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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610962065.3 (22)申请日 2016.11.04 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106543107 A (43)申请公布日 2017.03.29 (73)专利权人 山东铂源药业有限公司 地址 251400 山东省济南市济阳县济北经 济开发区强劲街 (72)发明人 赵孝杰刘远慧张敏梁辉 吕红超 (74)专利代理机构 济南诚智商标专利事务所有 限公司 37105 代理人 韩百翠 (51)Int.Cl. C07D 295/205(2006.01) (。
2、56)对比文件 US 4327095 A,1982.04.27,全文. US 4590196 A,1986.05.20,全文. CN 1266431 A,2000.09.13,全文. CN 1270584 A,2000.10.18,全文. S.M.McELVAIN et al.1,4-Diazabicyclo 2.2.2octanes and 1,5-Diazabicyclo 3.2.2nonanes from Piperazines and Homopiperazines. Journal of the American Chemical Society .1954,第76卷(第4期),第 。
3、1126-1137页. Leo A. Paquette et al.An Enantioselective Ring Expansion Route Leading to Furanose and Pyranose Nucleosides Featuring Spirodiketopiperazines at the Anomeric Position. J. Org. Chem .1999,第64卷(第6 期),第2010-2025页， Scheme 9. Jaroslav Roh et al.Large-Scale Synthesis of Piperazine-2,6-dione and。
4、 Its Use in the Synthesis of Dexrazoxane Analogues. Synthesis .2016,第48卷第4580- 4588页， Scheme 6. 审查员 张智禹 (54)发明名称 一种1-BOC-哌嗪的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种1-BOC-哌嗪的合成方法。 该方法先以2-吗啉酮与BOC酸酐进行反应生成N- BOC-吗啉酮后， 再与氨气反应生成1-BOC-哌嗪。 该方法反应步骤简单， 产物收率高、 纯度高， 适宜 于工业化生产。 权利要求书1页 说明书3页 CN 106543107 B 2019.02.01 CN 106543107 B。
5、 1.一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 包括以下步骤： (1)向反应器中加入溶剂二氯甲烷和2-吗啉酮， 控温-5-0下滴加二碳酸二叔丁酯， 滴 加完毕继续维持-5-0反应1.53.0小时； 反应完成后加水搅拌， 分出水层， 有机层减压浓 缩蒸除溶剂得到N-BOC-吗啉酮； 然后向N-BOC-吗啉酮中加入醇类溶剂， 溶清后全部转入高 压反应釜； (2)高压反应釜先用氮气置换； 然后控制温度3050、 压力0.10.3Mpa下， 高压反应 釜内的溶液与通入的氨气进行反应， 直至反应完全； (3)反应完成后， 减压浓缩反应液至干， 然后加入溶剂打浆， 抽滤、 烘干得1-BOC-哌嗪。 2。
6、.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 所述醇类溶剂为甲醇或 乙醇。 3.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 所述2-吗啉酮和二碳酸 二叔丁酯的摩尔比为1： 1.01.1。 4.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 所述步骤(2)控制温度 40， 压力0.2Mpa。 5.如权利要求4所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 所述步骤(2)具体为： 高 压反应釜先用氮气置换； 然后控温40下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应的进行， 需要通入的氨气逐渐减少， 直至不通氨气釜内压力也能。
7、维持在0.2Mpa时， 停止通氨气； 继续控制温度40、 压力0.2Mpa下反应1.53.0小时， 使反应完全。 6.如权利要求1-5中任意一项所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 所述步骤 (3)打浆用溶剂为正已烷或者石油醚。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106543107 B 2 一种1-BOC-哌嗪的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 属于有机化学技术领域。 背景技术 0002 1-BOC-哌嗪， 中文别名： BOC-哌嗪-N-叔丁氧羰基哌嗪、 哌嗪-1-甲酸叔丁酯； 分子 式C9H18N2O2， 分子量： 186.25。 化学结。
8、构式如下所示： 0003 0004 1-BOC-哌嗪， 是一种重要的化工、 药品中间体， 在生产达沙替尼、 盐酸氟罗沙星、 恩 氟沙星、 普卢利沙星、 齐拉西酮、 1-5-(三氟甲基)-2-吡啶基哌嗪、 4-(1-哌嗪基)苯酚、 5- (1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯、 7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉等药品或化工品时都会用到1- BOC-哌嗪。 0005 目前， 关于1-BOC-哌嗪合成方法的报道较少， 现有的合成方法主要是通过BOC酸酐 (二碳酸二叔丁酯)和哌嗪直接进行反应制得， 这种合成方法在反应时会产生大量的副产物 双BOC哌嗪， 这样不仅会造成大量的原料浪费， 而且后续还需要将双B。
