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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310137654.4 (22)申请日 2013.04.19 C07D 263/14(2006.01) (73)专利权人 浙江科技学院 地址 310023 浙江省杭州市留和路 318 号 专利权人 京山瑞生制药有限公司 (72)发明人 李国能 张治国 张伟略 陈帅 王久验 (74)专利代理机构 杭州中成专利事务所有限公 司 33212 代理人 唐银益 CN 1233244 A,1999.10.27, CN 101812000 A,2010.08.25, CN 102131772 A,2011.07.20, (54) 发明名称 一 种。
2、 D- 苏 式 -2-( 二 氯 甲 基 )-4,5- 二 氢 -5- 对 -（甲砜基） 苯基 -4- 噁唑甲醇的制备 方法 (57) 摘要 本发明涉及一种化学制备方法， 具体地说， 是一种氟苯尼考中间体 D- 苏式 -2-( 二氯甲 基 )-4,5- 二氢 -5- 对 -（甲砜基） 苯基 -4- 噁 唑甲醇的制备方法。本发明以 D- 苏式 - 对 - 甲 砜基苯丝氨酸乙酯为起始原料， 用硼氢化钾还 原 成 D- 苏 式 -2- 氨 基 -1-( 对 - 甲 砜 基 ) 苯 基 -1,3- 丙二醇， 用短链脂肪酸调 PH 值至微 酸性， 再与二氯乙腈在高压条件下反应得到目 标 化 合 物 D-。
3、 苏 式 -2-( 二 氯 甲 基 )-4,5- 二 氢 -5- 对 -( 甲砜基 ) 苯基 -4- 噁唑甲醇， 本 发明的技术方案避免了 D- 苏式 -2-( 二氯甲 基 )-4,5- 二氢 -5- 对 -（甲砜基） 苯基 -4- 噁 唑甲醇制备过程中使用甘油， 缩短了反应时间， 提 高了效益， 保护了环境。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 石继仙 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 CN 103254147 B 2016.04.06 CN 103254147 B 1.一种氟苯尼考中间体的制备方法， 其特征在于， 以D-苏式-。
4、对-甲砜基苯丝氨酸乙酯 为起始原料， 用硼氢化钾还原成D-苏式-2-氨基-1-(对-甲砜基)苯基-1,3-丙二醇， 用短 链脂肪酸调pH值至微酸性， 再与二氯乙腈在高压条件下反应得到目标化合物D-苏式-2-(二 氯甲基)-4,5-二氢-5-对-(甲砜基)苯基-4-噁唑甲醇， 化学反应式如下： 具体制备步骤如下： (1)酯还原成醇： D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯以甲醇作溶剂， 用硼氢化钾还原成含 有D-苏式-2-氨基-1-(对-甲砜基)苯基-1,3-丙二醇的溶液， 反应温度为35到60， 反 应时间为4到10小时； (2)成环反应： 将步骤(1)得到的产物溶液用短链脂肪酸调pH值至微酸性， 。
5、再与二氯乙 腈在高压条件下反应， 反应温度为60120， 反应时间为5小时12小时， 反应完成后常 压或减压蒸馏适量回收溶剂， 残留物加水降温析晶， 过滤， 滤饼用水洗涤得到目标化合物D- 苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-对-(甲砜基)苯基-4-噁唑甲醇； 所述的反应步骤(1)和(2)所用溶剂相同， 采用一锅法直接制备， 所述的反应步骤(2)在 高压反应条件下进行， 所述的调pH后反应液的pH值在6到7之间， 高压反应的压力在0.4MPa 2.0MPa， 高压反应的温度在80100之间， 高压反应保温时间为68小时。 2.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法， 其特征在于： 。
6、所述的短链脂肪酸 为乙酸或丙酸或草酸或丙二酸。 3.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法， 其特征在于： 所述的高压反应的 压力在0.6MPa1.2MPa。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103254147 B 2 一种D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-对- （甲砜基） 苯 基-4-噁唑甲醇的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种化学制备方法， 具体地说， 是一种氟苯尼考中间体D-苏式-2-(二 氯甲基)-4,5-二氢-5-对- （甲砜基） 苯基-4-噁唑甲醇的制备方法。 背景技术 0002 D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-对- （甲砜基） 苯基-4。
7、-噁唑甲醇的结构式如 下： 0003 0004 是合成氟苯尼考的关键中间体。 氟苯尼考 （Florfenicol） 化学名为R-(R*， S*)- 2,2-二氯-N-氟甲基)-2-羟基-2-4-(甲基磺酰)苯基乙基乙酰胺， 是一种广谱抗菌剂， 可用于治疗革兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌和立克次体引起的感染。 0005 有关D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-对- （甲砜基） 苯基-4-噁唑甲醇的合成 已经有专利CN97198768进行报道： 0006 0007 在由D-苏式-2-氨基-1-(对-甲砜基)苯基-1,3-丙二醇制备D-苏式-2-(二氯甲 基)-4,5-二氢-5-对- （甲砜基。
8、） 苯基-4-噁唑甲醇的过程中使用甘油作为溶剂， 此工艺存 在甘油不易回收， 需要大量水进行洗涤， 排污量大， 成本高， 反应时间长达20小时以上的缺 点。 发明内容 0008 本发明的目的是在D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-对- （甲砜基） 苯基-4-噁 唑甲醇的合成过程中避免甘油的使用， 提供一种环境友好， 成本低的制备方法。 0009 为实现上述目的， 本发明采用的技术方案为： 0010 本发明是一种氟苯尼考中间体的制备方法， 以D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯为 起始原料， 用硼氢化钾还原成D-苏式-2-氨基-1-(对-甲砜基)苯基-1,3-丙二醇， 用短链 脂肪酸调PH。
