技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种阿齐沙坦的合成方法。
技术背景
阿齐沙坦(Azilsartan)，结构式如1所示，是一种血管紧张素II受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素Ⅱ受体而达到显着的降压作用。由日本武田制药公司开发，2011年获得美国FDA批准上市。
美国专利US5583141中，报道了阿齐沙坦的制备方法，该方法将结构式4的2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羟胺反应制得结构式3的2-乙氧基-1-[(2’-(羟基脒基)联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，然后再与氯甲酸乙酯进行闭环反应，得到结构式2的化合物，最后水解得到结构式1的阿齐沙坦；其反应式如下：
上述方法的明显不足之处为：
由于结构式4的苯并咪唑环上的乙氧基不稳定，反应过程中易发生去乙基化，产生一系列杂质，如下所示：
除去这些杂质需要复杂的精制过程，步骤繁琐，造成总收率低，仅有23％；而且由于精制步骤多，导致成本高昂。因此，上述方法不适应于工业化生产。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供一种阿齐沙坦的合成方法，以及该合成方法中涉及的关键中间体的制备方法。本发明所述阿齐沙坦的合成方法，杂质少，反应收率高，阿齐沙坦的纯度高，经HPLC检测，纯度≥99.5％。
为了解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式1的阿齐沙坦的合成方法，
包括以下步骤：
I.结构式5的化合物，
其中，X＝Cl或Br,
与结构式6的化合物在碱的存在下反应，
其中，R＝C1-C4烷基，
得到结构式7的化合物；
II.结构式7的化合物水解得到所述结构式1的阿齐沙坦。
上述反应的过程如下所示：
优选的，所述步骤I中，结构式5的化合物与结构式6的化合物的摩尔比为1:0.5～1:2，更优选为1:0.8～1:1.2。
优选的，所述步骤I中，反应温度为0℃～100℃，优选为20℃～60℃。
优选的，所述步骤I中，反应溶剂选自甲苯，二甲苯，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯和环己烷中的一种或多种；更优选的反应溶剂选自甲苯，四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种。
优选的，所述步骤I中，所述碱的当量为结构式5的化合物的1～3倍。所述碱选自无机碱或有机碱。
其中，所述无机碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；所述有机碱选自二乙胺，三乙胺，二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。
更优选的，所述碱为碳酸钾或三乙胺。
上述步骤II的反应条件，可以参考美国专利US5354766中记载的反应条件。
本发明所述结构式5的化合物，作为阿齐沙坦的中间体，优选通过如下方法制备：
以结构式8的化合物为起始物，
首先结构式8的化合物与羟胺反应，得到结构式9的化合物，
然后结构式9的化合物与氯甲酸酯在100℃～180℃下反应，得到结构式10的化合物，
然后在引发剂的存在下，与卤代试剂反应，得到所述结构式5的化合物。
上述结构式5的制备方法的反应过程，如下所示：
优选的，所述化合物8制备化合物9中使用的羟胺，为盐酸羟胺与碱中和，新鲜配制所得。
优选的，所述氯甲酸酯选自C1-C8的醇的氯甲酸酯；更优选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正己酯和2-乙基己基氯甲酸酯中的一种；进一步优选自氯甲酸异丁酯或2-乙基己基氯甲酸酯。
优选的，结构式9的化合物与所述氯甲酸酯在140℃～160℃下反应。
由于结构式9的化合物与氯甲酸酯在较高温度下反应，因此，反应所用溶剂选自沸点高于反应温度的溶剂，如DMSO,N,N-二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮,1.3-二甲基2-咪唑烷酮,乙二醇或二甲苯。
优选的，所述引发剂为偶氮二异丁腈或者偶氮二异庚腈。
优选的，所述卤代试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代琥珀亚胺和二溴海因中的一种或多种。
本发明所述结构式6的化合物可通过公开的商品销售渠道直接购买。
本发明所述的阿齐沙坦的合成方法，工艺简单，避免了美国专利US5583141公开的阿齐沙坦合成方法中必然产生的杂质，以及由这些杂质带来的繁琐的精制过程，从而有效降低生产成本，保证阿齐沙坦的高纯度，经HPLC检测，纯度≥99.5％。因此，本发明所述的阿齐沙坦的合成方法，适于工业化生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示的实施例1合成的化合物9的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-d6。
图2显示的是实施例1合成的化合物9的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-D2O。
图3显示的实施例1合成的化合物10的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-d6。
图4显示的是实施例1合成的化合物10的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-D2O。
