顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201611150705.7 (22)申请日 2016.12.14 (65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 106831761 A (43)申请公布日 2017.06.13 (73)专利权人浙江工业大学地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路 18号浙江工业大学 (72)发明人李景华潘松城王吉瑶潘伟姣余俊 (74)专利代理机构杭州之江专利事务所(普通合伙) 33216 代理人朱枫 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) (56)。

2、对比文件 WO 2015011087 A1,2015.01.29,第79-86 页. CN 105503864 A,2016.04.20,全文. 张明光等. (S,S)-2,8-二氮杂双环4.3.0 壬烷的合成. 中国医药工业杂志 .2012,第43卷 (第8期),第658-661页. KOEL F. ALBERTSON et al.Reactions of Ethyl (2-Cyanoethy1)-acetoacetate. Journal of Organic Chemistry .1952,第74 卷第3816-3818页. FAUSTO RAMIREX et al.STUDIES O。

3、N a- PYRIDONES. ALKYLATION OF 2-CARBETHOXY- CYCLOHEXANONE WITH ETHYL 2-BROMOMETHYL- 1,4, 5,6-TETRAHYDRO-6-OXONICOTINATE AND ETHYL 2-BROMO:METHYL-6-CHLORONICOTINA. Journal of Organic Chemistry .1953,第74 卷第183-193页. 审查员王欢 (54)发明名称顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5(3H, 6H)-二酮的合成方法 (57)摘要本发明公开了一种顺式四氢-1H-吡咯并3, 4-。

4、b吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，所述的合成方法包括：以2-乙酰基-4-氰基丁酸酯为起始原料在酸性条件下环合，溴化一锅法得到化合物2-(溴甲基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸酯，该化合物在氨水中回流反应得到3,4,6,7- 四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5-二酮，该化合物经钯催化氢化还原双键得顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5(3H,6H)-二酮。本发明是的最终产物顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5 (3H,6H)-二酮是(S,S)-2,8-二氮杂双环4.3.0 壬烷用的中间体，也是莫西沙星合成的关键中间体。。

5、本方法使用绿色环保的水作反应溶剂，避免了有机溶剂的使用，后处理简单易操作。权利要求书1页说明书3页 CN 106831761 B 2019.02.12 CN 106831761 B 1.顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，其特征在于采用如下步骤： a)以2-乙酰基-4-氰基丁酸酯( )为起始原料，在酸性环境下，加入溴素反应，得到化合物式()：其中： R为C1-C4烷基， X为Br；所述酸性环境采用硫酸、氢溴酸或盐酸；所选反应溶剂为水、乙醇或甲苯；反应完全后加入冰水，化合物式()即可析出，过滤得白色固体； b)化合物。

6、()在胺环境中经过亲核取代关环得到化合物()：所述胺取自氨水、氨甲醇溶液、碳酸铵盐或它们的混合物，反应溶剂为水，化合物() 与所选胺的摩尔比为1:15，反应时间为27小时，反应温度为30120； c)化合物()在溶剂中经过催化氢化还原得到化合物()：其中溶剂采用水或有机溶剂，催化剂选自钯炭或雷尼镍或其他手性贵金属氢化催化剂，催化氢化溶剂采用水，乙醇，丙酮或甲醇；催化剂与化合物()的摩尔比为1:501000，催化加氢温度为30200。权利要求书 1/1 页 2 CN 106831761 B 2 顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成。

7、方法技术领域 0001 本发明涉及医药中间体的合成制备领域，特别涉及一种顺式四氢-1H-吡咯并3, 4-b吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。背景技术 0002 德国拜耳公司研制的第四代喹诺酮类抗菌药物莫西沙星(商品名:拜复乐)，具体化学式如式()所示，具有广泛的抗菌谱：该药物可以同时对革兰氏阴性和阳性菌以及厌氧菌产生抗菌作用且细菌对其具有较低的耐药性。 1999年通过美国FDA批准用于治疗社会获得性呼吸道感染，鼻窦炎，肺炎急性发作，慢性支气管炎以及简单的皮肤组织感染等相关疾病。由文献报道可知莫西沙星的作用机制是通过抑制DNA螺旋酶干扰细菌的合成，使细胞。

8、死亡，达到抗菌的作用疗效。 DNA螺旋酶和扩扑异构酶是莫西沙星药物的作用靶点。在最近几年，莫西沙星的在国内销售额每年呈现逐渐递增的趋势。 0003 0004 莫西沙星原料药的合成关键在于喹诺酮母核七位侧链式()(S,S)-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷合成，此侧链是莫西沙星具有很好的抗菌活性和抗菌谱的关键。现有的应用于工业化生产的路线主要以吡啶二羧酸及其衍生物为起始原料，其缺点是起始原料吡啶二羧酸价格较高，整个工艺路线大多采用有机溶剂作为反应媒介，使得成本偏高。 0005 因此设计开发出一条新的合成(S,S)-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷的工艺路线非常重要。。

