技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种手性氨基酸或其衍生物的消 旋方法。
背景技术
几乎所有的生物大分子都具有手性，即旋光性。所谓消旋是指手性 化合物发生部分构型转变，成为没有旋光性的立体异构体的过程。
氨基酸早已被广泛应用于医疗卫生等领域，而近年来随着对生命科学 和手性药物的发展及深入研究，科学工作者发现非天然手性氨基酸及其衍 生物在生命活动和药物制备中具有重要的作用。非天然的手性氨基酸及其 衍生物的制备常通过拆分相应的外消旋体得到，用现有的拆分方法只能大 约以40％左右的产率得到所需要的对映体，这就造成了大量废弃对映体的 产生，这些废弃物的处理给环境带来了很大的压力。为了提高原料的利用 率，拆分后的废弃对映体氨基酸及其衍生物也应该经过消旋，再循环利用。 故对于氨基酸及其衍生物消旋的研究就显得越加意义重大。
因此如何得到消旋的DL-氨基酸是目前研究的热点和关键所在。
方百盈等发表的文章“必需氨基酸消旋化理论的研究与蛋白质营养” (《食品科学》1997，18(8)：12-17)对氨基酸进行了碱性条件下加热消旋，该 方法得到的氨基酸消旋率低，不适合商业化生产。
美国专利US3213106公开了一种氨基酸的消息方法，在封闭管中， 150-250℃和水一起加热对12种氨基酸进行消旋实验，大多数氨基酸发生 了不同程度的消旋，但是消旋的程度和通用性较差。
由Yamada S等发表的文章“Method for the racemization of optically active amino acids”(《J.Org.Chem.》1983，48：843-846.)报道了在有机酸中， 在醛催化剂作用下对氨基酸进行消旋。
中国发明专利200510038219公开了在催化剂存在下使用微波对光活 性氨基酸进行消旋的方法。该方法对仪器设备的要求较高，需要特定的微 波发生器，因此不适合工业化生产。
中国发明专利88106108.5阐述了一种用酰基氨基酸外消旋酶的方法， 在pH接近中性水平时仅外消旋N-酰基-α-氨基酸，其与D或L酰化氨基 水解酶结合应用使DL-N-酰基-α-氨基酸生成旋光D或L-α-氨基酸。该方 法使用二种酶，由于酶的专一性和容易失去活性，难以普遍应用。
目前氨基酸及其衍生物的消旋技术主要有以下几种方法：
1.高温高压条件下消旋；
2.在强酸或强碱存在下和水共热消旋；
3.有机酸中醛催化消旋；
4.酶法消旋；
5.微波促进消旋。
目前氨基酸及其衍生物消旋工艺存在反应能耗较高，操作条件苛刻， 氨基酸及其衍生物容易分解，对氨基酸及其衍生物官能团耐受性差，容易 发生副反应，消旋速率较低等不足。
发明内容
本发明提供了一种操作简便、工艺稳定、成本低廉，收率高，适合工 业化生产的氨基酸或其衍生物的消旋方法，可将废弃对映体氨基酸及其衍 生物消旋成具有药用价值的RS构型氨基酸及其衍生物，高收率得到具有 药用价值的氨基酸及其衍生物。
一种氨基酸或其衍生物的消旋方法，包括如下步骤：
(1)将手性氨基酸或其衍生物与有机溶剂A、引发剂、硫醇混合， 搅拌升温至20～110℃进行消旋反应，得到含有RS构型氨基酸或其衍生 物(消旋后的产物)的反应液。
为了使所述的消旋反应进行相对彻底，一般采用HPLC控制反应终 点，根据不同的原料，一般的消旋反应时间为1～10小时(优选1～8小 时)。
所述的有机溶剂A选自甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯 或邻二甲苯。
所述的引发剂选自偶氮二异庚腈(ABVN)、偶氮二异丁腈(AIBN)、 过氧化二酰、过氧化苯甲酰(BPO)或过氧化二月桂酰(LPO)。
以摩尔比计，手性氨基酸或其衍生物∶引发剂∶硫醇＝1∶0.2～1.6∶ 0.2～2.0，优选1∶0.6∶1.2。对于有机溶剂A，仅是作为溶剂，用量没有 严格限制。
