本发明涉及一种1、2、3-三取代的氮杂环丙烷，通过叶立德 和醛亚胺反应制得，是合成含氮天然产物、药物或农药的重要中间体
乙烯基氮杂环丙烷衍生物是一类重要的多官能团化合物，不仅是 许多生理活性物质合成中的中间体(X.Tian,etal,J.Am.Chem.Soc. 1995,117,3643；J.Org.Chem.1994,59,4037；F.A.Davis.etal, J.Am.Chem.Soc.1995,117,3651；N.-S.Kim.etal.J.Org. Chem,1993,58,7096)，而且由于它能发生乙烯基氮杂环丙烷- 二氢吡咯重排反应[T.Hudlicky and J.W.Reed,in"comprehesive 0rganic Synthesis",B.M,Trost and I.Fleming(Ed.).Vol 5,P.899, pergamon press,oxford,1991；D.Tanner,Angew.Chem.Int. Ed.Engl.1994.33,599]和氮杂-(2,3)-维博希重排反应(J.hman and P.Somfai,J.Am.Chem.Soc.1994,116,9781；Tetrahedron Lett,1995,36,303；ibid,1995,36,1953)，而被用于含氮天然 产物、药物或农药的合成研究中。氮宾(nitrene)与烯烃反应(Z.Li, etal,J.Am,Chem,Soc.1993,115,5326；D.A.Evans,etal, ibid,1993,115,5328)或卡宾(Carbene)与亚胺的反应(K.B,Hansen, etal,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995,34,676)，由于存在 区域选择性问题及使用重氮化合物的危险性，难以应用于工业化生 产氮杂环丙烷衍生物。所以，至今乙烯基氮杂环丙烷衍生物的合成往 往通过多步转化来实现(A.Satake,etal,Synlett 1995,1,64), 乙炔基氮杂环丙烷衍生物报导甚少(N.Manisse and J.Chuche, Tetrahedron 1977,33,2399)，通常亚胺只能与活泼的叶立德生成
氮杂环丙烷衍生物(P,Mosset,atal.Synth.Commun,1985,15, 749；R.S.Tewari,etal,sunthesis,1983.330；J.L.Ruano,etal, Tetrahedron Nett,1995,36,295)。所以，人们探索这类多官能团及高 反应活性化合物和简易的制备方法，以期望用于合成活性物质。
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供1、2、3-三取代的氮杂 环丙烷。是一种乙烯基或乙炔基氮杂环丙烷衍生物。
本发明的目的还提供一种制备1、2、3-三取代的氮杂环丙烷的方 法。
本发明的另一目的是提供一种上述氮杂环丙烷的用途。
本发明提供的1、2、3-三取代的氮杂环丙烷是具有乙烯基、乙炔 基、具取代基的乙烯基或乙炔基氮杂环丙烷及其衍生物，具有如下分子 式： 该化合物可以是反式异构体、顺式异构体或两种顺反异构 体的混合物。其中R是芳基、杂芳基或α、β-不饱和基，R1是乙烯基、乙 炔基、β-取代的乙烯基或乙炔基，R2是苯磺酰基、甲基或乙基苯磺酰基、 甲基或乙基磺酰基，所述的芳基是苯基，萘基，卤代、硝基、羟基、甲氧 基、C1-3的烷基单取代或多取代的苯或萘基，所述的杂芳基是吡啶基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基或氮萘基，所述的α、β-不饱和基是乙烯基、苯乙烯 基或二苯乙烯基，所述的β-取代的乙烯基或乙炔基是芳基、三甲基硅基或 酯基取代的乙烯基或乙炔基。
本发明还提供一种制备上述1、2、3-三取代的氮杂环丙烷的方法， 基于本发明醛亚胺的N上带一个强吸电子基，使醛亚胺被活化，从而可与 由烯丙基或取代的烯丙基、炔丙基或取代的炔丙基的二或三烷基或二或三 芳基硫盐、胂盐、碲盐与碱生成的叶立德反应，而不发生烯丙基硫叶立德 在低温时[2,3]-6-重排，能以优异产率生成1、2、3-三取代的乙烯基或 乙炔基氮杂环丙烷及其衍生物。该反应可以在碱存在下和极性溶剂中进 行，低温至室温下几分钟到数十分钟即可完成。所述的被活化的醛亚胺可 以是芳基、杂芳基或α、β-不饱和醛亚胺，也可以是相应于上述醛亚胺的 含氟或全氟的醛亚胺。反应可用下述反应式表示：
