技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种诺美孕酮醋酸酯晶型II及其制备方法。
背景技术
诺美孕酮醋酸酯(NOMAc，分子式C23H30O4)是一种人工合成的19-去甲孕酮衍生物，与天然的黄体酮极其相似，被看做是“纯”孕激素。NOMAc有很强的孕激素活性，临床也适用于黄体功能不足所致疾患，如月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征等的治疗，疗效确切。
NOMAc能与孕激素受体特异性结合，可减少副作用的发生；而且NOMAc无雌激素活性，不影响糖代谢和脂代谢，对肝功能、舒张压和收缩压以及尿液常规指标均无显著影响。近年还有报道，诺美孕酮还可逆转乳腺癌细胞多药耐药性和抗乳腺癌的作用，改善乳腺癌症患者生存率及生存质量，为乳腺癌的治疗提供了一条新途径。
药物多晶型对药效的影响是目前药学届关注的重点，现有研究结果显示多种药物的不同晶型会对药效产生显著的影响。不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥，目前国内尚缺乏NOMAc的晶型研究，研究NOMAc的新晶型从而改善NOMAc的性质，提高其生物利用度，对于其临床应用具有重要的意义。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶解度高、稳定性好的诺美孕酮醋酸酯晶型II以及晶型II的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种诺美孕酮醋酸酯晶型II，所述晶型为诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物，实验式为C27H38O6。
进一步，所述晶型为正交晶系，空间群为空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
进一步，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约10.19°、13.34°、17.22°、17.54°、19.21°处有特征衍射峰。
进一步，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.95°、13.17°、17.04°、20.42°、22.58°、23.08°、23.31°处有特征衍射峰。
本发明提供了上述诺美孕酮醋酸酯晶型II的制备方法，具体步骤为：
将诺美孕酮醋酸酯原料药溶解在二氧六环的溶液中，升温溶清，而反应液降温到0-5℃并保持48h，过滤。
本发明提供了上述诺美孕酮醋酸酯晶型II在制备避孕药物中的应用。
本发明提供了上述诺美孕酮醋酸酯晶型II在制备治疗妇科疾病的药物组合物中的应用，其中所述包括月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等。
进一步，所述妇科疾病为子宫内膜异位症、子宫内膜癌。
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的诺美孕酮醋酸酯晶型II。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在本发明中，药学上可接受的载体是是指适用于本文所提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，例如，用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂(例如，注射用水、盐溶液、不挥发油等)；合成的脂肪溶媒(例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等)；抗菌剂(例如，苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠等)；螯合剂(例如，EDTA等)；缓冲剂(磷酸盐、柠檬酸盐等)；和或用于渗透压调节物质(如，氯化钠、葡萄糖等)，或它们的混合物。另外的例子包括，当静脉内给药时，适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及它们的混合物。
作为本发明的非限定性实例，诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物可以任选与一种或多种药学上可接受的载体混合，这些药物制剂可以含有例如约25％至约90％的活性成分以及载体，更通常含有0.1％至99.9％(重量)的活性成分。
本发明的诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物可用于制备含有该晶型的药物制剂，液体剂型(如溶液剂、注射剂等)、固体剂型(如片剂、胶囊剂等)、半固体剂型(如软膏剂、凝胶剂等)、气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)。
作为非限制性的实施例，药物剂型的制备如下：
注射剂：将诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物加入到注射用水中进行溶解，加入渗透压调节剂，通过滤膜过滤后，分装，即得。
