一种5-氨基-3-氰基-1-（26-二氯-4-三氟甲基）苯基-1氢-吡唑的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101693691 B (45)授权公告日 2011.05.04 CN 101693691 B *CN101693691B* (21)申请号 200910236096.0 (22)申请日 2009.10.27 C07D 231/38(2006.01) (73)专利权人 北京颖新泰康国际贸易有限公司 地址 100192 北京市海淀区西小口路 66 号 D-1 号楼 (72)发明人 朱笑坤 李生学 母灿先 王文军 张政 曹锦 刘世禄 (74)专利代理机构 北京润平知识产权代理有限 公司 11283 代理人 陈小莲 王凤桐 (54) 发明名称 一种 5- 氨基 -3- 氰基。

2、 -1- （2， 6- 二氯 -4- 三 氟甲基） 苯基 -1 氢 - 吡唑的制备方法 (57) 摘要 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟 甲基 ) 苯基 -1 氢 - 吡唑的制备方法， 其中， 该方 法包括如下步骤 ： (A) 在有机溶剂的存在下， 将 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸 乙酯反应， 并从反应所得混合物中分离得到 2- 氰 基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸 乙酯 ； (B) 在惰性气体保护下， 以及在有机溶剂的 存在下， 将步骤 (A) 得到的 2- 氰基 -2-(2， 6- 二 氯 -4- 。

3、三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物 和甲醛反应， 并从反应所得混合物中萃取得到 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶 氮丙酸乙酯萃取液 ； (C) 在 pH 大于或等于 9 的条 件下， 将步骤(B)得到的2， 3-二氰基-2-(2， 6-二 氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与氨 进行环化反应。 本发明提供的新的5- 氨基 -3- 氰 基-1-(2， 6-二氯-4-三氟甲基)苯基-1氢-吡 唑的制备方法产率较高。 (51)Int.Cl. 审查员 张瑶 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 9。

4、 页 CN 101693691 B1/1 页 2 1. 一种 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1 氢 - 吡唑的制备方 法， 其特征在于， 该方法包括如下步骤 ： (A) 在有机溶剂的存在下， 将 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反 应， 并从反应所得混合物中分离得到 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸 乙酯 ； (B)在氮气和/或惰性气体保护下， 以及在有机溶剂的存在下， 将步骤(A)得到的2-氰 基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲。

5、醛反应， 并从反应所得混 合物中萃取得到 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取液 ； (C)在pH大于或等于9的条件下， 将步骤(B)得到的2， 3-二氰基-2-(2， 6-二氯-4-三 氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与选自氨水、 液氨和氨气中的一种或多种进行环化反 应。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 在步骤 (A) 中， 所述氰基乙酸乙酯与 2， 6- 二 氯 -4- 三氟甲基苯胺重氮盐的摩尔比为 1-1.5 1。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 在步骤 (A) 中， 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺。

6、的重 氮盐与氰基乙酸乙酯反应的反应条件包括反应的温度为 20-30， 反应的时间为 1-5 小时 ； 所述有机溶剂选自乙醇、 丙酮、 甲醇、 异丙醇、 二甲基亚砜和 N， N- 二甲基甲酰胺中的一种或 多种。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 在步骤 (B) 中， 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟 甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛的摩尔比为 1 1-1.1 1-1.3。 5. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 在步骤 (B) 中， 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟 甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应的条件包括反应的温度为 。

7、25-40 ； 反应的 时间为 6-10 小时。 6.根据权利要求1、 4或5所述的方法， 其中， 在步骤(B)中， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙 醇、 异丙醇、 环丁砜、 四氢呋喃、 N- 甲基吡咯烷酮和 N， N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种 ； 所 述氰化物选自氰化钠、 氰化钾、 氰化亚铜和亚铁氰化钾中的一种或多种 ； 所述惰性气体选自 元素周期表中零族气体中的一种或多种。 7. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 在步骤 (B) 中， 从反应所得混合物中萃取得到 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取液的方法包括将反应所得 混合物与水。