图5显示的实施例1合成的化合物5的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-d6。
图6显示的是实施例1合成的化合物5的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-D2O。
图7显示的实施例4合成的阿齐沙坦的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-d6。
图8显示的是实施例4合成的阿齐沙坦的核磁共振氢谱图，其中溶剂为DMSO-D2O。
图9显示的是实施例4合成的阿奇沙坦的HPLC图谱，其中1号峰是阿奇沙坦的吸收峰。
图10显示的是实施例5合成的阿奇沙坦的HPLC图谱，其中1号峰是阿奇沙坦的吸收峰。
图11显示的是实施例6合成的阿奇沙坦的HPLC图谱，其中1号峰是阿奇沙坦的吸收峰。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作详细说明。本领域技术人员应当理解，下述实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
下述实施例所用的原料、试剂，如无特殊说明，均为市售商品。
实施例1 结构式5的化合物的制备
步骤1
在500ml单口瓶中投入DMSO200ml，2-氰基-4’-甲基联苯(结构式8的化合物)20g(0.103mol)，盐酸羟胺35.9g(0.517mol)，三乙胺52.3g(0.517mol)，控制温度80-85℃反应24小时，反应液冷却至30℃，加入200ml水，搅拌30分钟，过滤，烘干得结构式9的化合物21g，收率89.6％。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式9的核磁共振氢谱，谱图分别见图1和图2。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.73(1H,s,-CN-OH)，8.86(2H,s,-RNH2)，7.25-7.72(8H,m,ArH)，2.35(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:7.23-7.72(8H,m,ArH)，2.33(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤2
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，步骤1所得结构式9的化合物20g(0.088mol)，滴加氯甲酸异丁酯/四氢呋喃12.07g(0.088mol)/100ml。滴毕，加入100ml水，萃取分层，取有机层，加入2×100ml饱和食盐水洗两次。有机层减压蒸干溶剂，加入200mlDMSO升温至100℃反应4小时，反应液冷却至5℃，过滤，烘干得结构式10的化合物19.5g，收率87.5％。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式10的核磁共振氢谱，谱图分别见图3和图4。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.30(1H,s,-R-NH-CO-)，7.21-7.71(8H,m,-ArH)，2.35(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:6.93-7.44(8H,m,-ArH)，2.07(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤3
在200ml反应瓶中投入四氯化碳，步骤2所得结构式10的化合物15g(0.059mol)，偶氮二异丁氰0.5g，N-溴代丁二酰亚胺10.6g(0.059mol)，加热回流反应1小时，冷却反应液至室温，反应液水洗三次(3×100ml)，分层，取有机层，减压蒸干溶剂，得目标化合物16.7g，收率84.8％，HPLC检测纯度98％。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式5的核磁共振氢谱，谱图分别见图5和图6。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.38(1H,s,-R-NH-CO-)，7.31-7.72(8H,m,ArH)，4.74(2H,s,-Ar-CH2Br)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:7.24-7.74(8H,m,ArH)，4.51(2H,s,-Ar-CH2Br)。
实施例2 结构式5的化合物的制备
步骤1
在500ml单口瓶中投入二甲苯200ml，2-氰基-4’-甲基联苯20g(0.103mol)，盐酸羟胺35.9g(0.517mol)，吡啶40.8g(0.517mol)，控制温度80-85℃反应24小时，反应液冷却至30℃，加入200ml水，搅拌30分钟，过滤，烘干，得结构式9的化合物20.8g，收率89％。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式9的核磁共振氢谱，图谱省略。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.77(1H,s,-CN-OH)，8.91(2H,s,-RNH2)，7.29-7.75(8H,m,ArH)，2.37(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:7.26-7.78(8H,m,ArH)，2.38(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤2