片剂：将诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物加入到辅料中充分进行混合，加入粘合剂进行制粒，干燥后，进行压片，即得。
胶囊：将诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物加入到辅料中充分进行混合，加入粘合剂进行制粒，干燥后，进行胶囊填充，即得。
软膏剂：将油性物质(如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯等)加热至80℃左右使熔化，用细布滤过；另将水溶性成分(如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠及保湿剂、防腐剂等)溶于水，加热至较油相温度略高时(防止两相混合时油相中的组分过早析出或凝结)，将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质。加入诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物并搅拌至冷凝。
气雾剂：将诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物加入到乙醇中进行溶解，药液借助冷却装置冷却至-20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂。立即将阀门装上并扎紧，操作必须迅速完成。
喷雾剂：用注射用水将氯化钠溶解，加诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物使溶解，用HCl调节pH，加水至刻度。将所配药液用0.22μm除菌过滤器过滤，然后分装入喷鼻装置瓶中，加盖即可。
粉雾剂：将微粉化的诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物与辅料混合均匀，装入特制的干粉吸入装置中，即可。
药学上可接受的赋形剂可以是葡萄糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等中的一种或几种，以上包括无水、含水或溶剂化的碳水化合物，如乳糖包括无水乳糖、一水乳糖等。
药学上可接受的助溶剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、硼酸、多羟基羧酸如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、2,5-二羟基苯甲酸、酸式氨基酸，如门冬氨酸、谷氨酸等中的一种或者几种。
药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。
药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸或其药用盐、阿魏酸或其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸或其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠等中的一种或者几种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。
在本发明中，诺美孕酮醋酸酯和醋酸诺美孕酮以及诺美孕酮可以等同替代。
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“大约”或“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
在本发明中，图中衍射峰不代表是诺美孕酮醋酸酯晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的PXRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
附图说明
图1是诺美孕酮醋酸酯二氧六环溶剂化物的单晶结构图；
图2是诺美孕酮醋酸酯二氧六环溶剂化物的PXRD扫描图；
图3是诺美孕酮醋酸酯二氧六环溶剂化物的TGA/DSC扫描图；
图4是诺美孕酮醋酸酯二氧六环溶剂化物的红外光谱检测图。
具体的实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1诺美孕酮醋酸酯晶型的制备
将100mg诺美孕酮醋酸酯原料药溶解在2ml二氧六环的溶液中，升温溶清，反应液降温到0-5℃，2天后过滤烘干得到。
实施例2诺美孕酮醋酸酯晶型的单晶-X射线衍射(SXRD)检测
1、日本理学Rigaku MicroMax002+单晶X射线衍射仪。实验条件为采用CuKα辐射(0.1 54184nm)，共聚焦单色器，准直光管直径ф＝0.30mm，晶体与CCD探测器距离d＝45mm，管压45kV，管流0.88mA。结构解析和结构精修采用Shelxs-97完成。
2、结果
结果如表1和图1所示，诺美孕酮醋酸酯晶型为二氧六环溶剂化物。
表1诺美孕酮醋酸酯二氧六环溶剂化物的结晶学参数
实施例3诺美孕酮醋酸酯晶型II的PXRD检测