9、本发明的目的是提供(S,S)-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷用的中间体，即顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。发明内容 0006 为解决上述技术问题，本发明提供一种顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5 (3H,6H)-二酮的合成方法，从而降低工艺成本，缩短工艺流程。 0007 为此本发明采用如下技术方案： 0008 顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，其特征在于采用如下步骤： 0009 a)以2-乙酰基-4-氰基丁酸酯( )为起始原料，在酸性环境下，加入溴素反应，得到化合物式()：。

10、说明书 1/3 页 3 CN 106831761 B 3 0010 0011 其中： R为C1-C4烷基， X为Br； 0012 所述酸性环境采用硫酸、氢溴酸或盐酸；所选反应溶剂为水、乙醇或甲苯； 0013 反应完全后加入冰水，化合物式()即可析出，过滤得白色固体； 0014 b)化合物()在胺环境中经过亲核取代关环得到化合物()： 0015 0016 所述胺取自氨水、氨甲醇溶液、碳酸铵盐或它们的混合物，反应溶剂为水，化合物 ()与所选胺的摩尔比为1:15，反应时间为27小时，反应温度为30120； 0017 c)化合物()在溶剂中经过催化氢化还原得到化合物()： 00。

11、18 0019 其中溶剂采用水或有机溶剂，催化剂选自钯炭或雷尼镍或其他手性贵金属氢化催化剂，催化氢化溶剂采用水，乙醇，丙酮或甲醇；催化剂与化合物()的摩尔比为1:50 1000，催化加氢温度为30200。 0020 本发明的最终产物：式()所示的顺式四氢-1H-吡咯并3,4-b吡啶-2,5(3H, 6H)-二酮，是(S,S)-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷用的中间体，也是莫西沙星合成的关键中间体。本发明提供的合成工艺路线与现有技术相比有如下特点： 1.整条合成路线均可以采用水作用反应溶剂，可以大大降低工艺成本的同时又绿色环保。 2.反应后处理不需要萃取等繁琐的操。

12、作，产物直接析出过滤即可得。 3.反应所选原料价廉易得。 4.催化加氢还原双键得到顺式加成产物，避免反式异构体的出现。具体实施方式 0021 步骤a)： 2-溴甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：说明书 2/3 页 4 CN 106831761 B 4 0022 0023 150mL浓盐酸加入到250mL三口烧瓶中，冰浴降温至0,加入48g的2-乙酰基-4-氰基丁酸甲酯，反应液自然升温到10后再加冰盐浴降温到-2。称取44g Br2于恒压滴液漏洞中，缓慢滴加且温度控制在零度以下(约2.5h滴完)。滴加完毕后自行慢慢升温到15，剧烈搅拌反应(。

13、反应期间会有白色固体产物析出)， TLC检测原料反应完全后将反应液加入到冰水中，搅拌30min，过滤得类白色固体产物，打浆水洗得类白色固体湿品(该产物刺激性很强)。类白色固体TLC紫外可见光下为单一显色点(PE:EA3:1， Rf0.4)。湿品烘干后得 50.5g，熔点m.p.132-133。 1H-NMR(500MHz,CDCl3): 8.05,7.98(s,s,1H),4.81,4.63(s, s,2H),3.79,3.78(s,s,3H),2.73(m,2H),2.53(m,2H).13C-NMR(125MHz,CDCl3): 171.1, 166.4,143.4,142。

14、.8,107.0,106.7,51.9,39.9,29.7,26.2,21.8,21.7。 0024 步骤b)： 3,4,6,7-四氢-1H-吡咯4,3,0吡啶-2,5-二酮的制备： 0025 0026 化合物(2-溴甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯)30g加入到150mL 25浓氨水中，先常温搅拌1h，然后慢慢逐步升温到85反应(反应过程中产生大量气泡)， TLC显示原料反应完全后，反应液降至室温，减压除去部分水(期间会有大量固体析出)，过滤得类白色固体，冷水洗至pH为中性。所得类白色固体用水重结晶后得到白色固体15.7g。熔点： 300(decomp。

15、osed)。 1H-NMR(500MHz， DMSO-d6): 10.08(s,1H),7.50(s,1H),3.81(s, 2H),2.50(m,2H),2.34(t,J8Hz,2H).13C-NMR(125MHz， DMSO-d6):172.3,170.4,152.5, 106.1,43.1,29.9,15.9。 0027 步骤c)：顺式六氢-1H-吡咯4,3,0吡啶-2,5-二酮的制备： 0028 0029 高压釜中加入15g化合物3,4,6,7-四氢-1H-吡咯4,3,0吡啶-2,5-二酮， 100mL 水， 0.1g 5钯炭，高压釜中通入氢气(高压釜内氢气压力3MPa)， 120。

