一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510512164.7 (22)申请日 2015.08.14 C07D 295/15(2006.01) (71)申请人 廊坊百瑞化工有限公司 地址 065604 河北省廊坊市永清县韩村镇韩 村西口 (72)发明人 焦少来 王建 (54) 发明名称 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新 方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 一 种 一 锅 煮 法 合 成 尼 达 尼 布关键中间体的新方法， 该方法采用一锅煮 法从 N- 甲基 -4- 氨 基 硝 基 苯 与 氯 乙酰 氯 反 应， 再与 N- 甲基哌嗪反应， 再保险粉还原合 成 。

2、N-(4- 氨基苯基 )-N， 4- 二甲基 -1- 哌嗪乙 酰胺， 中间无纯化或分离中间体操作， 溶剂中 所用有机溶剂为单一溶剂体系， 其反应式为 ： 该方法大大 缩短了反应工时， 简化了反应操作， 反应条件温 和、 操作简单、 生产成本低廉、 环境友好、 非常适合 工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 CN 106467500 A 2017.03.01 CN 106467500 A 1/1 页 2 1.一种合成尼达尼布中间体的方法， 其特征在于， 采用一锅煮法从 N- 甲基 -4- 氨基硝 基苯与氯乙酰。

3、氯反应， 再与 N- 甲基哌嗪反应， 再保险粉还原合成 N-(4- 氨基苯基 )-N， 4- 二 甲基 -1- 哌嗪乙酰胺， 中间无纯化或分离中间体操作， 溶剂中所用有机溶剂为单一溶剂体 系， 其反应式为 ： 2.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述溶剂体系可以是乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯， 优选为乙酸乙酯。 3.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述溶剂体积与反应物质量比为 4 20， 优选为 8 10。 4.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述氯乙酰氯与 RM-1 摩尔比为 1.00 1.50， 优选摩尔比为 1.05 1.10。 5.根据权利要求 1。

4、 所述的方法， 其特征在于， 所述 N 一甲基哌嗪与 RM-1 摩尔比为 1.00 4.00， 优选摩尔比为 2.50 3.00。 6.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述保险粉与 RM-1 摩尔比为 2.00 7.00， 优选摩尔比为 3.00 3.50。 7.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述氯乙酰氯滴加温度为 20 50， 优 选为 20 25。 8.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述滴加完氯乙酰氯后反应温度为 40 70， 优选为 50 55。 9.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述 N- 甲基哌嗪滴加温度为 20 50， 。

5、优选为 20 25。 10.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述滴加完 N- 甲基哌嗪后反应温度为 20 70， 优选为 45 50。 11.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述保险粉加入温度为 0 30， 优选 为 10 15。 12.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述加完保险粉后反应温度为 20 70， 优选为 50 55。 权 利 要 求 书 CN 106467500 A 2 1/4 页 3 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法 技术领域 0001 本发明涉及一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法。 背景技术 0002 尼达尼布 (I。

6、ntedanib)， 化学名称为 (3Z)-1-4-N- 甲基 -N-2-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 乙酰基 氨基 苯胺基 -1- 苯亚甲基 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -6- 羧 酸甲酯， 其结构式如下 ： 0003 0004 尼达尼布由勃林格殷格翰制药公司开发的治疗特发性肺纤维化药物， 为首个、 也 是唯一一个获准用于治疗 IPF 的酪氨酸激酶抑制剂， 现已在美国及欧盟上市， 适应症为特 发性肺纤维化。 0005 其中 N-(4- 氨基苯基 )-N， 4- 二甲基 -1- 哌嗪乙酰胺是合成尼达尼布的关键中间 体之一， 目前相关制备方法报道如下 ： 0006 1。

7、.Journal of Medicinal Chemistry ； vol.52 ； nb.14 ； (2009) ； p.4466-4488. 及 Journal of the American ChemicalSociety ； vol.125 ； nb.40 ； (2003) ； p.12084-12085 ； 以 N- 甲基 -4- 氨基硝基苯为原料， 经与氯乙酰氯反应生成酰胺， 处理后所得酰胺然后再与 N- 甲基哌嗪作用再氢化还原得到化合物 ： 0007 0008 2.WO200971524 公开如下制备方法， 反应式如下 ： 说 明 书 CN 106467500 A 3 2/4 页。