由于引发剂在高温容易分解，一次加入会影响引发剂的活性，作为优 选，引发剂可以分次加入(也可有机溶剂A配成溶液在反应时间内缓慢滴 加)，分次加入时每隔0.5～4h加入一次，每次加入量为手性氨基酸或其衍 生物摩尔数(按其初始投料总量计)的0.1～0.8倍。
所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、巯基乙酸甲酯、正八硫醇、巯基丁酸 甲酯、巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。
所述的消旋反应的温度优选70～110℃。
(2)后处理
将步骤(1)得到的含有RS构型氨基酸或其衍生物的反应液浓缩至干， 加入酸或碱进行成盐反应得到RS构型氨基酸或其衍生物的盐；加入有机 溶剂B进行萃取提纯，得到提纯后的RS构型氨基酸或其衍生物的盐；向 提纯后的RS构型氨基酸或其衍生物的盐中加入碱或酸使其转化为提纯后 的氨基酸或其衍生物；加入有机溶剂C萃取出提纯后的氨基酸或其衍生 物，再除去有机溶剂C。
步骤(2)中，成盐时，可加入酸调节pH值至1～6(优选1～4)使氨 基酸或其衍生物成盐，再加入有机溶剂B进行萃取除去水相中的杂质，分 离出有机相后，余下的水相用碱中和至pH8～12，使水相中的氨基酸或其 衍生物的盐转化为氨基酸或其衍生物，再用有机溶剂C萃取水相，使氨基 酸或其衍生物转移到有机相，将含有氨基酸或其衍生物的有机相经浓缩干 燥得到提纯后的RS构型氨基酸或其衍生物。
步骤(2)中调节pH值的酸为无机酸，具体选自盐酸、硫酸、硝酸、 氢溴酸或磷酸。加酸调节pH值是为了使氨基酸或其衍生物成盐，但针对 性质比较特殊的N-乙酰化氨基酸，则是需要加入碱使其成盐。
调节pH值或中和水相用的碱可选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化镁或氨水。
其中萃取用的有机溶剂B、有机溶剂C选自甲酸丙酯、乙酸丙酯，乙 酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯、乙醚、甲基叔丁 基醚中的至少一种。
本发明消旋方法反应式如下：
一般常见的，可以是
R1为烷基或芳香基；
R2为氢、烷基或-COCH3；
R3为-COOH、-COOR`、(CH2)nOH、CHR`OH或CRR`OH
R，R`为烷基或芳香基；n的取值范围为1～6。
所述R1、R2、R3、R、R`范围包括符合手性氨基酸及其衍生物、手性 胺特征的所有可能基团。
本发明所述的手性氨基酸或其衍生物由于都带有氨基，而发明采用的 消旋条件针对与手性碳原子相连的氨基进行消旋反应，因此能够在本发明 消旋反应条件中稳定存在的手性氨基酸或其衍生物都可以作为原料进行 消旋。作为优选，所述的手性氨基酸或其衍生物为氨基酸、氨基酸的酯、 氨基醇、N-乙酰化氨基酸或N-烷基化氨基酸。
本发明氨基酸或其衍生物的消旋方法由于是在有机溶剂体系中进行， 但很多手性氨基酸或其衍生物是以盐(例如盐酸盐)的形式稳定存在，所 以需要对手性氨基酸或其衍生物的盐进行碱处理，使其可以溶于有机溶 剂，处理过程如下：
(A)将手性氨基酸或其衍生物的盐加入水中，加热溶解得到手性氨 基酸或其衍生物盐的水溶液。
此步骤中为了利于手性氨基酸或其衍生物的盐的溶解，可控制加热温 度在20～100℃，对于水的用量并没有严格限制，可根据手性氨基酸或其 衍生物的盐的溶解度及后续的浓缩操作适量加水。
(B)向步骤(A)得到的水溶液中滴加碱调节pH值至8～12，再加入 有机溶剂D进行萃取，分离得到的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到 含有手性氨基酸或其衍生物的油状物(浓缩液)。
用碱中和(调节pH值)，可以得到游离态氨基酸及其衍生物，所述的 碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化镁 或氨水。