16、下反应至不吸氢，反应完全后过滤除去水分得白色固体产物15.1g。熔点： 300(decomposed)。 1H-NMR(500MHz， DMSO-d6): 7.75(s,1H),7.61(s,1H),4.03(t,J5.65Hz,1H),3.38(m,1H),3.01(d,J 10.5Hz,1H) ,2.63(t,J5.6Hz,1H) ,2.04(m,1H) ,1.92(m,1H) ,1.75(m,1H) .13C-NMR (125MHz,DMSO-d6): 175.6,170.4,50.6,48.2,37.7,28.2,18.6。说明书 3/3 页 5 CN 106831761 B 5 。

摘要
申请专利号：	CN201611150705.7	申请日：	20161214
公开号：	CN106831761B	公开日：	20190212
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07D471/04	主分类号：	C07D471/04
申请人：	浙江工业大学
发明人：	李景华,潘松城,王吉瑶,潘伟姣,余俊
地址：	310014 浙江省杭州市下城区潮王路18号浙江工业大学
优先权：
专利代理机构：	杭州之江专利事务所(普通合伙)	代理人：	朱枫
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内容摘要

本发明公开了一种顺式四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5(3H,6H)‑二酮的合成方法，所述的合成方法包括：以2‑乙酰基‑4‑氰基丁酸酯为起始原料在酸性条件下环合，溴化一锅法得到化合物2‑(溴甲基)‑6‑氧代‑1,4,5,6‑四氢吡啶‑3‑羧酸酯，该化合物在氨水中回流反应得到3,4,6,7‑四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5‑二酮，该化合物经钯催化氢化还原双键得顺式四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5(3H,6H)‑二酮。本发明是的最终产物顺式四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5(3H,6H)‑二酮是(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷用的中间体，也是莫西沙星合成的关键中间体。本方法使用绿色环保的水作反应溶剂，避免了有机溶剂的使用，后处理简单易操作。

权利要求书

1.顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，其特征在于采用如下步骤：a)以2-乙酰基-4-氰基丁酸酯(Ⅰ)为起始原料，在酸性环境下，加入溴素反应，得到化合物式(Ⅱ)：其中：R为C1-C4烷基，X为Br；所述酸性环境采用硫酸、氢溴酸或盐酸；所选反应溶剂为水、乙醇或甲苯；反应完全后加入冰水，化合物式(Ⅱ)即可析出，过滤得白色固体；b)化合物(Ⅱ)在胺环境中经过亲核取代关环得到化合物(Ⅲ)：所述胺取自氨水、氨甲醇溶液、碳酸铵盐或它们的混合物，反应溶剂为水，化合物(Ⅱ)与所选胺的摩尔比为1:1～5，反应时间为2～7小时，反应温度为30～120℃；c)化合物(Ⅲ)在溶剂中经过催化氢化还原得到化合物(Ⅳ)：其中溶剂采用水或有机溶剂，催化剂选自钯炭或雷尼镍或其他手性贵金属氢化催化剂，催化氢化溶剂采用水，乙醇，丙酮或甲醇；催化剂与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1:50～1000，催化加氢温度为30～200℃。

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成制备领域，特别涉及一种顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。

背景技术

德国拜耳公司研制的第四代喹诺酮类抗菌药物莫西沙星(商品名:拜复乐)，具体化学式如式(Ⅵ)所示，具有广泛的抗菌谱：该药物可以同时对革兰氏阴性和阳性菌以及厌氧菌产生抗菌作用且细菌对其具有较低的耐药性。1999年通过美国FDA批准用于治疗社会获得性呼吸道感染，鼻窦炎，肺炎急性发作，慢性支气管炎以及简单的皮肤组织感染等相关疾病。由文献报道可知莫西沙星的作用机制是通过抑制DNA螺旋酶干扰细菌的合成，使细胞死亡，达到抗菌的作用疗效。DNA螺旋酶和扩扑异构酶是莫西沙星药物的作用靶点。在最近几年，莫西沙星的在国内销售额每年呈现逐渐递增的趋势。

莫西沙星原料药的合成关键在于喹诺酮母核七位侧链式(Ⅴ)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷合成，此侧链是莫西沙星具有很好的抗菌活性和抗菌谱的关键。现有的应用于工业化生产的路线主要以吡啶二羧酸及其衍生物为起始原料，其缺点是起始原料吡啶二羧酸价格较高，整个工艺路线大多采用有机溶剂作为反应媒介，使得成本偏高。