8、 4 0009 0010 此合成方法的主要问题在于 ： 0011 1)N- 甲基 -4- 氨基硝基苯为原料， 经与氯乙酰氯反应生成酰胺， 此步反应先将主 原料与溶剂加热到近回流温度， 再滴加氯乙酰氯， 工业操作较不方便， 不适合工业生产 ； 0012 2)N- 甲基 -4- 氨基硝基苯与氯乙酰氯反应所得酰胺经过分离纯化操作及烘干操 作， 大大增加了生产工时及劳动强度， 且增加能耗， 不利于节能降耗， 不适合工业化生产 ； 0013 3)N- 甲基 -4- 氨基硝基苯为原料， 经与氯乙酰氯反应生成酰胺， 反应完成后， 需降 温到60， 加入不良溶剂甲基环己烷， 然后再冷冻到0析晶1小时， 操作较。

9、繁琐， 且溶剂为 混合溶剂无法回收， 成本较高， 不适合工业化生产 ； 0014 4)第一步所得酰胺与溶剂加热到40后， 滴入N-甲基哌嗪， 然后再升温到50反 应， 操作较繁琐， 不适合工业化生产 ； 取代后再加入异丙醇， 在Pd/C催化下， 加氢还原。 补入 异丙醇后， 溶剂为混合溶剂， 无法进行回收， 不适合工业化生产 ； 0015 5) 与 N- 甲基哌嗪反应后， 水洗， 有机相再加入异丙醇， 在 Pd/C 催化下， 加氢还原。 补入异丙醇后， 溶剂为混合溶剂， 无法进行回收， 不适合工业化生产 ； 发明内容 0016 本发明的目的是提供了一种合成尼达尼布关键中间体的新方法， 以克服现。

10、有技术 的缺陷及不足之处。 0017 本发明采用的技术方案如下 ： 0018 采用一锅煮法将N-甲基-4-氨基硝基苯在溶剂中与氯乙酰氯反应， 然后水洗反应 液， 然后有机相加入 N- 甲基哌嗪继续反应， 然后加入保险粉还原得到目标产物， 反应式为 ： 0019 0020 本发明中， N- 甲基 -4- 氨基硝基苯为起始原料， 然后滴加氯乙酰氯的稀释溶液， 然 说 明 书 CN 106467500 A 4 3/4 页 5 后保温反应， 反应完毕， 水洗 ； 有机相滴入 N- 甲基哌嗪， 然后保温反应， 反应完毕， 加入保险 粉及氨水， 加热保温反应得到目标化合物。 0021 本发明使用溶剂可以是。

11、乙酸乙酯、 乙酸异丙酯。 优选为乙酸乙酯， 溶剂体积与反应 物质量比为 4 20， 优选为 8 10。 0022 本发明中， 氯乙酰氯与 RM-1 摩尔比为 1.00 1.50， 优选摩尔比为 1.05 1.10 ； 0023 本发明中， N- 甲基哌嗪与 RM-1 摩尔比为 1.00 4.00， 优选摩尔比为 2.50 3.00 ； 0024 本发明中， 保险粉与 RM-1 摩尔比为 2.00 7.00， 优选摩尔比为 3.00 3.50 ； 0025 本发明中， 氯乙酰氯滴加温度为 20 50， 优选为 20 25 ； 0026 本发明中， 滴加完氯乙酰氯后反应温度为 40 70， 优选为。

12、 50 55 ； 0027 本发明中， N- 甲基哌嗪滴加温度为 20 50， 优选为 20 25 ； 0028 本发明中， 滴加完 N- 甲基哌嗪后反应温度为 20 70， 优选为 45 50 ； 0029 本发明中， 保险粉加入温度为 0 30， 优选为 10 15 ； 0030 本发明中， 加完保险粉后反应温度为 20 70， 优选为 50 55 ； 0031 本发明提供一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的方法， 中间无重结晶等分离 纯化中间体操作， 滴加氯乙酰氯和 N- 甲基哌嗪温度较低， 反应溶剂为单一溶剂， 大大缩短 了反应工时， 简化了反应操作， 该方法反应条件温和、 操作简单、。

13、 生产成本低廉、 环境友好、 非常适合工业化生产。 具体实施方式 0032 以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明， 以 充分的了解本发明的目的、 技术特征和效果。 0033 实施例 1 ： 化合物 TM 的制备 0034 10克N-甲基-4-氨基硝基苯， 80毫升乙酸乙酯加入到250毫升三口瓶中， 于20 25， 30 分钟内将 7.8 克 (1.05eq) 氯乙酰氯与 20 毫升乙酸乙酯的混和溶液滴加到反应液 中。滴加完毕， 加热到 50 55， 保温反应 2 小时， TLC 监控反应原料点消失 ( 展开剂为乙 酸乙酯石油醚 2 1， Rf 0.42)， 降温到。