8、和萃取剂混合， 静置分层， 收集有机相， 并继续用萃取剂萃取水相， 合并有机相， 并用水洗涤有机相， 除去有机相中的杂质， 得到 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取液 ； 所述萃取剂选自甲苯、 苯、 二甲苯和氯苯中的一种或多种。 8. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 所述步骤 (B) 在无水条件下进行。 9. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 在步骤 (C) 中， 所述环化反应的温度为 30-40， 环化反应的时间为 1-10 小时。 权 利 要 求 书 CN 101693691 B1/9 页 3 一种 5- 氨基 -3- 氰。

9、基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯 基 -1 氢 - 吡唑的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种5-氨基-3-氰基-1-(2， 6-二氯-4-三氟甲基)苯基-1-氢-吡 唑的制备方法。 背景技术 0002 氟虫腈 (Fipronil)， 商品名 “Regent” ， 是法国罗纳 - 普朗克公司开发的一种吡唑 类广谱杀虫剂， 无内吸性， 但有较好的渗透作用， 主要作用于昆虫神经的氯离子通道， 阻碍 昆虫 - 氨基丁酸控制的氯化物代谢， 因此， 对有机磷和菊酯类农药产生抗药性的害虫对 其仍十分敏感， 而且， 它对作物无药害且持效期长。此杀虫剂的分子结构式如下式所示 ： 。

10、0003 0004 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1 氢 - 吡唑 ( 如下式 (I) 所示的化合物 ) 即是制备该杀虫剂的重要中间体。 0005 0006 目前合成该化合物的方法主要有两类 ： 0007 第一类是将 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺先制成重氮盐， 再与 2， 3- 二氰基丙酸乙 酯进行酯化， 最后与氨水发生重排环化反应得到目标产物。此方法是目前应用最为广泛的 方法。 0008 例如， CN101139322A公开了一种5-氨基-1-(2， 6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰 基吡唑的制备方法， 该方法包括如下步骤 ：。

11、 0009 以2， 6-二氯-4-三氟甲基苯胺为原料， 以40-98硫酸为反应介质， 滴加亚硝酸钠 的水溶液于 0-70进行重氮化反应 0.5-1 小时得到重氮化反应液， 重氮化反应液温度调整 至 15-30加入 2， 3- 二氰基丙酸乙酯， 再在弱碱性条件下于有机溶剂中在 25-50进行环 化反应。由该方法制备得到的 5- 氨基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯基 )-3- 氰基吡唑的 收率较低。 0010 说 明 书 CN 101693691 B2/9 页 4 0011 第二类是以 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯肼为原料与反式富马腈反应， 得到 2-(2， 6- 二氯 -。

12、4- 三氟甲基苯肼基 ) 丁二腈， 然后在氨和氯化铜的作用下得到式 (I) 化合物， 如 US7094906B2 公开的杀虫剂中间体的制备方法。 0012 0013 该方法的第一步收率较低， 导致总收率较低， 此外， 该方法的反应温度较高。 发明内容 0014 本发明的目的是提供一种新的 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1- 氢 - 吡唑的制备方法。 0015 本发明提供了一种 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1 氢 - 吡唑的制备方法， 其中， 该方法包括如下步骤 ： 0016 (A) 在有机。

13、溶剂的存在下， 将 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙 酯反应， 并从反应所得混合物中分离得到 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮 乙酸乙酯 ； 0017 (B) 在惰性气体保护下， 以及在有机溶剂的存在下， 将 2- 氰基 -2-(2， 6- 二 氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应， 并从反应所得混合物中萃取得 到 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取液 ； 0018 (C) 在 pH 大于或等于 9 的条件下， 将步骤 (B) 得到的 2， 3- 二氰基 。

14、-2-(2， 6- 二 氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与氨进行环化反应。 0019 本发明提供了一种新的 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1 氢 - 吡唑的制备方法， 该方法具有反应条件温和、 产率高、 成本低、 对环境友好等优点。 具体实施方式 0020 按照本发明， 所述步骤 (A) 的反应如下式所示 ： 0021 0022 所述步骤 (A) 为 ： 在有机溶剂的存在下， 将 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺的重氮盐 与氰基乙酸乙酯反应， 并从反应所得混合物中分离得到 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三。