步骤(B)中所述的有机溶剂D选自甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲 烷、乙酸乙酯或邻二甲苯。
本发明各步骤提及的调节pH的酸、碱对浓度没有严格限制，考虑到 便于加料，常配成较低浓度的水溶液，一般质量百分比浓度为5～25％。
本发明所用的试剂硫醇可以回收循环利用。其具体操作步骤为：待反 应结束后，用旋转蒸发仪将反应液旋蒸干，旋蒸所得的液体为溶剂和硫醇 的混合物，可以直接将此混合溶剂回收套用，也可以根据具体硫醇的沸点 蒸馏得到硫醇，得到的硫醇可以循环使用。
本发明解决了废弃氨基酸及其衍生物的浪费问题，可以减少废弃物， 妥善处理废弃物，并使废弃物再生和循环利用，符合国家可持续发展战略。 本发明不使用昂贵的金属催化剂，不需要无水无氧等苛刻条件，不需要使 用对化合物官能团耐受性差的强碱性条件，反应“一锅法”完成，操作简 便，适合工业化生产，而且通用性好，对氨基α位为手性碳的化合物均有 很好的消旋效果。
具体实施方案
实施例1
按照摩尔比为L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐∶AIBN∶巯基丙酸甲酯＝1∶0.6∶ 1.2进行如下反应：
(1)将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐10.6g(0.05mol)(ee值为＞99.5％)溶 解在100ml水中，加热溶清。
(2)趁热滴加氨水，调节pH10，生成白色油状物L-苯丙氨酸甲酯， 甲苯60ml×2(分两次萃取，每次使用甲苯60ml)萃取中和液，有机相用 无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物。
(3)向得到的油状物加入80ml甲苯，加入1/3量的AIBN、巯基丙酸 甲酯，控制温度110℃±5℃，每隔2小时加入1/3量的AIBN(直至加完所 有的引发剂)，HPLC控制反应终点。
(4)浓缩反应液至干，用盐酸调节pH2～3，甲基叔丁基醚60ml×2 萃取，弃有机相。余下水相用氨水中和至pH11后，乙酸乙酯40ml×2萃 取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到最终产物10.34g(产率为 97.5％)。经HPLC检测，ee值为3％。
实施例2
按照摩尔比为D-联苯氨基酸乙酯∶AIBN∶巯基乙酸甲酯＝1∶0.6∶1.2 进行如下反应：
(1)将D-联苯氨基酸乙酯11.4g(0.05mol)(ee值为＞99.5％)溶解 在100ml甲苯中，加入0.01molAIBN和0.06mol巯基乙酸甲酯，控制温度 110℃±5℃，每隔2小时加入0.01mol AIBN(直至加完所有的引发剂)， HPLC控制反应终点。
(2)浓缩反应液至干，用盐酸调节pH2～3，甲基叔丁基醚60ml×2 萃取，弃有机相。余下水相用氨水中和至pH11后，乙酸乙酯40ml×2萃 取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到最终产物11.21g(产率为 98.3％)。经HPLC检测，ee值为3％。
实施例3
按照摩尔比为L-对羟基本甘氨酸甲酯盐酸盐∶AIBN∶正八硫醇＝1∶ 0.6∶1.2进行如下反应：
(1)95ml水中加入L-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐10.83g，加热至90 ℃±5℃溶清。
(2)用氨水中和至pH11～12，中和液用乙酸乙酯50ml×2萃取，有 机层无水硫酸钠干燥，浓缩。
(3)浓缩液中加入110ml二甲苯，0.01molAIBN，0.06mol正八硫醇， 搅拌升温至100℃±5℃，每隔2h加入0.01molAIBN(直至加完所有的引 发剂)，HPLC控制反应终点。
