的制备方法 (57)摘要 一种醋酸可的松的制备方法， 采用醋酸阿奈 可他为原料， 依次经过加成、 氧化、 还原反应得到 醋酸可的松； 反应步骤如下： A： 加成反应： 在氮气 保护下， 将醋酸阿奈可他加入有机溶剂中， 加入 卤化试剂和酸催化剂， 得到中间体； B： 氧化反 应： 在氮气保护下， 将化合物加入有机溶剂中， 加入氧化剂， 得到中间体； C： 还原反应： 在氮气 保护下， 将化合物加入有机溶剂中， 并加入酸 催化剂和还原剂， 得到目标产物醋酸可的松。 本方法原料易得， 反应步骤较少， 质量和收率均 具有明显的竞争力， 并且减少了对环境的污染。 权利要求书2页 说明书。

3、5页 CN 106866765 B 2019.01.15 CN 106866765 B 1.一种醋酸可的松的制备方法， 其特征在于： 采用下式所示的化合物 为原料， 化合物 为醋酸阿奈可他， 依次经过加成、 氧化、 还原反应得到化合物， 化合物为醋酸可的松； 反 应式如下： 反应步骤如下： A： 加成反应： 在氮气保护下， 将化合物 加入有机溶剂中， 加入卤化试剂和酸催化剂， TLC检测无原料剩余， 加水水析， 过滤水洗至中性， 干燥， 得化合物； 其中， 有机溶剂为碳原 子数小于6的醇或酮或醚中的一种或多种， 卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因或N- 氯代琥珀酰亚胺； 酸催化剂为有机酸或。

4、无机酸， 所述的有机酸或无机酸包括盐酸或硝酸或 硫酸或高氯酸或甲酸或乙酸， 反应温度在-10到50； B： 氧化反应： 在氮气保护下， 将化合物加入有机溶剂中， 加入氧化剂， TLC检测无原料 剩余， 过滤， 减压浓缩回收溶剂， 过滤水洗至中性， 干燥， 得到中间体； 其中， 有机溶剂为 碳原子数小于6的酮或卤代烷， 氧化剂为琼斯试剂或氯铬酸吡啶或戴斯-马丁氧化剂， 反应 温度为0到50； C： 还原反应： 在氮气保护下， 将化合物加入有机溶剂中， 并加入酸催化剂和还原剂， TLC检测无原料剩余， 过滤， 减压浓缩回收溶剂， 过滤， 加水水析， 过滤， 水洗至中性， 干燥， 得 化合物醋酸可的。

5、松； 其中， 有机溶剂为碳原子数小于6的脂肪醇或酮或卤代烷， 酸催化剂 为无机酸及有机酸， 所述的有机酸包括甲酸和冰乙酸， 还原剂为金属还原剂， 所述的金属还 原剂包括金属镁和金属锌。 2.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法， 其特征在于： 步骤A中有机溶剂 为甲醇或丙酮或乙醚或上述多种的混合溶剂； 卤化试剂为二溴海因； 酸催化剂为高氯酸； 反 应温度为0到30。 3.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法， 其特征在于： 步骤B中有机溶剂 为丙酮或二氯甲烷或三氯甲烷； 氧化剂为琼斯试剂； 反应温度为10到20。 4.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法， 其特征在于：。

6、 步骤C中有机溶剂 为甲醇或丙酮或二氯甲烷或三氯甲烷， 酸催化剂为冰乙酸， 还原剂为金属锌。 5.根据权利要求2所述的一种醋酸可的松的制备方法， 其特征在于： 步骤A中投料比采 用化合物 ： 卤化试剂： 酸催化剂=1： 0.52:0.020.1w/w/v。 6.根据权利要求3所述的一种醋酸可的松的制备方法， 其特征在于： 步骤B中投料比采 用化合物： 琼斯试剂=1:0.52.0w/w。 7.根据权利要求4所述的一种醋酸可的松的制备方法， 其特征在于： 步骤C中投料比采 权利要求书 1/2 页 2 CN 106866765 B 2 用化合物： 酸催化剂： 还原剂=1:0.22.0:0.53.0w。

7、/v/w。 权利要求书 2/2 页 3 CN 106866765 B 3 一种醋酸可的松的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物的制备方法， 特别涉及一种醋酸可的松的制备方法， 属于生 物制药技术领域。 背景技术 0002 醋酸可的松 （Cortisone Acetate） 又称醋酸皮质酮 （Adreson） ， 化学名称为17 ， 21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯， 是甾体激素类原料药中重要的中间体， 可 以合成醋酸泼尼松、 氢化可的松等多种高附加值原料药。 目前中国、 美国以及欧洲药典等均 有收载, 醋酸可的松是中效肾上腺皮质激素类药物， 作用于糖代谢，。

