新型吡咯化合物和其制备方法 及含其的药物组合物 本发明涉及新型吡咯化合物和其制备方法及包含这些化合物的药物组合物。
在文献中已报导了许多具有二氢或四氢异吲哚结构的吡咯化合物。其中，值得重视的是那些在1位和3位上包含苯基的化合物(Bull.Chem,Soc JP.,1993,66(9),2707-2713)、包含取代苯基的化合物(Chem.Ber.1972,105,1258-1278)或包含苯基和异喹啉基的化合物(J.Org.Chem.,1981,46,1656；Bull.Soc.Chem.Belges,1992,101(2),109-112)。这些文献公开了具体化合物的合成方法及光谱特性。但并未公开这些化合物的治疗活性。
本发明的化合物除了是新化合物外，它们的新颖性还体现在它们对环加氧酶-2(COX 2)和诱导性氧化氮(nitric oxyde)合酶的选择性抑制活性。
前列腺素(PG)在炎性反应的发展中起着重要作用。自从Vane在1971年发现了非甾体抗炎药(NSAIS)的活性与抑制花生四烯酸级联的环加氧酶途径间的关系后(Nature,1971,321,232-235)，开发具有抗炎活性化合物的主要目标便是如何抑制PGS。
但是，对由PGS造成的疼痛和炎症具有活性地化合物也是与炎性反应无关的PGS所调节的生理过程的抑制剂，因而，会产生不良副作用如胃溃疡和/或对肾的副作用。
1991年发现了环加氧酶(COX)的同功酶(J.Biol.Chem.,1991,266,12866-12872；Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991,88,2692-2696)，这使得有可能找到广泛分布于组织，特别是胃和肾组织中的组成型COX(COX1)与可诱导的COX(COX2)间的差异，所述的COX2的合成是通过炎性和促有丝分裂刺激物诱导的。从而提出了如下的假设：COX2的选择性抑制剂可能是一种有效的抗炎化合物，并且其对胃肠和/或肾无副作用。
白细胞介素1β(IL1β)是由巨噬细胞产生的，它是大量炎性过程的显性因子。具体地说，IL1β刺激合成和表达COX2的细胞，产生PGS。IL1β也负责可诱导NO合酶的表达和合成，负责与软骨的细胞外基质变性相关的蛋白酶的表达和合成。
由COXS介导的炎性过程对大多数病理学均是共同的。它们在风湿病特别是风湿性关节炎和关节病的中起重要作用。COX2的抑制作用可用于限制在这些疾病的发展过程中的炎性反应。IL1β的抑制作用也成为调节炎症以及调节这些病症的关节退化特征的目标。
除了本发明化合物是新化合物之外，还证实它们是对COX2、IL1β和iNOS的特异性抑制剂，使得它们在治疗在下述疾病中发生的炎性过程中非常有用，所述的病症是风湿性疾病如关节病和风湿性关节炎以及动脉硬化及癌症等。
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物、其异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中：R表示：
氢原子，
被一个或多个相同或不同的基团取代或未被取代的直链或支链的
(C1-C6)烷基，所述取代基选自羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、
羧基和直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，
被一个或两个相同或不同的基团取代或未被取代的氨基，所述取
代基选自直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧羰
基、直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链的(C1-C6)烷
基磺酰基和芳基磺酰基，
或直链或支链的(C1-C6)酰基，R1和R2可相同或不同，它们彼此独立地为芳基、杂芳基或(C3-C7)环烷
基，这些基团均可被一个或多个相同或不同的基团取代或未被取
代，所述取代基选自：
-卤素，
-被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、氨基
或直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基取代或未被取代的直链或支链的
(C1-C6)烷基，
-被氨基取代或未被取代的直链或支链的(C1-C6)烷氧基，氨基自身
可被一个或两个相同或不同的直链或支链的(C1-C6)烷基取代或未
被取代，
-直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基，
直链或支链的(C1-C6)酰基，
羟基、硝基、氰基、巯基、羧基，
-被一个或两个相同或不同的基团取代或未被取代的氨基，取代基
选自(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基羰基和直链或支链的
(C1-C6)烷基磺酰基，
-直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，
-直链或支链的(C1-C6)烷硫基，
-被直链或支链的(C1-C6)的烷基或氨基取代的磺酰基，氨基自身可
被一个或两个相同或不同的直链或支链的(C1-C6)烷基取代或未被
取代，和
-饱和或不饱和的单环或二环杂环，其具有5-10个环原子，并包含
1、2或3个相同或不同的杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫，其
可被一个或多个相同或不同的基团取代或未被取代，所述取代基
选自卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷基和直链或支链的(C1-C6)烷
