一种高纯度虾青素的合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510383372.1 (22)申请日 2015.06.30 C07C 403/24(2006.01) (71)申请人 上虞新和成生物化工有限公司 地址 312369 浙江省绍兴市上虞市杭州湾工 业园区纬五路 32 号 (72)发明人 陈晓庆 王力 吕国锋 黄国东 任光明 朱晓秋 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 张勋斌 (54) 发明名称 一种高纯度虾青素的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种高纯度虾青素的合成方 法， 包括以下步骤 ： 将去氢虾青素溶于有机溶剂 中， 然后加入水、 锌。

2、粉和相转移催化剂， 再滴加冰 乙酸进行还原反应， 反应完成后经过后处理得到 所述的虾青素。该合成方法通过在反应体系中加 入一定量的水和相转移催化剂， 降低了副反应， 提 高了反应的收率和纯度， 并且有效地减少了冰乙 酸的用量。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 CN 106316908 A 2017.01.11 CN 106316908 A 1/1 页 2 1.一种高纯度虾青素的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 将去氢虾青素溶于有机溶剂中， 然后加入水、 锌粉和相转移催化剂， 再滴加冰乙酸进行 还原反应， 。

3、反应完成后经过后处理得到所述的虾青素。 2.根据权利要求 1 所述的高纯度虾青素的合成方法， 其特征在于， 所述的有机溶剂为 二氯甲烷、 三氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。 3.根据权利要求 1 所述的高纯度虾青素的合成方法， 其特征在于， 所述的水的用量为 有机溶剂体积的 1 2 倍。 4.根据权利要求 1 所述的高纯度虾青素的合成方法， 其特征在于， 所述的相转移催化 剂为四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵和四丁基硫酸氢铵中的至少一种。 5.根据权利要求 4 所述的高纯度虾青素的合成方法， 其特征在于， 所述的相转移催化 剂的用量为所述去氢虾青素质量的 1 3。 6.根据权利要求 1 所述的高纯度。

4、虾青素的合成方法， 其特征在于， 所述的还原反应的 温度为 10 20。 7.根据权利要求 1 所述的高纯度虾青素的合成方法， 其特征在于， 所述的锌粉、 冰乙酸 和去氢虾青素的摩尔比为 2 2.5 ： 2.5 3.0 ： 1。 8.根据权利要求 1 所述的高纯度虾青素的合成方法， 其特征在于， 所述的后处理包括 ： 过滤除去固体物， 滤液用 15 20的 Na2CO3水溶液中和至中性， 分出有机层， 用水洗涤， 再 用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩后加入无水乙醚进行重结晶， 得到所述的虾青素。 权 利 要 求 书 CN 106316908 A 2 1/5 页 3 一种高纯度虾青素的合成方法 技术。

5、领域 0001 本发明属于类胡萝卜素合成领域， 具体涉及一种高纯度虾青素的合成方法。 背景技术 0002 虾青素是一种非维生素 A 源的胡萝卜素， 广泛应用于食品、 保健医药品、 化妆品及 饲料添加剂等的生产中。 虾青素具有很强的抗氧化能力， 能够清除人体内的自由基， 延缓衰 老。目前广泛应用于水产饲料中， 改善水产生物的色泽， 提高水产生物的存活率及繁殖率， 在三文鱼等名贵水产品的养殖中得到很重要的应用。 0003 虾青素的生产方法有两种， 一种是通过化学合成， 一种是通过生物发酵提取。 生物 发酵产量小， 成本高， 因此目前市场上 90的虾青素是通过化学合成制得的。 0004 国内外专利公。

6、布的虾青素合成方法比较多， 但是工业上可行的虾青素合成方法主 要有两种， 一种是 BASF 和 DSM 的专利中提到的 C6+C9 C15， C15+C10+C15 C40， 一种是 NHU的双去氢虾青素合成方法。 在以上两个线路中， 炔烃基还原为烯烃基反应时间都比较长 且收率比较低。 0005 在 BASF CN1098101A 中提到锌粉分多次慢慢加入， 操作比较麻烦， 反应时间比较 长， 到膦盐三步的总收率只有 73， 其中上溴和膦盐这两步反应收率应该比较高， 可以达到 90， 可见还原加氢这一步的收率应该在 80左右， 收率很低。 0006 NHU 的公开号为 CN 1660803 A。