(4)浓缩反应液至干，用盐酸调节pH2～3，乙醚40ml×2萃取中和 液，弃有机相。余下水相用氨水中和至pH11后，乙酸乙酯50ml×2萃取， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到最终产10.67g(产率为98.5％)。 经HPLC检测，ee值为7％。
实施例4
按照摩尔比为D-联苯-N-乙酰化氨基酸∶AIBN∶巯基乙酸甲酯＝1∶0.8∶ 1.4进行如下反应：
(1)在100ml甲苯中加入11.95g(0.05mol)D-联苯N-乙酰化氨基酸， 0.01molAIBN，0.07mol的巯基乙酸甲酯，升温至110℃±5℃，每隔2h加 入0.01molAIBN(直至加完所有的引发剂)，HPLC控制反应终点。
(2)浓缩反应液至干，用氨水调节pH10～12，乙醚40ml×2萃取中 和液，弃有机相。余下水相用稀盐酸中和至pH3后，乙酸乙酯50ml×2 萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到最终产物11.82g(产率 为98.9％)。经HPLC检测，ee值为1％。
实施例5
按照摩尔比为N-乙基-L-色氨酸甲酯盐酸盐∶过氧化二酰∶巯基乙酸 甲酯＝1∶1∶1.2进行如下反应：
(1)在140ml水中加入14.1g(0.05mol)N-乙基-L-色氨酸甲酯盐酸 盐，加热至55℃±5℃溶清。
(2)用氨水调节pH为11～12，中和液用二氯甲烷40ml×2萃取， 有机层无水硫酸钠干燥，浓缩。
(3)浓缩液中加入100ml苯，0.05mol过氧化二酰，0.06mol巯基乙 酸甲酯，升温至80℃±5℃，HPLC检测反应终点。
(4)浓缩反应液至干，用柠檬酸调节pH2～3，乙醚40ml×2萃取中 和液，弃有机相。余下水相用氨水中和至pH11后，二氯甲烷50ml×2萃 取，有机层无水碳酸钠干燥，浓缩，得到最终产物14.00g(产率为99.3％)。 经HPLC检测，ee值为6％。
实施例6
按照摩尔比为L-酪氨酸乙酯盐酸盐∶过氧化二月桂酰∶正八硫醇＝1∶ 0.4∶1.2进行如下反应：
(1)在140ml水中加入12.4g(0.05mol)L-酪氨酸乙酯盐酸盐，加 热至40℃±5℃溶清。
(2)用氨水调节pH为11～12，中和液用甲苯30ml×3萃取，有机 层无水硫酸钠干燥，浓缩。
(3)浓缩液中加入80ml二甲苯，6.7mmol过氧化二月桂酰(LPO)， 0.06mol正八硫醇，搅拌升温至95℃±5℃，每隔2小时加入6.7mmol过氧 化二月桂酰(LPO)(直至加完所有的引发剂)，HPLC检测反应终点。
(4)浓缩反应液至干，用盐酸调节pH2～3，乙醚40ml×2萃取中和 液，弃有机相。余下水相用氨水中和至pH11后，用乙酸乙酯50ml×2萃 取，有机层无水碳酸钠干燥，浓缩，得到产品11.87(产率为95.7％)。经 HPLC检测，ee值为13％。
实施例7
按照摩尔比为L-苯丙氨基醇盐酸盐(L-β-氨基苯丙醇盐酸盐)∶ AIBN∶巯基乙酸甲酯＝1∶0.6∶1.2进行如下反应：
(1)将L-苯丙氨基醇盐酸盐9.2g(0.05mol)(ee值为＞99.5％)溶解 在100ml水中，加热溶清。
(2)趁热滴加氨水，调节pH10，生成白色油状物L-苯丙氨基醇，甲 苯60ml×2(分两次萃取，每次使用甲苯60ml)萃取中和液，有机相无水 硫酸钠干燥，浓缩得到油状物。
(3)浓缩液中加入40ml甲苯，0.01mol AIBN，0.06mol巯基乙酸甲 酯，升温至110℃±5℃反应，每隔2h加入0.01molAIBN(直至加完所有的 引发剂)，HPLC检测反应终点。
(4)反应液浓缩至干，用盐酸调节pH2～3，乙醚40ml×2萃取中和 液，弃有机相。余下水相用氨水调节pH11后，用乙酸乙酯50ml×2萃取， 有机层无水碳酸钠干燥，浓缩，得到产品9.05g(产率为98.4％)。经HPLC 检查，ee值为3％。