氧基。A与吡咯环上的共有原子一起代表：
-一种饱和或不饱和的、单环或双环的(C3-C12)环烷基(条件是，存在
于环烷基上的不饱和键并不会使该基团具有芳族特性)，
-具有5-7个环原子并包含一个或两个氮原子的饱和杂环，
-或7-氧杂二环[2.2.1]庚基，
对这些环而言，均可被一个或多个相同或不同的基团取代或未被
取代，这些取代基选自：
-卤素，
-三卤代甲基，
-被一个或多个卤原子或羟基取代或未被取代的直链或支链的(C1-
C6)烷基，
直链或支链的(C1-C6)烷氧基，
-直链或支链的(C1-C6)氨基烷基，
-氰基，
-芳基和直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，所述基团的芳基部分可
被一个或多个相同或不同的基团取代或未被取代，所述取代基选
自卤素、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷基和直链或支链的(C1-C6)
烷氧基，
-和被直链或支链的(C1-C6)烷基或氨基取代或被取代的磺酰基，氨
基自身可被一个或多个相同或不同的直链或支链的(C1-C6)烷基取
代，
应当理解：
芳基代表苯基或萘基，杂芳基代表包含1、2或3个相同或不同杂
原子的芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫，条件是：-当A与吡咯环上的共有原子一起为环己基或降冰片烯以及R为氢原子时，R1和R2不能同时为苯基，-当R1代表苯基，R代表氢原子
O并且当R2代表对硝基苯基时，A与吡咯环上的共有原子一起不能
代表降冰片烷，
O或当R2代表1-异喹啉基时，A与吡咯环上的共有原子一起不能代
表环己基或1,2-二氢化茚基；并且，条件还在于：-如果R2代表4-吡啶基或4-喹啉基，这些基团的每一个被一个或多个基团取代或未被取代，取代基选自卤素、直链或支链的(C1-C6)烷基(其自身被羟基或直链或支链的(C1-C6)烷氧基取代或未被取代)、羟基、硝基、氨基、直链或支链的(C1-C6)酰基和直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，-和，R1代表苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，这些基团的每一个被一个或两个基团取代或未被取代，取代基选自卤素、直链或支链的(C1-C4)烷基(其自身被卤原子取代或未被取代)、直链或支链的(C1-C4)烷氧基、硝基、羟基、氨基(被一个或两个直链或支链的(C1-C6)烷基取代或未被取代)、直链或支链的(C1-C4)烷氧羰基和直链或支链的(C1-C4)烷硫基，-那么A与吡咯环上的共有原子一起不能代表饱和的单环(C5-C8)环烷基或饱和的具有5-7个环原子并包含1或2个氮原子的杂环，这些基团的每一个被一个或两个基团取代或未被取代，取代基选自直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C4)烷氧基和芳基。
有利地是，本发明的优选化合物为满足下述条件的式(Ⅰ)化合物、其异构体及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：-R1和R2可相同或不同，彼此独立地代表被一个或多个如前定义的任一 种基团取代或未被取代的芳基，优选被一个或多个卤原子取代，-A与吡咯环上的共有原子一起代表单环或双环(C3-C12)-或更有利地 (C5-C8)的环烷基，其是饱和或不饱和的，但不具有芳族特性，其被一 个或多个如前定义的任一种基团取代或未被取代。特别有利地是，本发明的优选化合物为满足下述条件的式(Ⅰ)化合物、其异构体及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：其中A与吡咯环上的共有原子一起代表双环(C5-C12)的环烷基或更有利地为(C5-C8)环烷基，其是饱和或不饱和的，但不具有芳族特性，其被一个或多个如前定义的任一种基团取代或未被取代。
按照本发明的另一个优选方面，优选的化合物为满足下述条件的式(Ⅰ)化合物、其异构体及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：-R1和R2是相同的，它们分别代表杂芳基，其被一个或多个如前定义的任一种基团取代或未被取代，-A与吡咯环上的共有原子一起代表双环(C5-C12)或更有利地是(C5-C8)环烷基，其是饱和或未饱和的，但不具有芳族特性，其被一个或多个如前定义的任一种基团取代或未被取代。
最后，最为有利的是，本发明的优选化合物为下述式(Ⅰ)的化合物、其异构体和其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：
·1,3-二-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚，
·1,3-二苯基-5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚，
·1,3-二苯基-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚，
·1,3-二-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氢-环戊二烯并[c]吡咯，
·1,3-二苯基-4,5,6,7-四氢-4,7-亚乙基-2H-异吲哚，
·1,3-二-(4-氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚。