15、氟甲 说 明 书 CN 101693691 B3/9 页 5 基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯 ( 化合物 II)。 0023 其中， 所述氰基乙酸乙酯与 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺重氮盐的摩尔比可以为 1-1.5 1， 优选 1.1-1.3 1。 0024 所述 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应的条件可以包括 反应的温度和反应的时间， 所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行， 通常情况下， 在常 温下进行即可， 例如， 所述反应的温度可以为 20-30。反应时间的延长有利于反应物的转 化率或反应产物的收率的提高， 但是反应时间过长对反应物的转化率或反应产物。

16、的收率的 提高幅度并不明显， 因此， 所述反应时间可以为 1-5 小时， 优选为 3-5 小时 ； 所述有机溶剂 可以为各种常规的有机溶剂， 例如， 可以选自乙醇、 丙酮、 甲醇、 异丙醇、 二甲基亚砜 (DMSO) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 中的一种或多种。在上述方法中， 从反应所得混合物中分离 得到 2- 氰基-2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯的方法可以采用各种常规的 分离方法， 例如， 将水和萃取剂与反应所得混合物混合、 静置分层， 收集有机相， 并继续用萃 取剂萃取水相， 合并有机相， 并用水洗涤有机相， 除去有机相中的杂质， 然后干燥、 。

17、脱溶得到 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯。所述水和萃取剂的用量可以根 据实际需要选择， 其可选择范围较宽 ； 用于该步骤的所述萃取剂可以选自二氯甲烷、 三氯甲 烷、 1， 2- 二氯甲烷、 甲苯和苯中的一种或多种。 0025 其中， 所述2， 6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐可以商购得到也可以按照本领域 技术人员公知的方法制备得到， 例如， 以 2， 6- 二氯 -4-4 三氟甲基苯胺为原料， 以 40-98 重 量硫酸为反应介质， 滴加亚硫酸钠水溶液于 0-70下进行重氮化反应 0.5-1 小时， 从而 制备得到 2， 6- 二氯 -4- 三氟。

18、甲基苯胺的重氮盐。 0026 按照本发明， 所述步骤 (B) 的反应式如下式所示 ： 0027 0028 所述步骤 (B) 为 ： 在惰性气体保护下， 以及在有机溶剂的存在下， 将 2- 氰 基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应， 并从反应所得混 合物中萃取得到 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯 ( 化合物 III) 萃取液 ； 0029 其中， 所述 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和 甲醛的摩尔比可以为 1 1-1.1 1-1.3。 00。

19、30 在步骤 (B) 中， 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与氰化 物和甲醛的反应条件可以包括反应的温度和反应的时间 ； 所述反应温度可以在较宽的温度 范围内进行， 通常情况下， 在常温下进行即可， 例如， 反应的温度可以为 25-40 ； 反应的时 间一般可以为1-10小时， 优选为3-8小时， 优选条件下， 为了进一步提高收率并保证生产效 率， 反应时间使得反应混合物中 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯 的浓度为 0.1 重量即可视为达到反应终点。 说 明 书 CN 101693691 B4/9 页 6。

20、 0031 在步骤 (B) 中， 所述有机溶剂可以选自各种常规的有机溶剂， 例如， 可以选自甲 醇、 乙醇、 异丙醇、 环丁砜、 四氢呋喃、 N- 甲基吡咯烷酮和 N， N- 二甲基甲酰胺中的一种或多 种。 0032 所述氰化物的种类为本领域技术人员所公知， 例如， 可以选自氰化钠、 氰化钾、 氰 化亚铜和亚铁氰化钾中的一种或多种。在所述步骤 (B) 中， 若存在过量的未反应的氰化物， 则可以采用本领域技术人员公知的常规的方法将该过量的氰化物络合以降低其毒性， 例 如， 与硫酸亚铁反应生成氰化亚铁络合物。 0033 所述惰性气体可以选自氮气、 元素周期表中零族气体中的一种或多种。 0034 优。

21、选情况下， 在惰性气体保护下， 以及在有机溶剂的存在下， 将 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应的方式为， 先将 2- 氰 基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯与有机溶剂混合， 并使其溶解， 然后加 入氰化物， 并分批逐步加入甲醛， 由于该反应为放热反应， 因此分批逐步加入甲醛， 有利于 将反应温度控制在 25-40， 优选为 25-35。 0035 在步骤 (B) 中， 从反应所得混合物中萃取得到 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三 氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取液的方法可以包。