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，步骤1所得结构式9的化合物20g(0.088mol)，控制温度25-30℃，滴加氯甲酸乙酯/四氢呋喃9.6g(0.088mol)/100ml。滴毕，加入100ml水分层，取有机层，饱和食盐水100ml×2洗两次。有机层减压蒸干，加入200ml二甲苯加热升温至140℃反应4小时，反应液冷却至5℃，过滤，干燥，得结构式10的化合物19.7g，收率88.5％。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式10的核磁共振氢谱，省略谱图。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.33(1H,s,-R-NH-CO-)，7.24-7.76(8H,m,-ArH)，2.39(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:6.97-7.49(8H,m,-ArH)，2.13(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤3
在200ml反应瓶中投入四氯化碳，步骤2所得结构式10的化合物15g(0.059mol)，偶氮二异庚腈0.5g，N-氯代丁二酰亚胺7.9g(0.059mol)，加热回流反应1小时，冷却反应液至室温，反应液水洗三次(100ml×3)，分液，取有机层，减压蒸干，即得所述目标化合物14.7g，收率86.2％，HPLC检测纯度98.5％。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式5的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.54(1H,s,-R-NH-CO-)，7.35-7.78(8H,m,ArH)，4.78(2H,s,-Ar-CH2Br)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:7.28-7.78(8H,m,ArH)，4.56(2H,s,-Ar-CH2Br)。
实施例3 结构式5的化合物的制备
步骤1
在500ml单口瓶中投入DMF 200ml，2-氰基-4’-甲基联苯20g(0.103mol)，盐酸羟胺35.9g(0.517mol)，吡啶40.8g(0.517mol)，控制温度80-85℃反应24小时，反应液冷却至30℃，加入200ml水，搅拌30分钟，过滤，烘干，得结构式9的化合物20.5g，收率87.5％。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式9的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.78(1H,s,-CN-OH)，8.86(2H,s,-RNH2)，7.27-7.73(8H,m,ArH)，2.37(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:7.25-7.73(8H,m,ArH)，2.35(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤2
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，步骤1所得结构式9的化合物20g(0.088mol)，控制温度25-30℃，滴加氯甲酸乙酯/四氢呋喃9.6g(0.088mol)/100ml。滴毕，加入100ml水分层，取有机层，饱和食盐水100ml×2洗两次。有机层减压蒸干，加入200ml N,N-二甲基甲酰胺加热升温至160℃反应4小时，反应液冷却至5℃，过滤，干燥，得结构式10的化合物19g，收率85.2％。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式10的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.37(1H,s,-R-NH-CO-)，7.23-7.73(8H,m,-ArH)，2.36(3H,s,-Ar-CH3)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:6.95-7.46(8H,m,-ArH)，2.09(3H,s,-Ar-CH3)。
步骤3
在200ml反应瓶中投入四氯化碳，步骤2所得结构式10的化合物15g(0.059mol)，偶氮二异庚腈0.5g，二溴海因20g(0.07mol)，加热回流反应1小时，冷却反应液至室温，反应液水洗三次(100ml×3)，分液，取有机层，减压蒸干，即得所述目标化合物16.7g，收率85％，HPLC检测纯度98.5％。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定结构式5的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.44(1H,s,-R-NH-CO-)，7.32-7.73(8H,m,ArH)，4.76(2H,s,-Ar-CH2Br)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:7.26-7.76(8H,m,ArH)，4.52(2H,s,-Ar-CH2Br)。
实施例4 阿齐沙坦的制备
步骤1