14、 20 25， 10 毫升水加入到反应液中， 搅拌 10 分钟， 分液， 有机相倒入 250 毫升三口瓶中。控制温度在 20 25， 将 16.45 克 (2.5eq) N- 甲基哌嗪滴入到反应瓶中， 滴加完毕， 加热到 45 50， 保温反应 4 小时， TLC 监控反应 原料点消失 ( 展开剂为二氯甲烷甲醇 2 1， Rf 0.61)， 降温到 10 15， 加入 30 毫升 28氨水及 30 毫升水， 分批加入 35 克 (3.0eq) 保险粉， 加毕， 升温到 50 55， 保温 反应 2.5 小时， TLC 监控反应原料点消失 ( 展开剂为二氯甲烷甲醇 2 1， Rf 0.46)， 。

15、降温到 20 25， 分液， 乙酸乙酯相 10 毫升水洗， 10 毫升饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残液中加入 20 毫升乙酸乙酯重结晶， 抽滤， 滤饼 45鼓风干燥， 得类白色粉末 13.48 克， 收率 78.2。纯度 ： 98.62。 0035 实施例 2 ： 化合物 TM 的制备 0036 10 克 N- 甲基 -4- 氨基硝基苯， 80 毫升乙酸异丙酯加入到 250 毫升三口瓶中， 于 2025， 30分钟内将7.8克(1.05eq)氯乙酰氯与20毫升乙酸异丙酯的混利溶液滴加到 反应液中。滴加完毕， 加热到 50 55， 保温反应 2 小时， TLC 监控反应原料点消失 。

16、( 展开 说 明 书 CN 106467500 A 5 4/4 页 6 剂为乙酸乙酯石油醚 2 1， Rf 0.42)， 降温到 20 25， 10 毫升水加入到反应液 中， 搅拌 10 分钟， 分液， 有机相倒入 250 毫升三口瓶中。控制温度在 20 25， 将 16.45 克 (2.5eq)N-甲基哌嗪滴入到反应瓶中， 滴加完毕， 加热到4550， 保温反应4小时， TLC监 控反应原料点消失 ( 展开剂为二氯甲烷甲醇 2 1， Rf 0.61)， 降温到 10 15， 加 入30毫升28氨水及30毫升水， 分批加入35克(3.0eq)保险粉， 加毕， 升温到5055， 保温反应 2.5。

17、 小时， TLC 监控反应原料点消失 ( 展开剂为二氯甲烷甲醇 2 1， Rf 0.46)， 降温到 20 25， 分液， 乙酸异丙酯相 10 毫升水洗， 10 毫升饱和食盐水洗， 无水硫 酸钠干燥， 浓缩， 残液中加入 20 毫升乙酸异丙酯重结晶， 抽滤， 滤饼 45鼓风干燥， 得类白 色粉末 13.28 克， 收率 77.03。纯度 ： 97.86。 0037 实施例 3 ： 化合物 TM 的制备 0038 40 克 N- 甲基 -4- 氨基硝基苯， 320 毫升乙酸乙酯加入到 1 升三口瓶中， 于 20 25， 30分钟内将31.2克(1.05eq)氯乙酰氯与80毫升乙酸乙酯的混和溶液滴。

18、加到反应液 中。滴加完毕， 加热到 50 55， 保温反应 2 小时， TLC 监控反应原料点消失 ( 展开剂为乙 酸乙酯石油醚 2 1， Rf 0.42)， 降温到 20 25， 40 毫升水加入到反应液中， 搅拌 15分钟， 分液， 有机相倒入1升三口瓶中。 控制温度在2025， 将65.80克(2.5eq)N-甲 基哌嗪滴入到反应瓶中， 滴加完毕， 加热到 45 50， 保温反应 4.5 小时， TLC 监控反应原 料点消失 ( 展开剂为二氯甲烷甲醇 2 1， Rf 0.61)， 降温到 10 15， 加入 120 毫 升 28氨水及 120 毫升水， 分批加入 140 克 (3.0eq) 保险粉， 加毕， 升温到 50 55， 保温 反应 2.5 小时， TLC 监控反应原料点消失 ( 展开剂为二氯甲烷甲醇 2 1， Rf 0.46)， 降温到 20 25， 分液， 乙酸乙酯相 50 毫升水洗， 50 毫升饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残液中加入 80 毫升乙酸乙酯重结晶， 抽滤， 滤饼 45鼓风干燥， 得类白色粉末 54.67 克， 收率 79.27。纯度 ： 98.91。 说 明 书 CN 106467500 A 6 。