上述药学上可接受的酸的非限定性实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
上述药学上可接受的碱的非限定性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、叔丁胺、精氨酸、赖氨酸等。
本发明涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，该方法使用下述物质作为原料：*或者是式(Ⅱ/a)的化合物：其中：A如式(Ⅰ)定义，R3代表氰基，和R4代表直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，使式(Ⅱ/a)的化合物与式(Ⅲ)的镁化合物作用：
R1MgY (Ⅲ)其中：R1如式(Ⅰ)定义，Y代表卤原子，如溴或氯，得到式(Ⅰ/a)的化合物，其是式(Ⅰ)化合物的特定化合物：其中R1和A如式(Ⅰ)定义；*或者是式(Ⅱ/b)的化合物：其中，A、R1和R2如式(Ⅰ)定义，将该式的化合物：·或者在有机酸如乙酸存在下，与式(Ⅳ)化合物进行缩合：
R-NH2 (Ⅳ)其中，R如式(Ⅰ)定义，条件是，R不是氢原子，得到式(Ⅰ/b)的化合物，其是式(Ⅰ)化合物的特定化合物：其中：R1和R2可相同或不同，如式(Ⅰ)定义，A如式(Ⅰ)定义，R如式(Ⅰ)定义，条件是其不是氢原子，
根据基团R的特性，使式(Ⅰ/b)的化合物选择性地进行脱烷基反应、脱氨反应或脱酰反应，得到式(Ⅰ/c)的化合物，其是式(Ⅰ)化合物的特定化合物：其中，R1、R2和A如前定义，·或者与甲酸铵HCO2-NH4+缩合得到直接得到式(Ⅰ/c)的化合物，其是式(Ⅰ)化合物的特定化合物其中，R1和R2(相同或不同)，A如式(Ⅰ)定义，当环A至少包含一个不饱和键时，使式(Ⅰ/a)、(Ⅰ/b)和(Ⅰ/c)的化合物分别选择性地进行催化还原反应，得到式(Ⅰ/d)化合物，其是式(Ⅰ)化合物的特定化合物：其中，R、R1和R2如式(Ⅰ)定义，A′代表一个(取代或未取代的)饱和的单或双环(C3-C12)环烷基，
如果需要的话，可按照常规纯化技术将式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/d)的化合物纯化，适宜时，按照常规分离技术将其分离成其异构体，如果需要的话，将药学上可接受的酸或碱将其转化成加成盐。
式(Ⅱ)、((Ⅱ/a)和(Ⅱ/b))的化合物或者是可商购的化合物，或者是可按照已知技术制得，对式(Ⅱ/a)化合物，可按照J.Am.Chem.Soc.,1962,84,2196所述条件制备，对式(Ⅱ/b)化合物，可按照不饱和二酮与二烯的Diels-Alder反应制备。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含至少一种式(Ⅰ)的化合物作为活性成分，该组合物可仅包含所述活性成分，或者还包含一种或多种药学上可接受的惰性无毒赋形剂。本发明的药物组合物中，特别优选适于口服、肠胃外给药(腹膜内、静脉内或皮下)、经皮给药、透皮给药、鼻给药、直肠给药、经舌给药、眼给药或呼吸给药，优选片剂、糖衣丸、舌下含片、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂、可注射或可饮用制剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
本发明还包括下述化合物作为药物的应用，所述化合物为式(Ⅰ)化合物的特定化合物，其中：-当R1和R2相同，分别代表苯基，R代表氢原子时，A与吡咯环的共有原子一起代表环己基，-当R1和R2相同，且分别代表苯基，R代表氢原子时，A与吡咯环上的共有原子一起代表降冰片烯，-当R1代表苯基，R2代表1-异喹啉基，R代表氢原子时，A与吡咯环的共有原子一起代表环己基，-当R1代表苯基，R2代表对硝基苯基，R代表氢原子时，A与吡咯环上的共有原子一起代表降冰片烷。
本发明涉及药物组合物，其包含至少一种相应于上述四种结构之一的化合物作为活性成分，这些化合物为如前定义的式(Ⅰ)的特定的化合物，该组合物可仅包含所述活性成分，或者还包含一种或多种药学上可接受的惰性无毒赋形剂，所述组合物可用作环加氧酶-2、白细胞介素1β及诱导氧化氮合酶的抑制剂。
所用剂量根据疾病的性质及严重程度、联合治疗的使用、给药方式及患者的年龄及体重等确定。通常的剂量为0.1mg-1g/天，以一次或多次给药。
下述实施例用于说明本发明，但并非对本发明的限定。
所采用的原料为已知物质，或者是按照公知的方法可制备的产品。不同的步骤可形成用于制备本发明化合物的合成中间体。
实施例所述化合物的结构是按照常规光谱技术(红外、核磁共振、质谱等)确定的。制备例：
按照例如J.Am.Chem.Soc.,1940,62,56-61所述的操作条件，通过使二烯与亲二烯体间的反应，可得到各种制备产品，它们可用作本发明各实施例中所述化合物合成过程中的原料。制备例1:1,2-二甲基-4,5-二苯甲酰基环己烯
通过二烯即2,3-二甲基-1,3-丁二烯与亲二烯体即1,4-二苯基-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例2:4,5-二苯甲酰基环己烯
通过二烯即1,3-丁二烯与制备例1的亲二烯体反应得到产物。制备例3:5,6-二苯甲酰基双环[2.2.1]庚-2-烯
通过二烯即环戊二烯与制备例1的亲二烯体反应得到产物。制备例4:5,6-二苯甲酰基双环[2.2.2]辛-2-烯
通过二烯即环己二烯与制备例1的亲二烯体反应得到产物。制备例5:5.6-(4-氟苯甲酰基)-双环[2.2.1]庚-2-烯
通过制备例3的二烯与亲二烯体即1,4-二-(4-氟苯基)-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例6:4,5-二-(4-甲氧基苯甲酰基)-双己烯