因此设计开发出一条新的合成(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的工艺路线非常重要。本发明的目的是提供(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷用的中间体，即顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，从而降低工艺成本，缩短工艺流程。

为此本发明采用如下技术方案：

顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，其特征在于采用如下步骤：

a)以2-乙酰基-4-氰基丁酸酯(Ⅰ)为起始原料，在酸性环境下，加入溴素反应，得到化合物式(Ⅱ)：

其中：R为C1-C4烷基，X为Br；

所述酸性环境采用硫酸、氢溴酸或盐酸；所选反应溶剂为水、乙醇或甲苯；

反应完全后加入冰水，化合物式(Ⅱ)即可析出，过滤得白色固体；

b)化合物(Ⅱ)在胺环境中经过亲核取代关环得到化合物(Ⅲ)：

所述胺取自氨水、氨甲醇溶液、碳酸铵盐或它们的混合物，反应溶剂为水，化合物(Ⅱ)与所选胺的摩尔比为1:1～5，反应时间为2～7小时，反应温度为30～120℃；

c)化合物(Ⅲ)在溶剂中经过催化氢化还原得到化合物(Ⅳ)：

其中溶剂采用水或有机溶剂，催化剂选自钯炭或雷尼镍或其他手性贵金属氢化催化剂，催化氢化溶剂采用水，乙醇，丙酮或甲醇；催化剂与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1:50～1000，催化加氢温度为30～200℃。

本发明的最终产物：式(Ⅳ)所示的顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮，是(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷用的中间体，也是莫西沙星合成的关键中间体。本发明提供的合成工艺路线与现有技术相比有如下特点：1.整条合成路线均可以采用水作用反应溶剂，可以大大降低工艺成本的同时又绿色环保。2.反应后处理不需要萃取等繁琐的操作，产物直接析出过滤即可得。3.反应所选原料价廉易得。4.催化加氢还原双键得到顺式加成产物，避免反式异构体的出现。

具体实施方式

步骤a)：2-溴甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：

150mL浓盐酸加入到250mL三口烧瓶中，冰浴降温至0℃,加入48g的2-乙酰基-4-氰基丁酸甲酯，反应液自然升温到10℃后再加冰盐浴降温到-2℃。称取44g Br2于恒压滴液漏洞中，缓慢滴加且温度控制在零度以下(约2.5h滴完)。滴加完毕后自行慢慢升温到15℃，剧烈搅拌反应(反应期间会有白色固体产物析出)，TLC检测原料反应完全后将反应液加入到冰水中，搅拌30min，过滤得类白色固体产物，打浆水洗得类白色固体湿品(该产物刺激性很强)。类白色固体TLC紫外可见光下为单一显色点(PE:EA＝3:1，Rf＝0.4)。湿品烘干后得50.5g，熔点m.p.＝132-133℃。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ8.05,7.98(s,s,1H),4.81,4.63(s,s,2H),3.79,3.78(s,s,3H),2.73(m,2H),2.53(m,2H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ171.1,166.4,143.4,142.8,107.0,106.7,51.9,39.9,29.7,26.2,21.8,21.7。

步骤b)：3,4,6,7-四氢-1H-吡咯[4,3,0]吡啶-2,5-二酮的制备：

化合物(2-溴甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯)30g加入到150mL 25％浓氨水中，先常温搅拌1h，然后慢慢逐步升温到85℃反应(反应过程中产生大量气泡)，TLC显示原料反应完全后，反应液降至室温，减压除去部分水(期间会有大量固体析出)，过滤得类白色固体，冷水洗至pH为中性。所得类白色固体用水重结晶后得到白色固体15.7g。熔点：300℃(decomposed)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6):δ10.08(s,1H),7.50(s,1H),3.81(s,2H),2.50(m,2H),2.34(t,J＝8Hz,2H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):172.3,170.4,152.5,106.1,43.1,29.9,15.9。

步骤c)：顺式六氢-1H-吡咯[4,3,0]吡啶-2,5-二酮的制备：

高压釜中加入15g化合物3,4,6,7-四氢-1H-吡咯[4,3,0]吡啶-2,5-二酮，100mL水，0.1g 5％钯炭，高压釜中通入氢气(高压釜内氢气压力3MPa)，120℃下反应至不吸氢，反应完全后过滤除去水分得白色固体产物15.1g。熔点：300℃(decomposed)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6):δ7.75(s,1H),7.61(s,1H),4.03(t,J＝5.65Hz,1H),3.38(m,1H),3.01(d,J＝10.5Hz,1H),2.63(t,J＝5.6Hz,1H),2.04(m,1H),1.92(m,1H),1.75(m,1H).13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):δ175.6,170.4,50.6,48.2,37.7,28.2,18.6。