用来制备2-氯-5-烷氨基甲基吡啶的中间体 本申请是申请日为1993年2月19日的、申请号为93101763.7的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及用来制备2-氯-5-烷氨基甲基吡啶的中间体。
已知当使2-氯-吡啶-5-甲醛先与烷基胺反应，然后在第二步中将所得烷亚氨基化合物用氢化剂如硼烷钠(Sodium boranate)处理时，便得到了2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶酮(参见EP-A-302389)。
此外已知通过2-氯-5-氯甲基吡啶与甲胺反应可以获得2-氯-5-甲氨基甲基吡啶(参见EP-A-366,085,EP-A-376279,GB-A-2,228,003,EP-A-425030)。
然而，两种已知的合成方法中可达到的产品收率和质量不总是令人满意的。
现已发现，用下述方法可以非常好的收率和高纯度得到通式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶，
式中R代表烷基，
所述方法包括，在20℃-200℃之间，适当时在稀释剂存在下，使式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶与甲酸反应，
然后不分离中间体(就地)在0℃-100℃之间，适当时在酸接受体存在下，适当时在催化剂存在下，以及适当的在稀释剂存在下，使在该方法中形成的式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基-吡啶与式(Ⅳ)的烷化剂反应，
式中X代表卤素或基团-O-SO2-O-R，
R具有上述意义，
最后，在20℃至回流温度下，适当时在蒸掉挥发性组分之后，使如此形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨基甲基)-吡啶与碱金属氢氧化物水溶液反应，
式中R具有上述意义。
令人惊奇的是，本发明的方法虽然涉及三步反应，不分离中间体，因而不纯化中间体，但是以非常好的收率和高纯度得到了式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶。
本发明方法的反应过程可用例如下列反应式概括：
本发明的方法优选涉及下列式(Ⅰ)化合物的制备，即式(Ⅰ)中
R代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
按照本发明的方法制备的式(Ⅰ)化合物特别是其中R代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基地那些化合物。
被用作起始化合物的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶是已知的(参见EP-A-391205)。
在第一步反应中所形成的式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶迄今为止文献中没有报道，是未知的。作为一类新化合物，它们是本专利申请的一个目的。
式(Ⅳ)提供了作为第二步反应的起始物的烷化剂的一般定义。在式(Ⅳ)中，
X优选为氯、溴或碘，或基团-OSO2-OR，
R优选为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
在式(Ⅳ)中，X特别是代表溴或碘，或基团-O-SO2-O-R,R特别是代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基。
式(Ⅳ)起始物是已知的用于合成的有机化学品。
在第二步反应中形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨甲基)-吡啶迄今为止文献中没有报道，是未知化合物。作为新的化合物，它们是本专利申请的一个目的。
在式(Ⅴ)中，R优选代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别是代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基。本发明方法的第一步反应优选在稀释剂存在下进行。用于此目的的合适的稀释剂实际上是所有的有机溶剂。这些溶剂优选包括脂肪族的和芳族的、任意卤代的烃类如己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯，以及醚类如甲基叔丁基醚和甲基叔戊基醚。作为稀释剂，特别优选甲苯。
在本发明方法的第一阶段即式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶形成阶段的反应温度可在相当宽范围内变化。该过程通常在20℃-200℃、优选50℃-150℃的温度范围内进行。
本发明方法一般在大气压力下进行。但是，也可以在0.1巴和10巴之间的加压或减压下进行。
对于进行本发明方法的第一阶段，每摩尔式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶使用1-2摩尔、优选1.1-1.5摩尔的甲酸。