8、 对电解质代谢有一定 影响， 能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应， 用于严重的支气管哮喘、 严重皮肤 炎等过敏性疾病， 活动性风湿病、 类风湿性关节炎、 红斑狼疮等疾病。 0003 传统的醋酸可的松的制备方法， 是以 全国原料药工艺汇编（国家医药管理总局， 一九八零） 中醋酸可的松的工艺为参考进行的， 具体是由16 ， 17 -环氧黄体酮先在C11位黑 根霉氧化上 -OH （11 -羟基-16 ,17 -环氧黄体酮） 后， 经用铬酸酐氧化C11上 -OH为酮基， 再上溴、 脱溴、 上碘、 置换得到醋酸可的松， 该合成路线步骤较长， 收率偏低， 质量较差， 同时 反应中涉及到氢化危险操作。

9、工种， 对生产环境及设备设施要求高， 另外在改造21位侧链的 过程中用到碘， 价格高， 同时产生大量含碘废水， 对环境污染较严重， 同时由于11 位羰基的 存在， 导致在上碘过程中选择性较差， 副反应多， 质量和收率均存在不足。 中国专利 CN201210496816.9、 CN201410150052.7涉及到醋酸可的松中间体及醋酸可的松的合成， 是 以4-孕甾烯-11 ， 17 -二羟基-3,20-二酮为原料， 经氧化、 上碘、 置换等反应制得醋酸可的 松， 上述路线虽然合成步骤短， 但起始原料需要经过生物发酵， 发酵过程较复杂， 同时反应 仍用到碘， 仍存在成本高， 废水量大的问题。 发。

10、明内容 0004 本发明的目的在于克服目前的醋酸可的松生产中存在的上述问题， 提供一种醋酸 可的松的制备方法。 0005 为实现本发明的目的， 采用了下述的技术方案： 一种醋酸可的松的制备方法， 采用 下式所示的化合物 为原料， 化合物 为醋酸阿奈可他， 依次经过加成、 氧化、 还原反应得到 化合物， 化合物为醋酸可的松； 反应式如下： 说明书 1/5 页 4 CN 106866765 B 4 0006 0007 反应步骤如下： 0008 A： 加成反应： 在氮气保护下， 将化合物 加入有机溶剂中， 加入卤化试剂和酸催化 剂， 得到中间体； 其中， 有机溶剂为碳原子数小于6的醇或酮或醚中的一种。

11、或多种， 卤化试 剂为N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因或N-氯代琥珀酰亚胺； 酸催化剂为有机酸或机酸， 所述 的有机酸或无机酸包括盐酸或硝酸或硫酸或高氯酸或甲酸或乙酸， 反应温度在-10到50 ； 0009 B： 氧化反应： 在氮气保护下， 将化合物加入有机溶剂中， 加入氧化剂， 得到中间 体； 其中， 有机溶剂为碳原子数小于6的酮或卤代烷， 氧化剂为琼斯试剂或氯铬酸吡啶或 戴斯-马丁氧化剂， 反应温度为0到50； 0010 C： 还原反应： 在氮气保护下， 将化合物加入有机溶剂中， 并加入酸催化剂和还原 剂， 得到目标产物醋酸可的松； 其中， 有机溶剂为碳原子数小于6的醇或酮或卤代烷， 酸催 化。

12、剂为无机酸及有机酸， 所述的有机酸包括甲酸和冰乙酸， 还原剂为金属还原剂， 所述的金 属还原剂包括金属镁和金属锌； 进一步的， 步骤A中有机溶剂为甲醇或丙酮或乙醚或上述多 种的混合溶剂； 卤化试剂为二溴海因； 酸催化剂为高氯酸； 反应温度为0到30， 进一步 的， 步骤B中有机溶剂为丙酮或二氯甲烷或三氯甲烷； 氧化剂为琼斯试剂； 反应温度为10 到20； 进一步的， 步骤C中有机溶剂为甲醇或丙酮或二氯甲烷或三氯甲烷， 酸催化剂为冰 乙酸， 还原剂为金属锌； 进一步的， 步骤A中投料比采用化合物 ： 卤化试剂： 酸催化剂=1： 0.5 2:0.020.1 （w/w/v） ， 进一步的， 步骤B中。