7、 的中国专利申请中， 采用的是去氢虾青素， 通过还 原反应合成虾青素的工艺。 该工艺中冰乙酸的用量很大， 与去氢虾青素的摩尔比为1:50， 产 生的废水COD比较大。 此外， 冰乙酸滴加时必须要十分缓慢， 60mL冰乙酸的滴加时间就需要 1 个小时。滴加速度过快会导致副反应大幅度增加， 造成在大批量生产时， 操作过程不容易 控制， 容易产生较多的副产物， 导致产品的纯度不够高。为了获得纯度较高的产品时， 一般 需要用到较纯的去氢虾青素。 发明内容 0007 本发明提供了一种高纯度虾青素的合成方法， 该合成方法操作简便， 得到的产物 的收率和纯度都较高。 0008 一种高纯度虾青素的合成方法， 。

8、包括以下步骤 ： 0009 将去氢虾青素溶于有机溶剂中， 然后加入水、 锌粉和相转移催化剂， 再滴加冰乙酸 进行还原反应， 反应完成后经过后处理得到所述的虾青素。 0010 所述的去氢虾青素的结构如式 ( ) 所示 ： 0011 说 明 书 CN 106316908 A 3 2/5 页 4 0012 所述的虾青素的结构如式 ( ) 所示 ： 0013 0014 本发明人发现， 在滴加冰乙酸之前， 向去氢虾青素加入一定量的水和相转移催化 剂， 明显改善了产品的纯度 ； 而且此时即使大幅度提高冰乙酸的滴加速度， 也不会导致副产 物的增加， 大大提高了操作的便利性， 更加适合进行大批量生产操作。 0。

9、015 本发明中的有机溶剂为与水不相溶的溶剂， 反应在两相体系中进行， 作为优选， 所 述的有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。 作为最优选， 所述的有机溶 剂为二氯甲烷。有机溶剂的用量无特别严格的要求， 以能充分溶解原料为宜， 一般 1g 去氢 虾青素所使用的有机溶剂为 3 7mL。 0016 本发明中， 水的加入不仅可以提供两相反应的反应介质， 还具有调节锌粉和冰乙 酸反应活性的作用， 有效地降低副反应， 提高产物的纯度， 作为优选， 所述的水的用量为有 机溶剂体积的 1 2 倍。 0017 相转移催化剂的加入也是反应能够进行的关键， 其种类会对反应的收率和纯度产 生较大。

10、的影响， 所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂， 作为优选， 所述的相转移催 化剂为四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵和四丁基硫酸氢铵中的至少一种。 0018 相转移催化剂的用量为催化量， 一般为所述的去氢虾青素质量的 1 3。 0019 本发明中， 所述的还原反应的温度为 0 30， 温度过高或者过低都会降低反应 的收率和纯度 ； 作为优选， 所述的还原反应的温度为 10 20， 此时， 产物的收率和纯度最 高， 并且与 10以下的还原反应相比， 反应速度可以加快数倍。一般 10 100g 的投料量， 反应在 10 20 分钟内即可完成。 0020 在现有技术中， 锌粉与去氢虾青素的摩尔比高达。

11、 9:1 以上， 冰乙酸的摩尔用量更 是去氢虾青素的四十倍以上， 当用量不足的时候， 收率和纯度会明显降低 ； 本发明的方法 显著降低了锌粉和冰乙酸的用量， 作为优选， 所述的锌粉、 冰乙酸和去氢虾青素的摩尔比为 22.5 ： 2.53.0 ： 1， 冰乙酸和锌粉用量的降低可以减少废水中的COD， 减轻环保压力。 其 中， 锌粉为一次性加入， 冰乙酸采用滴加的方式加入。 0021 本发明中， 冰乙酸的滴加速度无特别严格的要求， 当用量较小的时候， 一般采用 2mL/min 的滴加速度 ； 当用量较大， 去氢虾青素的投料量在几百克级别时， 冰乙酸以较大的 滴加速度加入时， 反应效果也不会有明显的。

12、下降。 0022 所述的后处理包括 ： 过滤除去固体物， 滤液用 15 20的 Na2CO3水溶液中和至中 性， 分出有机层， 用水洗涤， 再用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩后加入无水乙醚进行重结晶， 得 说 明 书 CN 106316908 A 4 3/5 页 5 到所述的虾青素。 0023 同现有技术相比， 本发明的有益效果体现在 ： 0024 (1) 通过在反应体系中加入一定量的水和相转移催化剂， 提高了虾青素的收率和 纯度 ； 0025 (2) 操作过程更加简单， 乙酸不需要缓慢滴加， 便于工业化操作 ； 0026 (3) 乙酸的用量大幅度减少， 降低了成本， 并且减小了对环境的影响。 具。