9、OC哌嗪与1-BOC-哌嗪 分离或者将双BOC哌嗪转化为1-BOC-哌嗪， 后处理难度大， 不利于工业化生产。 发明内容 0006 本发明克服了上述现有技术的不足， 提供了一种1-BOC-哌嗪的合成方法。 该方法 先以2-吗啉酮与BOC酸酐进行反应生成N-BOC-吗啉酮后， 再与氨气反应生成1-BOC-哌嗪。 该 方法反应步骤简单， 产物收率高、 纯度高， 适宜于工业化生产。 0007 本发明的技术方案是： 一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 包括以下步骤： 0008 (1)由2-吗啉酮(化合物 )和BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)反应生成N-BOC-吗啉酮 (化合物)； 0009 (2。
10、)N-BOC-吗啉酮和氨气反应生成1-BOC-哌嗪(化合物)。 0010 具体反应方程式如下所示： 0011 0012 上述合成方法， 具体包括以下步骤： 0013 (1)向反应器中加入溶剂二氯甲烷和2-吗啉酮， 控温-5-0下滴加二碳酸二叔丁 酯， 滴加完毕继续维持-5-0反应1.53.0小时； 反应完成后加水搅拌， 分出水层， 有机层 减压浓缩整除溶剂得到N-BOC-吗啉酮； 然后向N-BOC-吗啉酮中加入醇类溶剂， 溶清后全部 说明书 1/3 页 3 CN 106543107 B 3 转入高压反应釜； 0014 (2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控制温度3050、 压力0.。
11、1 0.3Mpa下， 高压反应釜内的溶液与通入的氨气(通过氨气的通入调节反应釜压力0.1 0.3Mpa)进行反应， 直至反应完全； 0015 (3)反应完成后， 减压浓缩反应液至干， 然后加入溶剂打浆， 抽滤、 烘干得1-BOC-哌 嗪。 0016 优选的， 所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。 0017 优选的， 所述2-吗啉酮和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1： 1.01.1。 0018 优选的， 所述步骤(2)控制温度40， 压力0.2Mpa。 0019 优选的， 所述步骤(2)具体为： 高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控温40 下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应的进。
12、行， 需要通入的氨气逐 渐减少， 直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)， 停止通氨气； 继续 控制温度40、 压力0.2Mpa下反应1.53.0小时， 使反应完全。 0020 优选的， 所述步骤(3)打浆所用溶剂优选为正已烷或者石油醚。 0021 本发明的有益效果是： 该方法反应步骤简单， 产物收率高(90)、 纯度高( 99.50)， 适宜于工业化生产。 具体实施方式 0022 以下结合实施例对本发明进一步说明， 但是本发明并不局限于此。 0023 实施例1： 0024 (1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、 50g的2-吗啉酮， 开启搅拌， 控温-5。
13、-0 滴加二碳酸二叔丁酯116g， 滴加完毕继续-5-0反应2小时， 然而后加400ml纯化水， 搅拌 30分钟后分出水层， 减压浓缩有机层， 得到N-BOC-吗啉酮； 然后向反应瓶中加入450ml无水 乙醇， 溶清后全部转入1000ml高压反应釜； 0025 (2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控温40下持续向釜中通入氨气 使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应的进行， 需要通入的氨气逐渐减少， 直至不通氨气釜内 压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)， 停止通氨气； 继续控制温度40、 压力0.2Mpa 下反应2.5小时， 使反应完全； 0026 (3)然后减压浓缩反。
14、应液至干， 再加入280ml正已烷搅拌1小时后抽滤、 烘干得白色 固体84.2g， 收率90.9， 纯度99.53。 0027 实施例2： 0028 (1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、 50g 2-吗啉酮， 开启搅拌， 控温-5-0 滴加二碳酸二叔丁酯115g， 滴加完毕继续-5-0反应2小时， 然而后加400ml纯化水， 搅拌30 分钟后分出水层， 减压浓缩有机层， 然后向反应瓶中加入450ml无水甲醇， 溶清后全部转入 1000ml高压反应釜； 0029 (2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控温40下持续向釜中通入氨气 使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应。
15、的进行， 需要通入的氨气逐渐减少， 直至不通氨气釜内 压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)， 停止通氨气； 继续控制温度40、 压力0.2Mpa 下反应2.5小时， 使反应完全； 说明书 2/3 页 4 CN 106543107 B 4 0030 (3)然后减压浓缩反应液至干， 然后加入280ml正已烷搅拌1小时后抽滤、 烘干得白 色固体85.0g， 收率91.8， 纯度99.46。 0031 实施例3： 0032 (1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、 50g 2-吗啉酮， 开启搅拌， 控温-5-0 滴加二碳酸二叔丁酯118g， 滴加完毕继续-5-0反应2.5小时， 。
16、然而后加400ml纯化水， 搅拌 30分钟后分出水层， 减压浓缩有机层， 得到N-BOC-吗啉酮； 然后向反应瓶中加入450ml无水 乙醇， 溶清后全部转入1000ml高压反应釜； 0033 (2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控温40下持续向釜中通入氨气 使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应的进行， 需要通入的氨气逐渐减少， 直至不通氨气釜内 压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)， 停止通氨气； 继续控制温度40、 压力0.2Mpa 下反应2.5小时， 使反应完全； 0034 (3)然后减压浓缩反应液至干， 再加入280ml石油醚搅拌1小时后抽滤、 烘干得白色 固体84.6g， 收率91.3， 纯度99.51。 说明书 3/3 页 5 CN 106543107 B 5 。