1、晶型样品的处理
晶型样品经研磨并过100目筛，精密称量50mg作为衍射实验用样品。
2、X-射线粉末衍射检测仪的设定
使用日本理学Rigaku D/max-2550粉末X射线衍射仪。实验条件为采用石墨单色器，CuKα辐射(1.54184)，管压为40kV，管流为150mA，扫描步长为0.02°，扫描速度为8°/min，发散狭缝为1°，接收狭缝为0.15mm，散射狭缝为1°，扫描范围为3～80°。
3、结果
结果如图2所示，诺美孕酮醋酸酯晶型II的单晶结构，诺美孕酮醋酸酯晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为10.19°、13.34°、17.22°、17.54°、19.21°的相应位置对应有特征衍射峰。
实施例4诺美孕酮醋酸酯晶型II的TGA/DSC检测
1、将约23mg的样品精确称重到铝坩埚盘中，使用非密封的盖来密封。
2、将样品负载到DSC-3型差示扫描热量仪中，将样品以10K/min从30℃加热到300℃，升温速率为10℃/min，氩气流速为50ml/min，监测热-流动反应中的变化。根据需要，使用铟和铅参考标准的两点校准来预先校准仪器。
3、结果
TGA/DSC检测结果如图3所示，诺美孕酮醋酸酯二氧六环溶剂化物在85-120℃之间有两个明显的吸热峰，说明有溶剂挥发，经过理论计算发现它的失重是19.2％与理论上的失重量是一致的。
实施例5诺美孕酮醋酸酯晶型II的红外光谱检测
1、晶型样品经研磨并过100目筛，KBr压片。
2、使用美国PerkinElmer公司的Spectrum 400对样品进行扫描，光谱扫描范围为4000-650cm-1，分辨率4.000cm-1，扫描次数16次，采用衰减全反射技术(ATR)测定红外吸收光谱。
3、结果
结果如图4所示，该晶型在1117cm-1处存在C-O-C的伸缩振动峰，1714cm-1处存在为C＝O的伸缩振动峰，1657cm-1和1659cm-1处存在双键的伸缩震动峰。
实施例6诺美孕酮醋酸酯晶型II的稳定性研究
1、将样品分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(5000lx)条件下放置10天，于第0天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析。
3、结果
经X射线粉末衍射测式，主要2θ角均未发生显著变化，化合物晶型并没有发生改变，说明诺美孕酮醋酸酯晶型在高温、高湿、光照下稳定，具体纯度检测如表2所示，高温、高湿、光照下晶型II的纯度没有显著变化。
表2高温、高湿、光照对诺美孕酮醋酸酯二氧六环溶剂化物纯度的影响
实施例7诺美孕酮醋酸酯晶型II的溶出行为研究
1、检测波长的选择
采用紫外-可见分光光度法对醋酸诺美孕酮的检测波长进行选择。取醋酸诺美孕酮对照品约20mg，用乙醇溶解制成浓度为1mg/ml的溶液，分别采用水、pH4.5醋酸盐、pH6.8磷酸缓冲盐、pH1.0盐酸、0.2％SDS水溶液稀释制成浓度为10μg/ml的溶液。按照中国药典2015版四部附录0401紫外-可见分光光度法项下进行紫外波长扫描。
检测结果如表3所示，醋酸诺美孕酮在水、pH1.0、pH4.5、pH6.8介质中在295nm左右有最大吸收，在0.2％SDS水中在292nm处有最大吸收。浓度为10μg/ml是，其吸收值均在0.6～0.7之间，考虑到常规的溶出条件及紫外吸收强度，拟定采用UV对样品进行测定。
表3检测波长测定结果
介质 最大吸收波长(nm) 吸光度 水 295.5 0.6249 pH1.0 294.5 0.6918 pH4.5 294.5 0.671 pH6.8 295.5 0.6723 0.2％SDS水 292.0 0.6344
2、溶出曲线的研究
本品的制剂为片剂，本研究目的为诺美孕酮醋酸酯原料药不同晶型的溶解行为，因此，首先考虑采用溶出曲线法进行考察；拟采用下法进行溶出曲线研究。
1)溶媒系统的选择
设置水、0.2％SDS溶液、0.5％SDS溶液、pH值为1.2的0.1M盐酸溶液、pH值为4.5的醋酸盐缓冲液，来考察诺美孕酮醋酸酯二氧六环的溶剂化物的溶解性质。
2)溶出方法
分别取诺美孕酮醋酸酯原料药(对照)和诺美孕酮醋酸酯晶型II化合物适量，研细，分别取细粉约20mg，置溶出仪中，照上述条件进行，分别于10min、20min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min、300min取样10ml，并补液10ml，0.45μm膜滤过，采用HPLC方法进行测定，计算其累积溶出度。
5、结果
不同晶型的诺美孕酮醋酸酯在不同的介质中的溶出度如表4-8所示，诺美孕酮醋酸酯二氧六环溶剂化物在0.2％SDS、0.5％SDS、pH4.5、pH1.2具有较高的溶出度，而在水中，晶型II和原料药的溶出度则无明显差异。
表4诺美孕酮醋酸酯在0.2％SDS水介质中的溶出度
表5诺美孕酮醋酸酯在0.5％SDS水介质中的溶出度
表6诺美孕酮醋酸酯在pH4.5介质中的溶出度
表7诺美孕酮醋酸酯在pH1.2介质中的溶出度
表8诺美孕酮醋酸酯在水介质中的溶出度
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。