13、投料比采用化合物： 琼斯试剂=1:0.52.0 （w/ w） ， 进一步的， 步骤C中投料比采用化合物： 酸催化剂： 还原剂=1:0.22.0:0.53.0 （w/v/ w） 。 0011 现有技术相比， 本发明的优点在于： 本制备方法是一条全新的合成工艺路线， 化合 物 是商品醋酸阿奈可他， 原料易得， 反应步骤较少， 质量和收率均具有明显的竞争力， 经测 试本制备方法的产品HPLC含量达到99.2%以上， 收率92%以上； 本方法在具有以上优点的同 时还避免了价格昂贵的碘的使用， 并且减少了对环境的污染。 具体实施方式 0012 为了更充分的解释本发明的实施， 提供本发明的实施实例。 这些。

14、实施实例仅仅是 对该工艺的阐述， 不限制本发明的范围。 0013 本发明中所用的原料醋酸阿奈可他可从市场直接得到， 本发明中固体物料计量以 g （克数） 计量， 以物料 （g） 表示， 液体物料计量以ml （毫升） 计量 （琼斯试剂以g计量） ， 以物料 说明书 2/5 页 5 CN 106866765 B 5 （ml） 表示， 物料之比W/V指g： ml， W/W指g： g， TLC指薄层色谱法， HPLC指高效液相色谱法。 0014 一种醋酸可的松的制备方法， 以醋酸阿奈 （化合物 ） 可他为原料， 包括以下步骤： 0015 A： 加成反应： 在氮气保护下， 将醋酸阿奈可他 （化合物 ） 。

15、加入甲醇中于2530搅 拌溶解， 依次加入高氯酸和二溴海因， 保温反应5小时以上， TLC检测无原料剩余， 加水水析， 过滤水洗至中性， 干燥， 得11 ， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 （化 合物） ； 0016 B： 氧化反应： 0017 在氮气保护下将11 ， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 （化 合物） 加入到丙酮中， 于1015搅拌溶解， 加入琼斯试剂， 反应3小时以上， TLC检测无原 料剩余， 过滤， 减压浓缩回收溶剂， 过滤水洗至中性， 干燥， 得11， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕 。

16、甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯 （化合物） ； 0018 C： 还原反应： 0019 将11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯 （化合物） 加 入到二氯甲烷中， 搅拌均匀， 并依此加入冰醋酸、 锌粉， 于1015反应10小时， TLC检测无 原料剩余， 过滤， 减压浓缩回收溶剂， 过滤， 加水水析， 过滤， 水洗至中性， 干燥， 得醋酸可的 松 （化合物） 。 0020 实施例1： 0021 A： 加成反应： 制备化合物： 11， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二酮- 21-醋酸酯， 在反应瓶中， 在氮。

17、气保护下加入醋酸阿奈可他50g、 甲醇500ml， 控制温度2530 搅拌溶解， 依次加入高氯酸2ml、 二溴海因25g， 保温反应5小时， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检测 无原料点， 加入2000ml水， 水析， 过滤， 用水洗至中性， 抽干， 干燥， 得11 ， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯62.5g， TLC最大点0.8%； 0022 B： 氧化反应： 制备化合物： 11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮- 21-醋酸酯， 反应瓶中， 在氮气保护下加入11 ， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾。

18、-4-烯-3,20-二 酮-21-醋酸酯50g， 二氯甲烷500ml， 控制温度在1015， 加入琼斯试剂25g， 反应3小时以 上， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检测无原料点， 过滤， 浓缩至无液体滴出， 出料， 水析至中性， 抽干， 干燥， 得化合物11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯47.5g， TLC 最大点0.6%； 0023 C： 还原反应： 制备化合物： 醋酸可的松， 在反应瓶中， 在氮气保护下加入11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯40g， 加入丙酮600ml， 搅拌。

19、溶解， 控 制温度在1015， 加入冰醋酸8ml， 锌粉20g， 反应10h以上， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检测无原 料点， 过滤， 浓缩至无液体滴出， 加入2000ml水， 水析， 过滤， 用水洗至中性， 抽干， 干燥， 得醋 酸可的松32g， HPLC99.3%， 最大单杂0.3%。 0024 实施例2： 0025 A： 加成反应： 制备化合物： 11， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二酮- 21-醋酸酯,在反应瓶中， 在氮气保护下加入醋酸阿奈可他50g、 甲醇500ml， 控制温度2530 搅拌溶解， 依次加入高氯酸1ml、 二溴海因10g， 保温反。

20、应5小时， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检测 无原料点， 加入2000ml水， 水析， 过滤， 用水洗至中性， 抽干， 干燥， 得11 ， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯62.3g， TLC最大点0.6%； 说明书 3/5 页 6 CN 106866765 B 6 0026 B： 氧化反应： 制备化合物： 11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮- 21-醋酸酯,在反应瓶中， 在氮气保护下加入11 ， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二 酮-21-醋酸酯50g， 丙酮500ml， 控制。