通过1,3-丁二烯与1,4-二-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例7:4,5-二-(4-氯苯甲酰基)-双己烯
通过制备例6的二烯与1,4-二-(4-氯苯基)-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例8:2-(4-氟苯甲酰基)-3-[(4-甲基磺酰基)苯甲酰基]-二环[2.2.1]庚烷
在实施例9的条件下处理制备例5的产物，然后按照常规操作条件，在二甲亚砜中的硫代甲醇钠存在下放置。得到的产物再进行氧化，分离出所需产物。制备例9:2,3-二-[(4-甲基磺酰基)苯甲酰基]-二环[2.2.1]庚烷
该产物在制备例8的化合物的合成中作为副产物得到。制备例10:4,5-二-[4-(1H-咪唑基)苯甲酰基]环己烯
通过制备例6的二烯与1,4-二-(4-氟苯基)-2-丁烯-1,4-二酮反应，再在二甲亚砜中的氢氧化钾存在下用咪唑进行处理，得到产物。制备例11:5.6-二-(4-吡啶基羰基)-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过环戊二烯与1,4-二-(4-吡啶基)-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物制备例12:5,6-二-(2,4-二氟苯甲酰基)-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过环戊二烯与1,4-二-(2,4-二氟苯基)-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例13:5,6-二-(3,4-二氟苯甲酰基)-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过环戊二烯与1,4-二-(3,4-二氟苯基)-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例14:5,6-二-[(5-氟)-2-吡啶基羰基]-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过环戊二烯与1,4-二-[(5-氟)-2-吡啶基]-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例15:5,6-二-[(6-氟)-3-吡啶基羰基]-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过环戊二烯与1,4-二-[(6-氟)-3-吡啶基]-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例16:5,6-二(2-呋喃基羰基)-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过环戊二烯与1,4-二-(2-呋喃基)-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例17:5,6-二-(2-噻吩基羰基)-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过环戊二烯与1,4-二-(2-噻吩基)-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例18:5,6-二-[(4-氟)-2-硝基苯甲酰基]-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过环戊二烯与1,4-二-[(4-氟)-2-硝基苯基]-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例19:5,6-二-[(4-氟)-3-硝基苯甲酰基]-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过环戊二烯与1,4-二-[(4-氟)-3-硝基苯基]-2-丁烯-1,4-二酮反应得到产物。制备例20:5,6-二-(4-氟苯甲酰基)-二环[2.2.2]辛-2-烯
通过1,3-环己二烯与制备例5采用的亲二烯体反应得到产物。制备例21:5,6-二-[(4-氟)苯甲酰基]-氧代-7-二环[2.2.1]庚-2-烯
通过二烯即呋喃与制备例5采用的亲二烯体反应得到产物。实施例1:1,3-二(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚步骤A：顺-2-氰基环己烷羧酸叔丁酯
在低于25℃下，将46.25g的顺-环己烷-1,2-二羧酸酐缓慢地加至66ml的10N氨(ammoniac)溶液中。18小时后，加入12N盐酸使溶液酸化，形成沉淀，滤出沉淀，用水洗涤，干燥。将得到的51g的顺-2-甲酰氨基环己烷羧酸与180ml的吡啶和75ml的叔丁醇混合。然后，在保持温度约为40℃下，向其中滴加115ml的苯磺酰氯。在室温下反应12小时后，加入600ml的水使溶液水解，再用乙醚萃取。洗涤后，有机相用硫酸钙干燥，浓缩。将残余物蒸馏，得到55.7g的所需产物。步骤B:1,3-二-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