通常在室温下将2-氯-5-氨甲基吡啶、甲酸和稀释剂混合，然后将混合物加热至沸，直到反应完全。优选是同时用脱水器除去形成的水。当反应液冷却至室温时，将其直接用于本发明方法的第二步。
本发明方法的第二阶段即式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基氨基甲基-吡啶的形成优选在酸接受体存在下进行。
可用于此目的的酸接受体是所有的常规用于该类型反应的酸结合剂。下述物质是比较合适的：碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐和碱土金属碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸钙；碱金属乙酸盐如乙酸钠和乙酸钾；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、异丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、丁醇钾、异丁醇钾和叔丁醇钾；还有碱性含氮化合物如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丁胺、二环己胺、乙基二异丙胺、乙基二环己胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-乙基吡啶、4-乙基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
作为酸接受体，特别优选碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠和氢氧化钾，优选20％-50％的水溶液。
适当时，本发明方法的第二阶段(式(Ⅴ)化合物的形成)在催化剂存在下进行。用于此目的的合适的催化剂具体地讲是所谓的相转移催化剂，例如，氯化三乙基苄基铵(TEBA)、氯化三甲基苄基铵、氯化三甲基十六烷基铵、氯化三辛基甲基铵、溴化四丁铵和硫酸氢四甲铵。本发明方法的第二阶段的反应温度可在相当宽的范围内变化。通常，该过程在0℃-100℃、优选10℃-80℃的温度范围内进行。
对于进行本发明方法的第二阶段，相对于1摩尔最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶而言，通常使用1-2摩尔、优选1.1-1.5摩尔的式(Ⅳ)的烷化剂。
用催化剂和式(Ⅳ)的烷化剂处理由第一步得到的反应液，适当时加入另外的稀释剂；然后慢慢地计量加入酸接受体，搅拌反应混合物直到反应完全；随后浓缩混合物。留下的残留物直接用于进行最后一步反应。
本发明方法的第三阶段即制备式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶用碱金属氢氧化物水溶液进行。优选使用10％-50％的碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。本发明方法第三阶段的反应温度可在相当宽的范围内变化。通常，该过程在20℃至回流温度、优选50℃至回流温度下进行。
对于进行本发明方法的第三阶段，相对于1摩尔最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶而言，通常使用1-5摩尔、优选1.5-2.5摩尔的碱金属氢氧化物。
将由第二阶段得到的主要含有式(Ⅴ)中间体的残留物用碱金属氢氧化物水溶液处理，然后将混合物在所要求的反应温度下搅拌，直至反应完全。
可以按常规方法进行后处理。例如，使混合物冷却，然后用实质上与水不相混溶的有机溶剂如甲苯提取，适当时在干燥后，通过减压蒸馏小心地从提取液中除去溶剂。可以按常规方法进一步纯化留下的主要含有式(Ⅰ)产物的残留物，或直接将其用于进一步反应。
按本发明的方法制备的式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基吡啶可用作杀虫剂的中间体(参见EP-A302389、EP-A-366085、EP-A-376279)。
制备实施例
实施例1
将21.5g(0.15mol)2-氯-5-氨甲基吡啶、8.3g(0.18mol)甲酸和90ml甲苯的混合物在脱水器中加热煮沸1小时，然后将混合物冷至室温(大约20℃)，加入0.5g氯化三乙基苄基铵及22.7g(0.18mol)硫酸二甲酯在70ml甲苯中的溶液、然后慢慢地计量加入30g(0.75mol)氢氧化钠在65ml水中的溶液，再在20℃将反应混合物搅拌30分钟，然后蒸掉甲苯。再向残留物中加入12g(0.3mol)氢氧化钠在48ml水中的溶液，将混合物回流2小时。冷却后，用2×100ml甲苯提取混合物，合并有机提取液，用硫酸钠干燥，过滤。先在水泵减压下蒸馏，再在油泵减压下蒸馏，小心地从滤液中除去溶剂。
以油状残留物的形式得到22.5g2-氯-5-甲氨基甲基-吡啶。沸点：100-103℃/3-4巴。
HPLC测得的含量：90％；由此计算的收率为理论量的92％。
类似地，可以得到化合物2-氯-5-乙氨基甲基-吡啶，沸点89-91℃/0.1-0.3巴。