13、体实施方式 0027 实施例 1 0028 将 52.2g 去氢虾青素 (0.08mol， 92 ) 溶解于 300ml 二氯甲烷中， 在三口瓶中搅 拌， 加入 450ml 水， 再加入 10.7g 锌粉， 最后加入 1g 四丁基氯化铵， 用冰水浴将温度降到 5， 缓慢滴加11.7ml冰乙酸， 滴加时间控制在68分钟， 温度控制在10以下， 搅拌40 50分钟。 反应毕过滤除去固体物， 滤液用20Na2CO3中和至中性， 分出有机层， 用3300ml 水洗涤， 用 20g 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩至 60ml， 加入 150ml 无水乙醚， 冷却至 -20， 搅 拌 1 小时， 过滤， 烘干。

14、， 得虾青素 46.2g， 用液相检测含量为 96.0， 摩尔收率为 91.8。 0029 本发明的摩尔收率指的是纯品的摩尔收率， 即摩尔收率 ( 虾青素的实际产量 *HPLC 含量 )/ 理论产量 *100。 0030 实施例 2 0031 将 52.2g 去氢虾青素 (0.08mol， 92 ) 溶解于 300ml 二氯甲烷中， 在三口瓶中搅 拌， 加入 450ml 水， 再加入 10.7g 锌粉， 最后加入 5g 四丁基氯化铵， 用冰水浴将温度降到 5， 缓慢滴加11.7ml冰乙酸， 滴加时间控制在68分钟， 温度控制在10以下， 搅拌40 50分钟。 反应毕过滤除去固体物， 滤液用20。

15、Na2CO3中和至中性， 分出有机层， 用3300ml 水洗涤， 用 20g 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩至 60ml， 加入 150ml 无水乙醚， 冷却至 -20， 搅 拌 1 小时， 过滤， 烘干， 得虾青素 46.1g， 用液相检测含量为 96.0， 摩尔收率为 91.6。 0032 实施例 3 0033 将 52.2g 去氢虾青素 (0.08mol， 92 ) 溶解于 300ml 二氯甲烷中， 在三口瓶中 搅拌， 加入 450ml 水， 再加入 10.7g 锌粉， 最后加入 1g 四丁基氯化铵， 用冰水浴将温度降 到 5， 缓慢滴加 11.7ml 冰乙酸， 滴加时间控制在 6 8 分钟。

16、， 温度控制在 10 20， 搅 拌 10 20 分钟。反应毕过滤除去固体物， 滤液用 20 Na2CO3中和至中性， 分出有机层， 用 3300ml 水洗涤， 用 20g 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩至 60ml， 加入 150ml 无水乙醚， 冷却 至 -20， 搅拌 1 小时， 过滤， 烘干， 得虾青素 48.0g， 用液相检测含量为 97.0， 摩尔收率为 96.4。 0034 实施例 4 0035 将 52.2g 去氢虾青素 (0.08mol， 92 ) 溶解于 300ml 二氯甲烷中， 在三口瓶中 搅拌， 加入 450ml 水， 再加入 10.7g 锌粉， 最后加入 1g 四丁基溴化。

17、铵， 用冰水浴将温度降 到 5， 缓慢滴加 11.7ml 冰乙酸， 滴加时间控制在 6 8 分钟， 温度控制在 10 20， 搅 拌 10 20 分钟。反应毕过滤除去固体物， 滤液用 20 Na2CO3中和至中性， 分出有机层， 用 3300ml 水洗涤， 用 20g 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩至 60ml， 加入 150ml 无水乙醚， 冷却 至 -20， 搅拌 1 小时， 过滤， 烘干， 得虾青素 48.0g， 用液相检测含量为 97.8， 摩尔收率为 说 明 书 CN 106316908 A 5 4/5 页 6 97.2。 0036 实施例 5 0037 将 52.2g 去氢虾青素 (0。

18、.08mol， 92 ) 溶解于 300ml 二氯甲烷中， 在三口瓶中搅 拌， 加入 450ml 水， 再加入 10.7g 锌粉， 最后加入 1g 四丁基硫酸氢铵， 用冰水浴将温度降 到 5， 缓慢滴加 11.7ml 冰乙酸， 滴加时间控制在 6 8 分钟， 温度控制在 10 20， 搅 拌 10 20 分钟。反应毕过滤除去固体物， 滤液用 20 Na2CO3中和至中性， 分出有机层， 用 3300ml 水洗涤， 用 20g 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩至 60ml， 加入 150ml 无水乙醚， 冷却 至 -20， 搅拌 1 小时， 过滤， 烘干， 得虾青素 47.6g， 用液相检测含量为 9。