在35℃下，将用30ml乙醚稀释后的14.75g步骤A的化合物的溶液滴加至80ml的2M 4-氟苯基溴化镁的乙醚溶液中。2小时后，将反应混合物冷却，用20ml的饱和氯化铵水溶液水解。过滤后，用乙醚洗涤，将有机相合并，用硫酸钙干燥，浓缩。通过硅胶色谱处理(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：97.5/2.5)分离产物。结晶得2g的产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 77.66 5.54 4.53实测值％ 77.26 5.52 4.42实施例2:1,3-二苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
按照实施例1所述的方法，使用苯基溴化镁作为步骤B的试剂，得到所需产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 87.87 7.00 5.12实测值％ 87.87 7.28 5.37
熔点：146℃实施例3:1,3-二(4-甲硫基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
按照实施例1所述的方法，使用4-甲硫基溴化镁作为步骤B的试剂，得到所需产物。元素微量分析：
C H N S计算值％ 72.28 6.34 3.83 17.54实测值％ 72.11 6.40 4.07 17.40实施例4:1,3-二苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯步骤A：顺-2-氰基环戊烷羧酸叔丁酯
过程如实施例1的步骤A，使用顺-环戊烷-1,2-二羧酸酐作为反应物。步骤B:1,3-二苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯
按照实施例1步骤B的条件，使步骤A的化合物与实施例2所用的试剂反应，得到所需的产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 87.99 6.61 5.40实测值％ 88.12 6.70 5.38熔点：190℃。实施例5:1,3-二苯基-4,7-二氢-2H-异吲哚步骤A：顺-2-氰基-4,5-环己烷羧酸叔丁酯
过程如实施例1的步骤A，使用顺-4,5-环己烷-1,2-二羧酸酐作为反应物。步骤B:1,3-二苯基-4,7-二氢-2H-异吲哚
按照实施例1步骤B的条件，使步骤A的化合物与实施例2所用的试剂反应，得到所需的产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 88.44 6.18 5.15实测值％ 88.52 6.31 5.16熔点：138℃。实施例6:1,3-二苯基-5,6-二甲基-4,7-二氢-2H-异吲哚
在回流下，将包含4.46g 1,2-二甲基-4,5-二苯甲酰基环己烯(制备例1)和8.81g甲酸铵的无水乙醇溶液加热24小时。将得到的沉淀过滤，再溶解于二氯甲烷中。有机相用水洗涤，用硫酸钙干燥，浓缩，分离出4g所需产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 88.25 7.07 4.60实测值％ 87.81 7.04 4.45熔点：212℃。实施例7:1,3-二苯基-2,5,6-三甲基-4,7-二氢-2H-异吲哚
如实施例6的过程，在5当量的乙酸存在下，使用10当量的40％甲胺水溶液用作为反应物。元素微量分析：
C H N计算值％ 88.14 7.40 4.47实测值％ 88.30 7.40 4.54熔点：200-201℃。实施例8:1,3-二苯基-2-苄氧羰基氨基-4,7-二氢-2H-异吲哚
如实施例6的过程，使用5当量的苄氧羰基肼和5当量的乙酸作为反应物。元素微量分析：
C H N计算值％ 79.98 5.75 6.66实测值％ 79.62 5.86 6.56熔点：184℃。实施例9:1,3-二苯基-5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
将70ml乙醇中的1g实施例6的产物、1.2g甲酸铵和0.2g10％Pd/C加热回流3小时，然后过滤，浓缩。通过硅胶色谱处理(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：90/10)分离出所需产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 87.66 7.69 4.65实测值％ 87.44 7.57 4.45熔点：133℃。实施例10:1,3-二苯基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚步骤A:1,3-二苯基-2-甲基-4,7-二氢-2H-异吲哚
过程如实施例7，使用4,5-二苯甲酰基环己烯作为反应物(制备例2)。步骤B:1,3-二苯基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例9，使用步骤A的产物作为反应物。元素微量分析：
C H N计算值％ 87.76 7.36 4.87实测值％ 87.96 7.22 4.88熔点：143℃。实施例11:1,3-二苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚胺
过程如实施例9，使用实施例8的产物作为反应物。元素微量分析：
C H N计算值％ 83.30 6.99 9.71实测值％ 83.34 7.01 9.58熔点：161℃。实施例12:1-苯基-3-(4-甲硫基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚步骤A:1-苯基-3-(4-甲硫基苯基)-4,7-二氢-2H-异吲哚