9、值至微酸性， 再与二氯乙腈在高压条件下反应得到目标化合物D-苏式-2-(二氯 甲基)-4,5-二氢-5-对-(甲砜基)苯基-4-噁唑甲醇， 化学反应式如下： 说明书 1/3 页 3 CN 103254147 B 3 0011 0012 具体制备步骤如下： 0013 （1） 酯还原成醇： D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯以甲醇作溶剂， 用硼氢化钾还原 成含有D-苏式-2-氨基-1-(对-甲砜基)苯基-1,3-丙二醇的溶液， 反应温度为35到60 ， 反应时间为4到10小时； 0014 （2） 成环反应： 将步骤 （1） 得到的产物溶液用短链脂肪酸调PH值至微酸性， 再与二 氯乙腈在高压条件下反应。
10、， 反应温度为60120， 反应时间为5小时12小时， 反应完成后 常压或减压蒸馏适量回收溶剂， 残留物加水降温析晶， 过滤， 滤饼用水洗涤得到目标化合物 D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-对-(甲砜基)苯基-4-噁唑甲醇； 0015 所述的反应步骤 （1） 和 （2） 所用溶剂相同， 采用一锅法直接制备， 所述的反应步骤 （2） 在高压反应条件下进行。 0016 本发明所述的调PH后反应液的PH值在6到7之间。 0017 本发明所述的短链脂肪酸为乙酸或丙酸或草酸或丙二酸。 0018 本发明所述的高压反应的压力在0.4MPa2.0MPa。 0019 本发明所述的高压反应的压力在0.。
11、6MPa1.2MPa。 0020 本发明所述的高压反应的温度在80100之间。 0021 本发明所述的高压反应保温时间为68小时。 0022 本发明的合成方法中， 两步反应步骤采用一锅法工艺， 反应步骤(1)和(2)中采用 同一反应溶剂， 反应步骤(1)完成后无需对中间产物进行分离纯化处理， 直接将反应溶液用 于反应步骤(2)中的反应。 步骤(1)和步骤(2)中同一反应溶剂为甲醇。 0023 本发明所具有的优点： 避免了D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-对- （甲砜基） 苯基-4-噁唑甲醇制备过程中使用甘油， 缩短了反应时间， 提高了效益， 保护了环境。 具体实施方式 0024 本。
12、发明下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步的详细说明， 但本发明的范 围并不局限于实施例。 0025 实施例1 0026 将100克D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯为起始原料和30克硼氢化钾加入到 800mL甲醇中， 35反应10小时， 加入30克冰醋酸调PH到6.5， 再加入50克二氯乙腈， 向高压 釜充入氮气至压力为0.4MPa， 升温至80， 压力为0.6MPa的条件下反应8小时， 出料， 蒸馏出 750mL溶剂， 降温至25， 加入200mL水， 继续降温至5， 过滤， 滤饼用100mL水洗涤， 烘干， 得 到101.8克目标化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-对- 。
13、（甲砜基） 苯基-4-噁唑甲 醇， 收率87%， 测定熔点142144。 0027 实施例2 0028 将100克D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯为起始原料和30克硼氢化钾加入到 800mL甲醇中， 40反应8小时， 加入37克丙酸调PH到6.5， 再加入50克二氯乙腈， 向高压釜充 入氮气至压力为0.8MPa， 升温至100， 压力1.2MPa的条件下反应6小时， 出料， 蒸馏出 说明书 2/3 页 4 CN 103254147 B 4 750mL溶剂， 降温至25， 加入200mL水， 继续降温至5， 过滤， 滤饼用100mL水洗涤， 烘干， 得 到101.2克目标化合物D-苏式-2-(二。
14、氯甲基)-4,5-二氢-5-对- （甲砜基） 苯基-4-噁唑甲 醇， 收率86%， 测定熔点141143。 0029 实施例3 0030 将100克D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯为起始原料和30克硼氢化钾加入到 800mL甲醇中， 60反应4小时， 加入23克草酸调PH到6.5， 再加入50克二氯乙腈， 向高压釜充 入氮气至压力为1.2MPa， 升温至120， 压力2.0MPa的条件下反应5小时， 出料， 蒸馏出 750mL溶剂， 降温至25， 加入200mL水， 继续降温至5， 过滤， 滤饼用100mL水洗涤， 烘干， 得 到100.8克目标化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-。
15、5-对- （甲砜基） 苯基-4-噁唑甲 醇， 收率85%， 测定熔点141143。 0031 实施例4 0032 将100克D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯为起始原料和30克硼氢化钾加入到 800mL甲醇中， 50反应5小时， 加入26克丙二酸调PH到6.5， 再加入50克二氯乙腈， 向高压釜 充入氮气至压力为0.3MPa， 升温至60， 压力于0.4MPa的条件下反应12小时， 出料， 蒸馏出 750mL溶剂， 降温至25， 加入200mL水， 继续降温至5， 过滤， 滤饼用100mL水洗涤， 烘干， 得 到99.8克目标化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-对- （甲砜基） 苯基-4-噁唑甲 醇， 收率85%， 测定熔点141143。 0033 以上列举的仅是本发明的部分具体实施例， 显然， 本发明不限于以上实施例， 还可 以有许多变形， 本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变 形， 均应认为是本发明的保护范围。 说明书 3/3 页 5 CN 103254147 B 5 。