19、7.0， 摩尔收率为 95.6。 0038 实施例 6 0039 将522g去氢虾青素(0.8mol， 92)溶解于3L二氯甲烷中， 在三口瓶中搅拌， 加入 4.5L 水， 再加入 107g 锌粉， 最后加入 6g 四丁基溴化铵， 用冰水浴将温度降到 5， 缓慢滴加 117mL 冰乙酸， 滴加时间为 18 25 分钟， 温度控制在 10 20， 搅拌 20 30 分钟。反应 毕过滤除去固体物， 滤液用 20 Na2CO3水溶液中和至中性， 分出有机层， 用 33L 水洗涤， 用 200g 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩至 500mL， 加入 1L 无水乙醚， 冷却至 -20， 搅拌 3 小时， 过。

20、滤， 烘干， 得虾青素 479g， 用液相检测含量为 98.5， 摩尔收率为 97.7。 0040 对比例 1 0041 将 52.2g 去氢虾青素 (0.08mol， 92 ) 溶解于 300ml 二氯甲烷中， 在三口瓶中搅 拌， 加入 450ml 水， 再加入 10.7g 锌粉， 用冰水浴将温度降到 5， 缓慢滴加 11.7ml 冰乙酸， 滴加时间控制在 6 8 分钟， 温度控制在 10 20， 搅拌 1 小时。反应毕过滤除去固体物， 滤液用 20 Na2CO3中和至中性， 分出有机层， 用 3300ml 水洗涤， 用 20g 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩至 60ml， 加入 150ml 无。

21、水乙醚， 冷却至 -20， 搅拌 1 小时， 过滤， 烘干， 得虾青素 46.3g， 用液相检测含量为 92.1， 摩尔收率为 88.3。 0042 对比例 1 的结果说明， 如果不加入相转移催化剂， 仅仅加入水， 收率和纯度明显降 低。 0043 对比例 2 0044 在 1000mL 烧瓶中加入去氢虾青素 14.6g( 折纯 )， CH2Cl2400mL， 搅拌溶解， 冷却至 20， 强烈搅拌下加15g锌粉， 滴加60mL冰醋酸， 滴加时间1小时左右， 滴毕保温1小时。 反 应过滤除去固体物， 滤液加20Na2CO3中和至中性， 分出有机层， 2300mL水洗涤， 10g无水 MgSO4干。

22、燥， 减压浓缩至 60mL， 加无水乙醚 100mL， 冷却至 20以下， 过滤， 得虾青素 15.1g， 摩尔收率 92.4， 用液相检测含量为 90。 0045 对比例 2 说明在不加水和相转移催化剂时， 即使原料纯度更高， 得到的产物纯度 也远远不如本发明的技术方案。 0046 对比例 3 0047 在 10L 烧瓶中加入去氢虾青素 146g( 折纯 )， CH2Cl24000mL， 搅拌溶解， 冷却至 20， 强烈搅拌下加 150g 锌粉， 滴加 600mL 冰醋酸， 滴加时间 6 小时左右， 滴毕保温 1 小时。 反应过滤除去固体物， 滤液加 20 Na2CO3中和至中性， 分出有机。

23、层， 23000mL 水洗， 100g 无水 MgSO4干燥， 减压浓缩至 600mL， 加无水乙醚 1000mL， 冷却至 20以下， 过滤， 得虾青素 152.9g， 摩尔收率 87.9， 用液相检测含量为 84.5。 说 明 书 CN 106316908 A 6 5/5 页 7 0048 对比例 3 说明， 在不加入水和相转移催化剂的条件下， 产物的投料量增大后， 收率 和纯度下降明显。 0049 对比例 4 0050 在 1000mL 烧瓶中加入去氢虾青素 14.6g( 折纯 )， CH2Cl2400mL， 搅拌溶解， 冷却至 20， 强烈搅拌下加 15g 锌粉， 滴加 11mL 冰醋酸， 滴加时间 10 分钟， 滴毕保温 2 小时。反 应过滤除去固体物， 滤液加 20 Na2CO3中和至中性， 分出有机层， 2300mL 水洗， 10g 无水 MgSO4干燥， 减压浓缩至 60mL， 加无水乙醚 100mL， 冷却至 20以下， 过滤， 得虾青素 13.6g， 收率 64.8， 用液相检测含量为 70。 0051 对比例 4 说明降低冰乙酸的用量， 并且加快滴加速度， 反应收率和纯度下降明显。 说 明 书 CN 106316908 A 7 。