过程如实施例6，使用4-苯甲酰基-5-(4-甲硫基)苯甲酰基环己烯作为反应物。步骤B:1-苯基-3-(4-甲硫基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例9，使用步骤A的产物作为反应物。元素微量分析：
C H N S计算值％ 78.95 6.63 4.38 10.04实测值％ 78.91 6.61 4.39 9.96熔点：150℃。实施例13:1,3-二苯基-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚步骤A:1,3-二苯基-4,7-二氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚
过程如实施例6，使用制备例3的产物作为反应物。步骤B:1,3-二苯基-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例9，使用步骤A的产物作为反应物。元素微量分析：
C H N计算值％ 88.38 6.71 4.91实测值％ 88.44 6.96 4.73熔点：162℃。实施例14:1,3-二苯基-2-二甲磺酰基氨基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
用2当量的甲磺酰氯处理1,3-二苯基-4,5,6,6-四氢-2H-异吲哚胺(实施例11)。元素微量分析：
C H N S计算值％ 59.44 5.44 6.30 14.42实测值％ 59.83 5.77 6.31 14.13熔点：＞250℃(分解)。实施例15:1,3-二-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯
按照实施例1步骤B的条件，使顺-2-氰基环戊烷羧酸叔丁酯反应(实施例4，步骤A)得到所需产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 77.27 5.12 4.74实测值％ 77.55 4.87 4.71熔点：170℃。实施例16:1,3-二-(4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
按照实施例1所述方法，使用4-甲基苯基溴化镁作为步骤B的试剂，得到所需产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 87.66 7.69 4.65实测值％ 87.78 8.02 4.76熔点：150℃。实施例17:1.3-二苯基-4,7-二氢-4,7-亚乙基-2H-异吲哚
按照实施例6所述条件，通过制备例4的化合物反应，得到所需产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 88.85 6.44 4.71实测值％ 88.36 6.50 4.72熔点：224℃，实施例18:1,3-二苯基-4,5,6,7-四氢-4,7-亚乙基-2H-异吲哚
按照实施例9所述条件，通过制备例17的化合物反应，得到所需产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 88.25 7.07 4.68实测值％ 88.10 7.29 4.62熔点：248℃。实施例19:1,3-二-(4-氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚步骤A:1,3-二-(4-氟苯基)-4,7-二氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚
过程如实施例6，使用制备例5的产物作为反应物。步骤B:1,3-二-(4-氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
步骤A的产物在实施例9的条件下进行处理，用环己烯代表甲酸铵得产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 78.49 5.33 4.36实测值％ 78.59 5.36 4.40熔点：146℃。实施例20:1,3-二-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚步骤A:1,3-二-(4-甲氧基苯基)-4,7-二氢-2H-异吲哚
过程如实施例6，使用4,5-二-(4-甲氧基苯甲酰基)环己烯(制备例6)作为反应物。步骤B:1,3-二-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例9，使用步骤A的产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 79.25 6.95 4.20实测值％ 78.65 6.83 4.28熔点：146℃。实施例21:1,3-二-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚步骤A:1,3-二-(4-氯苯基)-4,7-二氢-2H-异吲哚
过程如实施例6，使用4,5-二-(4-氯苯甲酰基)环己烯(制备例7)作为反应物。步骤B:1,3-二-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例19，使用步骤A的产物。元素微量分析：
C H N Cl计算值％ 70.19 5.01 4.09 20.72实测值％ 70.03 5.07 4.20 20.22熔点：231℃。实施例22:1,3-二苯基-2-羧甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚步骤A:1,3-二苯基-2-叔丁氧羰基甲基-4,7-二氢-2H-异吲哚