22、括将反应所得混合物与水和萃取剂混合， 静置分层， 收集有机相， 并继续用萃取剂萃取水相， 合并有机相， 并用水洗涤有机相， 除去有 机相中的杂质， 得到 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取 液 ； 用于步骤 (B) 的所述萃取剂可以选自甲苯、 苯、 二甲苯和氯苯中的一种或多种， 所述水 和萃取剂的用量可以根据实际需要选择， 其可选择范围较宽 ； 一般情况下， 水的用量可以为 50-150 毫升， 萃取剂的用量可以为 150-300 毫升， 水洗以及萃取的次数没有特别限定， 只要 能够充分将杂质除去以及达到充分萃取的目的即可。 0036 由于。

23、步骤 (B) 是脱水反应， 为了反应更容易进行， 因此， 优选情况下， 所述步骤 (B) 在无水条件下进行的。 0037 按照本发明， 所述步骤 (C) 的反应式如下式所示 ： 0038 0039 所述步骤 (C) 为 ： 在 pH 大于或等于 9， 优选 pH 值为 9-12 的条件下， 将步骤 (B) 得 到的 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与氨进行环化反 应， 得到化合物 I。 0040 在步骤 (C) 中， 所述氨与 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙 酸乙酯萃取液的摩尔比的可调节范。

24、围较宽， 且与反应物氨的加入形式和浓度有关， 只要保 证反应过程中 pH 值大于或等于 9， 优选 pH 值为 9-12 即可。 0041 在步骤 (C) 中， 所述氨可以选自氨水、 液氨和氨气中的一种或多种。 0042 在步骤 (C) 中， 所述环化反应的条件可以为常规的反应条件， 例如， 环化反应的温 度可以为 30-40， 优选 35-40； 环化反应的时间一般可以为 1-10 小时， 优选条件下， 环化 说 明 书 CN 101693691 B5/9 页 7 反应的时间使得反应混合物中 2， 3- 二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙 酯的浓度为 0.。

25、1 重量即可视为达到反应终点。 0043 本发明所述方法的优点主要体现在 ： 反应条件温和、 操作简便、 产率较高、 适于进 行工业化生产。 0044 下面将通过具体实施例对本发明进行进一步的详细说明， 但不应理解为对本发明 的限制。 0045 实施例 1 0046 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯的制备 0047 向反应瓶中依次加入 50mL 水， 73g( 质量百分浓度为 30， 0.6mol) 盐酸， 开启搅 拌， 缓慢加入 23.2g( 质量百分浓度为 99， 0.1mol)2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺， 使其充分 生成盐酸盐 ； 。

26、控制反应液温度在 20以下， 滴加含 8.4g( 质量百分浓度为 99， 0.12mol) 亚硝酸钠的水溶液 30mL， 30 分钟内滴加完毕 ； 加热升温至 50， 保温反应 30 分钟 ； 加入 2.6g 亚硫酸钠， 降温至 15以下， 即得到 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺的重氮化反应液， 可 直接用于下一步反应。 0048 向另一反应瓶中依次加入 13.7g( 质量百分浓度为 99， 0.12mol) 氰基乙酸乙酯 以及 50mL 乙醇， 开启搅拌， 降温至 0； 于 30 分钟内加入上述 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺 的重氮化反应液(氰基乙酸乙酯与2， 6-二氯-4。

27、三氟甲基苯胺重氮盐的摩尔比为1.21)， 再将反应混合物温热至 25， 并搅拌反应 3 小时。加入 60mL 水以及 200mL 二氯甲烷， 搅拌 20 分钟， 静置分层 ； 水相用 100mL 二氯甲烷萃取 2 次， 合并有机相 ； 将有机相用 60mL 水， 水 洗2次后， 用无水硫酸钠干燥， 过滤、 脱溶后， 得28g浅黄色油状物， 即为2-氰基-2-(2， 6-二 氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯 ( 化合物 II)， 纯度 91 (HPLC 分析 )， 产率 95。 0049 1HNMR(500MHz， CDCl 3) ： 1.32(t， 3H)， 1.17(s， H)， 。