21、温度在1015， 加入琼斯试剂50g， 反应3小时以上， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检测无原料点， 过滤， 浓缩至无液体滴出， 出料， 水析至中性， 抽干， 干燥， 得化合物11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯47.6g， TLC最大点 0.7%； 0027 C： 还原反应： 制备化合物： 醋酸可的松， 在反应瓶中， 在氮气保护下加入11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯40g， 加入二氯甲烷600ml， 搅拌溶 解， 控制温度在1015， 加入冰醋酸40ml， 锌粉80g， 反应1。

22、0h以上， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检 测无原料点， 过滤， 浓缩至无液体滴出， 加入2000ml水， 水析， 过滤， 用水洗至中性， 抽干， 干 燥， 得醋酸可的松32.5g， HPLC99.3%， 最大单杂0.35%。 0028 实施例3： 0029 A： 加成反应： 制备化合物： 11， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二酮- 21-醋酸酯,在反应瓶中， 在氮气保护下加入醋酸阿奈可他50g、 丙酮500ml， 控制温度2530 搅拌溶解， 依次加入硝酸1ml、 N-溴代琥珀酰亚胺 （NBS） 50g， 保温反应5小时， TLC （氯仿： 甲 醇=9： 。

23、1） 检测无原料点， 加入2000ml水， 水析， 过滤， 用水洗至中性， 抽干， 干燥， 得11 ， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯61.9g， TLC最大点0.6%； 0030 B氧化反应： 制备化合物： 11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮- 21-醋酸酯， 在反应瓶中， 在氮气保护下加入11 ， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二 酮-21-醋酸酯50g， 三氯甲烷500ml， 控制温度在1015， 加入氯铬酸吡啶100g， 反应3小时 以上， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 。

24、检测无原料点， 过滤， 浓缩至无液体滴出， 出料， 水析至中性， 抽 干， 干燥， 得化合物11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯47.1g， TLC最大点0.7%； 0031 C： 还原反应： 制备化合物： 醋酸可的松， 在反应瓶中， 在氮气保护下加入11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯40g， 加入三氯甲烷600ml， 搅拌溶 解， 控制温度在1015， 加入冰醋酸40ml， 锌粉80g， 反应10h以上， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检 测无原料点， 过滤， 浓缩至无液体滴出， 。

25、加入2000ml水， 水析， 过滤， 用水洗至中性， 抽干， 干 燥， 得醋酸可的松32.6g， HPLC99.3%， 最大单杂0.35%。 0032 实施例4： 0033 A： 加成反应： 制备化合物： 11， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二酮- 21-醋酸酯,在反应瓶中， 在氮气保护下加入醋酸阿奈可他50g、 乙醚500ml， 控制温度2530 搅拌溶解， 依次加入硝酸1ml、 二溴海因10g， 保温反应5小时， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检测无 原料点， 加入2000ml水， 水析， 过滤， 用水洗至中性， 抽干， 干燥， 得11 ， 17 ， 21。

26、-三羟基-9 - 溴孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯61g， TLC最大点0.6%； 0034 B氧化反应： 制备化合物： 11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮- 21-醋酸酯， 在反应瓶中， 在氮气保护下加入11 ， 17 ， 21-三羟基-9 -溴孕甾-4-烯-3,20-二 酮-21-醋酸酯50g， 三氯甲烷500ml， 控制温度在1015， 加入戴斯-马丁氧化剂50g， 反应3 小时以上， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检测无原料点， 过滤， 浓缩至无液体滴出， 出料， 水析至中 性， 抽干， 干燥， 得化合物11 ， 17 ， 21。

27、-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯 说明书 4/5 页 7 CN 106866765 B 7 46.9g， TLC最大点0.7%； 0035 C： 还原反应： 制备化合物： 醋酸可的松， 在反应瓶中， 在氮气保护下加入11 ， 17 ， 21-三羟基-9 溴孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯40g， 加入三氯甲烷600ml， 搅拌溶 解， 控制温度在1015， 加入冰醋酸40ml， 锌粉80g， 反应10h以上， TLC （氯仿： 甲醇=9： 1） 检 测无原料点， 过滤， 浓缩至无液体滴出， 加入2000ml水， 水析， 过滤， 用水洗至中性， 抽干， 干 燥， 得醋酸可的松32.1g， HPLC99.3%， 最大单杂0.35%。 0036 尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举， 应当理解， 对 于本领域一个熟练的技术人员来说， 对上述实施例做出修改、 变通或者采用等同的替代方 案是显然的， 都不能脱离本发明精神的实质， 本发明中出现的术语用于对发明技术方案的 阐述和理解， 并不能构成对本发明的限制。 说明书 5/5 页 8 CN 106866765 B 8 。