其中R是芳基、杂芳基或α、β-不饱和基，R1是乙烯基、乙炔基、 β-取代的乙烯基或乙炔基，R2是苯磺酰基、甲基或乙基苯磺酰基、甲基或 乙基磺酰基，所述的芳基是苯基，萘基，卤代、硝基、羟基、甲氧基、C1-3的烷基单取代或多取代的苯或萘基，所述的杂芳基是吡啶基、呋喃基、噻 吩基、吡咯基或氮萘基，所述的α、β-不饱和基是乙烯基、苯乙烯基或二 苯乙烯基，所述的β-取代的乙烯基或乙炔基是芳基、三甲基硅基、或酯基 取代的乙烯基或乙炔基。R2是活化醛亚胺的基团，通常可以是phSO2、 CH3phSO2、C2H5SO2、C2H5phSO2等。
反应中采用的叶立德，其中R3是C1-15的烷基或芳基，如甲基、乙 基、丙基、丁基、辛基、月桂基、苯基、对甲苯基等。n=2或3,M为S、 As或Te。几个R3取代基可以是上述两个相同的或不相同的取代基，R1是 α、β-不饱和取代基，如C1-10烃基、羟烷基、烷基羧酸酯基、酰胺基 等取代的乙烯或乙炔基，及其乙烯基或乙炔基。X为Br、I、ClO4、BF4-等。
在本发明的制备方法中，醛亚胺化合物、叶立德与碱的摩尔比可以是 1∶0.8-5∶0.8-10，采用更多量的叶立德和碱也是可行的，但需增加纯化 和回收工作，推荐比例为1∶0.8-2∶0.8-5。
本发明的制备方法中，所述的碱是一价或二价金属的碱，或它们的碱 性复盐、或是带有孤对电子的三价胺化合物，如锂、钠、钾、钙金属的氢 氧化合物、氟化物、碳酸盐、磷酸盐、氟化钾和氧化铝的复盐，三甲胺， 三乙胺，吡啶等。采用溶剂是极性溶剂，如乙醇、乙腈、二氯乙烷、四氢 呋喃、二甲基亚砜等。
本发明制备方法还可以简化为在反应过程中生成叶立德和被活化的醛 亚胺一步反应制得1、2、3-三取代的氮杂环丙烷。可用下式表示
其中R、R1、R2、R3、X、M和n及反应条件均同前描述。仅仅 RCH=NR2、R3nM、R1CH2X和碱摩尔比分别为1∶0.05-5∶0.8-5∶0.8-10。由 于R3nM在环化过程中脱出来而循环使用，具有催化功能，所以，推荐摩尔 比为1∶0.05-0.5∶1-5∶1-10。
本发明提供的二种制备方法，可以采用相转移反应，用高压液相色谱 跟踪反应表明，通常在1-60分钟即可完成，大多数情况下2-3分钟反应完 毕。采用过滤可除去盐，再经浓缩及柱层析方法纯化即可 获最终产物。
本发明的产物是一种有用的多官能团化合物，是制备多种药物、 农药及其精细化工品的有用中间体，也适用于制备光学活性的氮杂环 丙烷衍生物。
本发明不仅提供了一类1、2、3-三取代的乙烯基或乙炔基氮杂 环丙烷衍生物，而且采用的制备方法简易、快速、条件温和、无需无 氧等特殊操作、采用廉价的碱、分离纯化方法简便、产率高，适合于 工业化生产。
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不能限止本发 明的内容
实施例1 溶剂的影响
用1mole PhCH=NSO2PhCH3和1.1mole二甲基烯丙基溴化锍盐，在 过量氢氧化钾存在下，室温反应生成N-甲苯磺酰基-2(-苯基)-3 -乙烯基氮杂环丙烷，径纯化后结果如表1所示：
表1 溶剂 反应时间(分) 产率(％) 反式/顺式 回收醛(％) CH3CN 4 93 53/42 示踪 CH2CL2 6 83 52/48 5 THF 4 81 66/34 9 DMSO 3 40 未测 56 甲苯 60 30 未测 70 ETOH 13 15 未测 69 己烷 7 0 - 85 ·系schiff碱水解生成
实施例2．不同的碱对反应的影响
改变不同的碱，在乙腈溶剂中反应，其它条件同实施例1，结果如 表2所示。
表2 碱 反应时间(分) 产率(％) 反式/顺式 回收醛(％) KOH 4 93 58/42 示踪 NaOH 15 63 58/42 18 50％NaOH-H2O 21 53 62/38 23 K2CO3 55 71 60/40 13 KF·Al2O3 63 53 63/37 22 NEt3 40 35 61/39 37 Ba(OH)28·H2O 80 26 59/41 56 LiOH·H2O 150 20 56/44 62 KF·2H2O 200 15 52/48 39 无碱 300 0 92
实施例3
将1.2mole烯丙基二甲基溴化锍盐与1mole N-苯磺酰基(A)或N -甲基苯磺酰基(B)醛亚胺进行相转移反应，在1.2mole氢氧化钾存 在下和乙腈中进行，经过滤，浓缩和中性氧化铝柱层折分离后，结果 示于表3。