28、4.38(q， 2H)， 7.60(s， 2H) 0050 实施例 2 0051 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1H- 吡唑的制备 0052 在通入氮气保护下， 向反应瓶中依次加入 4.95g( 质量百分浓度为 99， 0.1mol) 氰化钠、 100mL 无水乙醇 ； 开启搅拌， 加入 40g( 质量百分浓度为 91， 0.1mol) 实施例 1 制 得的 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯 ( 预先溶解在 100mL 无水乙 醇中)， 并于1小时内分批缓慢加入3.59g(质量百分浓度为92， 0.。

29、11mol)多聚甲醛， 期间 系统反应放热， 维持反应温度在40以下 ； 加料完毕后， 降温至25， 并保温反应8小时， 取 样进行 HPLC 分析， 化合物 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯浓度小 于 0.1为反应终点 ； 减压蒸馏除去乙醇， 再依次加入 100mL 水及 250mL 甲苯， 并滴加 15 盐酸将 pH 值调至 6 ； 静置分层， 甲苯层用水洗涤， 分去水层后， 得到 2， 3 二氰基 -2-(2， 6- 二 氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯 ( 化合物 III) 的甲苯溶液。 0053 控制温度在 30以下， 缓慢滴加 。

30、35g( 质量百分浓度为 30， 0.30mol) 氨水于上 述二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯的甲苯溶液中， 随时检测反应 液 pH 值， 通过补加氨水的方法控制反应液 pH 值为 9-10 ； 将反应液温热至 35， 控制温度 在 35-40之间反应 4 小时， 取样进行 HPLC 分析， 待化合物二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三 氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯浓度小于 0.1时为反应终点 ； 再升温至 50， 静置分层， 水层 进行氨水回收 ； 甲苯层用 100 毫升水， 水洗 2 次后， 分去水层后， 蒸馏脱去甲苯， 得到 5- 氨 说。

31、 明 书 CN 101693691 B6/9 页 8 基-3-氰基-1-(2， 6-二氯-4-三氟甲基)苯基-1氢-吡唑粗产品 ； 再用乙醇对粗产品进 行重结晶， 得到浅黄色固体 24.9g( 化合物 I)， m.p.140.5-141.7， 产率 96， 纯度 98.2 (HPLC)。( 总产率 95 96 91.2 ) 0054 1HNMR(CDCl 3500MHz) ： 3.80(s， 2H)， 6.02(s， 1H)， 7.74(s， 2H) 0055 实施例 3 0056 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1H- 吡唑的制备 0057 。

32、在0下， 将2.6g(0.15mol)氨气通入实施例2得到的二氰基-2-(2， 6-二氯-4-三 氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯的甲苯溶液中， 控制反应液pH值为9-10， 反应6小时。 取样进行 HPLC 分析， 化合物二氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮丙酸乙酯小于 0.1时为 反应终点 ； 从混合物中减压除去乙醇及部分甲苯， 浓缩液溶入甲苯和乙酸乙酯的混合液中， 用水洗涤， 脱溶后得到 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1 氢 - 吡唑 粗产品， 用甲醇和水进行重结晶， 得到 25.2g 浅黄色固体， m.p.141.。

33、1-142.3， 产率 90， 纯度 98.1 (HPLC)。( 总产率 95 90 85.5 ) 0058 实施例 4-7 0059 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯的制备 0060 按照实施例 1 的方法制备 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙 酯， 不同的是， 改变氰基乙酸乙酯与 2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯胺的重氮化反应液的反应条 件， 结果如下表 1 所示。 0061 表 1 0062 说 明 书 CN 101693691 B7/9 页 9 实施例 编号 氰基乙酸乙酯与 2， 6- 二氯 -4。