过程如实施例6，在乙酸存在下，使用4,5-二苯甲酰基环己烯(制备例2)作为反应物，使用2-氨基乙酸叔丁酯作为试剂。步骤B:1,3-二苯基-2-羧甲基-4,7-二氢-2H-异吲哚
在0℃下，将5ml三氟乙酸加至5g步骤A的化合物于50ml无水二氯甲烷中的溶液中。在室温下反应12小时后，将反应混合物真空浓缩，得到的残余物用乙醚漂洗，分离出所需产物。步骤C:1,3-二苯基-2-羧甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例9，使用步骤B的产物。元素微量分析：
C H N计算值％ 79.73 6.39 4.23实测值％ 79.72 6.58 4.19熔点：162℃。实施例23:(d,l)-1-(4-氟苯基)-3-[(4-甲磺酰基)苯基]-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例6，使用制备例8的产物作为反应物。元素微量分析：
C H N S计算值％ 69.27 5.28 3.67 8.41实测值％ 69.16 5.59 3.56 7.94熔点：＞260℃。实施例24:2-苄基-4,6-二苯基-1,2,3,5-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯
过程如实施例6，使用3,4-二苯甲酰基-1-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯作为反应物。元素微量分析：
C H N计算值％ 85.68 6.33 7.99实测值％ 85.53 6.46 7.97熔点：182℃。实施例25:1,3-二[(4-甲磺酰基)苯基]-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例6，使用制备例9的产物作为反应物。元素微量分析：
C H N S计算值％ 62.56 5.25 3.17 14.52实测值％ 61.93 5.64 3.17 14.14熔点：＞260℃。实施例26:1,3-二-[4-(1H-咪唑基)苯基)]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚二盐酸盐步骤A:1,3-二-[4-(1H-咪唑基)苯基]-4,7-二氢-2H-异吲哚
过程如实施例6，使用制备例10的产物作为反应物。步骤B:1,3-二-[4-(1H-咪唑基)苯基)]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚二盐酸盐
过程如实施例9，使用步骤A的产物。元素微量分析：
C H N Cl计算值％ 65.27 5.27 14.64 14.82实测值％ 65.38 5.59 14.71 15.30熔点：＞260℃。实施例27:1,3-二苯基-2H-吡咯烷并[3,4-c]吡咯盐酸盐
过程如实施例9，使用实施例24所得产物作为反应物。熔点：＞260℃。实施例28:1-(4-氟苯基)-3-[4-(1H-咪唑基)苯基)]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例6，使用2-(4-氟苯甲酰基)-1-[4-(1H-咪唑基)苯甲酰基]环己烷作为反应物。元素微量分析：
C H N计算值％ 77.29 5.64 11.76实测值％ 76.76 5.72 11.72熔点：＞250℃。实施例29:1,3-二-(4-氟苯基)-4,7-二氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚
过程如实施例19，步骤A后停止。元素微量分析：
C H N计算值％ 78.98 4.73 4.39实测值％ 79.30 4.76 4.42熔点：189℃。实施例30:1,3-二苯基-2-甲磺酰基氨基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例14，使用相同的反应物，但仅使用1当量的甲磺酰氯作为试剂。元素微量分析：
C H N S计算值％ 68.83 6.05 7.64 8.75实测值％ 68.94 6.32 7.63 9.07熔点：196℃。实施例31:1,3-二-(4-吡啶基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚二盐酸盐
过程如实施例19的步骤A和B，使用制备例11的产物作为步骤A的反应物。元素微量分析：
C H N Cl计算值％ 63.34 5.32 11.66 19.68实测值％ 63.69 5.67 22.73 19.44熔点：264℃。实施例32:1,3-二-(2,4-二氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例19的步骤A和B，使用制备例12的产物作为步骤A的反应物。实施例33:1,3-二-(3,4-二氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例19的步骤A和B，使用制备例13的产物作为步骤A的反应物。实施例34:1,3-二-(5-氟-2-吡啶基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例19的步骤A和B，使用制备例14的产物作为步骤A的反应物。实施例35:1,3-二-(6-氟-3-吡啶基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例19的步骤A和B，使用制备例15的产物作为步骤A的反应物。