表3 R 醛亚胺 时间(分) 产率(％) 反式/顺式c ph B ＜4 93 58/42 B ＜4 82 53/47 B ＜4 54 47/53 B 15 92 39/61 B 28 75 55/45 B 4 82 35/65 B 80 36a 44/56 B 2 63 A ＜4 84 66/34 A 7 74b 55/45
a：回收部分原料，b：回收20％醛，c：由1HMR确定
实施例4
将1.1-2.0mole内桂基二甲基溴化锍盐、1moleN-苯磺酰基(A) 或N-甲苯磺酰基(B)醛亚胺和1.5mole氢氧化钾在乙腈溶剂中室温反 应，产物经中性氧化铝柱层折分离，结果列于表4。
表4 R 醛亚胺· 时间(分) 产率(％) 反式 顺式 ph B 4 95 63 37 B ＜3 96 48 52 B ＜3 75 49 51 B 10 96 30 70 B 4 69 B ＜4 87 69 31 A ＜3 89 25 75 A 4 94 43 57 A ＜4 92 36 64
实施例5
含硅烯丙基或炔丙基锍盐1.2-1.5mole、PhCH=NT61mole和KOH1.5mole，在乙腈溶剂中进行室温反应，过滤，中性氧化铝柱层析纯 化获产物，结果如表5所示：
表5
实施例6
用1mol溴化巴豆酸酯二甲锍盐、1.2molePhCH=NTs、1.2mole氢氧 化钾，在乙腈溶剂中室温反应20分钟，过滤、柱层析纯化或N-对甲苯磺 酰基-2-(苯基)-3-(烷氧羰基乙烯基)氮杂环丙烷，产率40％，反式和 顺式异构体比例为36和64。
实施例7
将1.2mole烯丙基三苯基溴化胂、1moleN-甲苯磺酰基苯甲醛亚胺和 1.2mole氢氧化钾，在乙腈中相转移反应30分钟，过滤、柱层析纯化获 40％产率的N-甲苯磺酰基-2-(苯基)-3-乙烯基氮杂环丙烷，产物反式和 顺式异构体比例为54和46。
实施例8
采用4-羟基丁烯-2-二甲基溴化锍盐和N-对甲苯磺酰基对氯苯甲醛亚 胺为原料，反应条件如实施例7，获50％的N-对甲苯磺酰基-2(对氯苯 基)-3-(3-羟基烯丙基-1)氮杂环丙烷。
实施例9
采用光学活性的锍盐，即冰片基甲烯丙基溴化锍盐，室温反应8分 钟，其余条件同实施例8，获反式和顺式异构体比例为1的N-甲苯磺酰 基-2-(对氯苯基)-3-乙烯基氮杂环丙烷，产率83％。
实施例10
1-1.2mole[3-(三甲基硅基)烯丙基]二苯基过氯酸锍盐和1.2 mole碱，在THF溶剂中-78℃反应10-30分钟，加入1mole N-对甲苯 磺酰基对氯苯甲醛亚胺，移去干冰液继续反应1-3.5小时，过滤，滤 液中性氧化铝柱层析分离纯化，可获N-对甲苯磺酰基-2-(对氯苯 基)-3-(三甲基硅基乙烯基)氮杂环丙烷。当分别采用KN(SiMe3)2和 BuLl为碱时，产率及反式和顺式异构体比例分别为98％,45∶55和97％, 37∶63。
实施例11
用三甲基硅基炔丙基二苯基过氯酸锍盐，其余条件同实施例10时， 分别用BuLi和KN(SiMe3)2为碱时，获得79％(反式/顺式为3∶92)和62％ (反式/顺式为8∶92)的N-对甲苯磺酰基-2-(对氯苯基)-3-(三甲 基硅基乙炔基)氮杂环丙烷，后者还获得仅顺式的N-对甲苯磺酰基- 2-(对氯苯基)-3-(乙炔基)氮杂环丙烷，产率为34％。
实施例12
用KN(SiMe3)2为碱，分别用稀丙基二苯基过氯酸锍盐和烯丙基二 异丁基溴化鍗盐为原料，其它条件同实施例10时，分别获得产率为61％ (反式/顺式比为35∶65)和79％(反式/顺式比为45∶55)的N-对甲苯磺 酰基-2-(对氯苯基)-3-(乙烯基)氮杂环丙烷，前者同时还获得N -对甲苯磺酰基-2-(对氯苯基)-2,5-二氢吡咯。
实施例13
同实施例12，采用三甲基硅基烯丙基二甲基溴化锍盐和三甲基硅 烯丙基二异丁基溴化鍗盐时，分别获得N-对甲苯横酰基-2-(对氯 苯基)-3-(三甲基硅基乙烯基)氮杂环丙烷的产率和反式/顺式异构 体的比例依次为63％,17∶83和39％,34∶67。
实施例14催化反应
用1.5moleph Br、1moleClphCH=NTs、0.2moleMe2S和1-5 克分子KOH在乙腈中，室温下搅拌反应10分钟，过滤除盐，氧化铝柱 层折纯化，极性溶剂洗脱，洗脱液浓缩，获N-对甲苯磺酰基-2-( 对氯苯基)-3-(苯乙烯基)氮杂环丙烷，产率为56％反式和顺式异构 体比例为60∶40。