34、 三氟甲基苯 胺重氮盐的摩尔比 反应温度 ( ) 反应时间 ( 小时 ) 萃取用溶剂 收率 ( ) 实施例 4 1.1 1 20 3 三氯甲烷 88 实施例 5 1.3 1 23 4 1， 2- 二氯乙烷 92 实施例 6 1.4 1 27 4 甲苯 86 实施例 7 1.5 1 30 5 苯 84 0063 实施例 8-11 0064 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1H- 吡唑的制备 0065 按照实施例 2 的方法制备 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯 基 -1H- 吡唑， 不同的是， 2- 氰。

35、基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯分别 说 明 书 CN 101693691 B8/9 页 10 由采用实施例 4-7 的方法制备得到， 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯 基 -1H- 吡唑的产率、 纯度以及总收率如下表 2 所示。 0066 表 2 0067 实施例编号 化合物 (I) 产率 ( ) 化合物 (I) 纯度 ( ) 总收率 ( ) 实施例 8 96 98.0 84.5 实施例 9 96 98.1 88.3 实施例 10 96 97.9 82.6 实施例 11 96 97.8 80.6 0068 实施例。

36、 12-18 0069 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1H- 吡唑的制备 0070 按照实施例 2 的方法采用由实施例 1 制备得到的 2- 氰基 -2-(2， 6- 二氯 -4- 三 氟甲基 ) 苯基偶氮乙酸乙酯制备 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯 基 -1H- 吡唑， 不同的是， 在下列不同的反应条件下制备 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二 氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1 氢 - 吡唑化合物， 结果如下表 3 所示。 0071 表 3 0072 实施例 编号 氰化物 化合。

37、物 II、 氰 化物与 甲醛的 摩尔比 溶解 (II) 所 用溶剂 萃取用 溶剂 氨水与 (III) 摩 尔比 pH 环化反 应温度 ( ) 环化反 应时间 (小时) 产品收率 ( ) 总收 率() 实施例 12 氰化钾 1 1 1.1 甲醇 苯 1 1 9 30 4 88 83.6 实施例 13 氰化亚铜 1 1 1.1 乙醇 二甲苯 3 1 10 32 5 93 88.4 实施例 14 亚铁氰化钾 1 1 1.1 异丙醇 氯苯 4 1 11 34 6 92 87.4 实施例 15 氰化钠 1 1 1.2 环丁砜 甲苯 5 1 9 36 7 90 85.5 实施例 16 氰化钾 1 1 1.。

38、1 THF 苯 2 1 9 38 8 85 80.8 实施例 17 氰化亚铜 1 1 1.1 NMP 二甲苯 3 1 9 40 3 82 77.9 说 明 书 CN 101693691 B9/9 页 11 0073 对比例 1 0074 本对比例用于说明现有技术的 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基 ) 苯基 -1H- 吡唑的制备 0075 将计量好的浓硫酸 500mL 投入 3L 的重氮釜中， 启动搅拌， 于 0-10下缓慢滴加入 1L 冰醋酸， 分批加入亚硝酸钠， 加料温度 10-25。加完后升至 40， 保温 30 分钟， 在该温 度下滴加52.3g芳胺。

39、， 滴加时间为30分钟， 加毕， 升温至65， 保温2.5小时， 反应终点取样 跟踪， 待原料芳胺 1为终点。将上述料液尽快抽如已预先冷却至 5-15， 装有 40.7g2， 3- 二氰基丙酸乙酯和质量百分浓度为 70的冰醋酸水溶液 100 毫升的混合溶液的酯化釜 中， 于 25下进行酯化反应， 酯化终点经中控分析确定是否补加原料 2， 3- 二氰基丙酸乙 酯。待反应完毕， 加水 500mL， 分出水相， 用 1， 2- 二氯乙烷萃取三次 ( 每次 200 毫升 )， 合 并有机层。水洗有几层， 加氨水至 pH 为 9-11， 分出有机层， 抽入环化釜中， 再加入氨水， 于 35下进行重排反应 6 小时， 经后处理得到浅黄色固体， 得到的产品的纯度为 97.8， 收率 88.1。 0076 由于反应中生成的主要中间体其偶氮物占 82， 还有 17的腙， 因此， 其总收率 为 72.2 (88.1 82 )。 实施例 18 亚铁氰化钾 1 1 1.3 DMF 氯苯 4 1 9 30 4 80 76.0 说 明 书 。