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，结构式5的化合物15g(0.045mol)，三乙胺9.1g(0.09mol)，结构式6的化合物9.9g(0.045mol)，升温至40℃，反应2小时，反应结束后冷却至室温，饱和食盐水洗3次(100ml×3)，减压蒸干溶剂，加入100ml甲苯重结晶，过滤，鼓风烘干得结构式7的化合物18.1g，收率85.5％。
步骤2
在250ml反应瓶中投入步骤1所得的结构式7的化合物16.5g(0.035mol)，甲醇120ml，2N的氢氧化锂水溶液10ml，加热回流反应3小时。反应结束后，用2N盐酸调节PH至3，蒸干溶剂，加入500ml氯仿，水200ml，萃取分层，有机层蒸干溶剂，加入乙酸乙酯100ml重结晶，即得所述目标化合物13g，收率81.2％，HPLC检测纯度99.6％。HPLC图谱见图9。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定阿齐沙坦的核磁共振氢谱，谱图分别见图7和图8。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.50(1H,s,-R-NH-CO-)，7.05-7.69(11H,m,ArH)，5.69(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.61(2H,m,-O-CH2-CH3)，1.38(3H,t,-O-CH2-CH3)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:6.99-7.63(11H,m,ArH)，5.57(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.50(2H,m,-O-CH2-CH3)，1.31(3H,t,-O-CH2-CH3)。
实施例5 阿齐沙坦的制备
步骤1
在500ml反应瓶中投入甲苯200ml，结构式5的化合物15g(0.045mol)，碳酸钾18.6g(0.135mol)，结构式6的化合物9.9g(0.045mol)，升温至30℃，搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，饱和食盐水洗3次(100ml×3)，减压蒸干溶剂，加入100ml甲苯，搅拌冷却结晶，过滤，鼓风烘干得结构式7的化合物18.5g，收率87.4％。
步骤2
在250ml反应瓶中投入步骤1所得结构式7的化合物16.5g(0.035mol)，甲醇120ml，2N的氢氧化钠水溶液10ml，加热回流反应3小时。反应结束后，2N盐酸调节PH至3，蒸干溶剂，加入氯仿500ml，水200ml，分层，有机层蒸干溶剂，加入乙酸乙酯100ml重结晶，即得所述目标化合物13.5g，收率84.3％，HPLC检测纯度99.6％。HPLC图谱见图10。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定阿齐沙坦的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.56(1H,s,-R-NH-CO-)，7.11-7.75(11H,m,ArH)，5.74(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.65(2H,m,-O-CH2-CH3)，1.44(3H,t,-O-CH2-CH3)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:7.05-7.69(11H,m,ArH)，5.62(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.55(2H,m,-O-CH2-CH3)，1.36(3H,t,-O-CH2-CH3)。
实施示例6 阿齐沙坦的制备
步骤1
在500ml反应瓶中投入四氢呋喃200ml，结构式5的化合物12.9g(0.045mol)，氢氧化钠1.89g(0.045mol)，结构式6的化合物9.9g(0.045mol)，升温50℃，反应3小时，反应结束后冷却至室温，饱和食盐水洗3次(100ml×3)，减压蒸干溶剂，加入100ml甲苯重结晶，过滤，烘干得结构式7的化合物16.9g，收率79.8％。
步骤2
在250ml反应瓶中投入步骤1所得结构式7的化合物16.5g(0.035mol)，甲醇120ml，2N的氢氧化钾水溶液10ml，加热回流反应3小时。反应结束后，2N盐酸调节PH至3，蒸干溶剂，加入氯仿500ml，水200ml分层，有机层蒸干溶剂，加入乙酸乙酯100ml重结晶，即得目标化合物13g，收率81.2％，HPLC检测纯度99.5％。HPLC图谱见图11。
分别以DMSO-d6和DMSO-D2O为溶剂，测定阿齐沙坦的核磁共振氢谱，谱图省略。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.57(1H,s,-R-NH-CO-)，7.12-7.78(11H,m,ArH)，5.77(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.65(2H,m,-O-CH2-CH3)，1.43(3H,t,-O-CH2-CH3)。
1H-NMR(DMSO-D2O,400MHz)δ:7.06-7.70(11H,m,ArH)，5.64(2H,s,-N-CH2-Ar-)，4.56(2H,m,-O-CH2-CH3)，1.36(3H,t,-O-CH2-CH3)。
总之，本发明提供了一种阿齐沙坦的合成方法，避免了美国专利US5583141公开的阿齐沙坦合成方法中必然产生的杂质，省却了由这些杂质带来的繁琐的精制过程，从而有效降低生产成本，保证阿齐沙坦的高纯度。本发明所述合成工艺路线简单，适合工业化生产。