实施例36:1,3-二-(2-呋喃基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例19的步骤A和B，使用制备例16的产物作为步骤A的反应物。实施例37:1,3-二-(2-噻吩基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例19的步骤A和B，使用制备例17的产物作为步骤A的反应物。实施例38:1,3-二-(2-氨基-4-氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚步骤A:1,3-二-(4-氟-2-硝基苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例19的步骤A和B，使用制备例18的产物作为步骤A的反应物。步骤B:1,3-二-(2-氨基-4-氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
在40℃下，将包含于30ml甲醇中的1当量步骤A得到的化合物的溶液与l00mg 10％的钯-炭加热2小时。降至室温后，用硅藻土对反应混合物进行过滤，减压浓缩，分离出所需产物。实施例39:1,3-二-(4-氟-2-(N-甲基)氨基苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
按照Org.React.,1949,5,290所述条件，在室温下，在甲酸存在下，使包含1当量实施例38得到的化合物的溶液在甲醛中反应，分离出所需产物。实施例40:1,3-二-(4-氟-2-二甲基氨基苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
在室温下，将于40ml二甲基甲酰胺中包含1当量实施例38得到的化合物、2.2当量甲基碘和2当量碳酸钾的溶液搅拌12小时。减压浓缩后，将残余物用二氯甲烷稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶色谱处理，分离出所需产物。实施例41:1,3-二-(3-氨基-4-氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例38的步骤A和B，使用制备例19得到的产物作为步骤A的反应物。实施例42:1,3-二-(4-氟-3-(N-甲基)氨基苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例39，使用实施例41得到的产物作为反应物。
熔点：196℃实施例43:1,3-二-(4-氟-3-二甲基氨基苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
过程如实施例40，使用实施例41得到的产物作为反应物。实施例44:1,3-二-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-亚乙基-2H-异吲哚
按照实施例6的条件，然后实施例9的条件，使制备例20的化合物反应，得到所需的产物。实施例45:1,3-二-(3-乙酰氨基-4-氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚
在常规酰化条件下，使实施例41的化合物反应，得到所需的产物。熔点：225℃。实施例46:5,7-二-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1,4-环氧-6H-异吲哚
过程如实施例19的步骤A和B，使用制备例21的产物作为步骤A的反应物。
本发明化合物的药理学研究实施例47：化合物对环加氧酶1和2的生物学活性
按照Tordjman等所述的方法(Biochimaca et Biophysica Acta,1995,1256,249-56)，通过对小鼠腹膜巨噬细胞进行炎性刺激(分别在酵母聚糖和LPS下)来评价化合物对COX1和COX2的抑制活性。
结果列于表1： 表1 IC50(μM) 实施例 COX1 COX2 1 2 4 5 19 0.1-0.5 0.1-0.5 0.1-0.5 0.1 0.1 0.001 0.001 0.0005-0.001 0.001-0.01 0.001
该化合物也可通过用LPS刺激的THP1品系细胞抑制IL1β的生成。例如，实施例9的化合物的IC50值在该模型下为1μM左右。此外，那些化合物在小鼠的角叉菜胶空气囊(air-pouch)模型中尤其表现出抑制前列腺素产生的动物活性(Whittle,B.J.R.等，Nature,1980,284,271-273；Masferrer,J.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,3228-3232)。因此，在该模型中，实施例19的化合物显示出很强的活性，口服ED50值为2.5mg/kg。在禁食24小时和口服给药5小时后，小鼠的胃耐受性评价证明，所有化合物均是优异的：即使在剂量高达800mg/kg时也没有肉眼可视的作用。此外，本发明的化合物可抑制用LPS刺激的小鼠腹膜巨噬细胞中NO的产生。例如，实施例19的化合物显示出浓度相关抑制性，IC50值为2.5μM。实施例48:1000片制剂的配方，每片包含10mg的活性成分1,3-二(4-氟苯基)-4,7-亚甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚……10g小麦淀粉……………………………………………………………10g乳糖…………………………………………………………………100g硬脂酸镁……………………………………………………………3g二氧化硅……………………………………………………………2g羟丙基纤维素………………………………………………………2g