技术领域
本发明涉及一种降血压药A II RA中间体2-腈基4’-甲基联苯(CMBP)的 新制备方法，CMBP的结构式如下所示：
技术背景
A II RA是Angiotensin-II Receptor Antagonist的缩写，该系列上市降血压 药有Losartan，Valsartan，Irbesartan，Candesartan，Telmisartan等，由于其干 咳的副作用远小于ACE inhibitor，在市场上扮演一重要角色。此系列A II RA 降血压药拥有一共同中间体2-腈基4’-甲基联苯CMBP (2-cyano-4’-methyl-biphenyl)即化合物(I)，文献中有关此中间体CMBP制 备有下列方法：
(一)J.Med.Chem.1991，Vol.34，No.8.p2525
以邻一甲氧基苯甲酸为起始原料，经氯化后与2-甲基-2-氨基丙醇行缩合 反应，再与氯化亚砜(SOCl2)制得噁唑啉化合物，尔后经葛林纳(Grignard) 反应制备成biphenyl化合物，经POCl3比啶条件下即制得CMBP，如下方程 序所示：
(二)J.Med.Chem.1991，Vol.34，No.9.p2919
利用对一溴甲苯为起始原料，在t-BuLi及-78℃下与ZnCl2反应，最后加 入邻一溴苯甲腈与Ni(PPh3)2Cl2制得CMBP，此条件温度不利于工业生产， 另外所使用试剂亦较昂贵，不符合生产成本，如下所示：
(三)EP0470795
利用4-甲基苯基硼酸与2-溴苯腈在催化剂下Pd(PPh3)4下反应可制得 CMBP，如下所示：
(四)EP0566468
利用邻氯苯腈为起始原料与对溴甲苯的格林纳试剂，在MnCl2，Pd(PPh3)4的催化剂下可制得CMBP，如下所示：
利用有机金属催化在操作上及成本考量均不利于工业上之生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是寻求一条能提高产率及产品质量，符合工 业生产的2-腈基4’-甲基联苯的制备方法。
本发明的降血压药A II RA中间体2-腈基4’-甲基联苯的制备方法，其特征 在于以水杨醛为原料，经亚胺醚制备、葛林纳反应和氰基制备连续的三步骤：
具体为：
1)亚胺醚之制备——由原料水杨醛与一定量的硫酸二甲酯在一定量的有 机碱或无机碱的存在下，在反应溶剂中充分反应，加入一级胺，即得到化合 物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺；
所述的有机碱为醇钠、三乙胺、三丙基胺或三正丁胺；无机碱为NaOH、 KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或 Cs2CO3；
所述的反应溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、丙酮、 水、CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl中的一种，或者为以下三种混合剂之一 ——醇：水＝1～9或9～1；乙腈：水＝1～9或9～1；THF：水＝1～9或9～1；
所述的一级胺为甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺或苯乙胺。
该步骤将醛基与羟基(OH)一步骤完成亚胺及甲醚的制备，即水杨醛与 硫酸二甲酯在碱性试剂及适合的溶剂下可制备出醚化合物，再经由一级胺的 反应即获得N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺，即化合物(II)。
2)葛林纳反应——化合物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺随即与有机 金属反应，在有机溶剂中，在80～200℃温度下充分反应，并加有机酸或无机酸水 解后可得化合物(III)4’-甲基-2-联苯甲醛；所执行的温度范围为—50～100℃；
所述的有机金属为镁或为锂；
所述的有机溶剂为乙醚、THF、二甲氧基甲烷或甲苯；
所述的水解用的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸，无机酸为盐酸、硫酸或磷酸， 有机酸或无机酸的浓度为1～10摩尔浓度。
步骤2)对一溴甲苯与金属形成有机金属再与化合物(II)进行反应，并 在有机溶剂中进行随后水解可制备得4’-甲基-2-联苯甲醛即化合物(III)
3)氰基制备——化合物(III)4’-甲基-2-联苯甲醛最后在有机酸中，加入 有机酸钠盐及氢氧基氨盐的混合物于80～200℃温度下充分反应即可制得A II RA中间体CMBP产品2-腈基4’-甲基联苯；
所采用的机酸为甲酸、乙酸或丙酸；
所采用的有机酸钠盐为甲酸钠或乙酸钠；
所采用的氢氧基氨盐，为氢氧基氨硫酸或氢氧基氨盐酸。
作为优选，步骤1)的反应温度为1～200℃，反应时间为1～10小时，其 水杨醛与硫酸二甲酯摩尔比例为1：1～2摩尔；步骤2)的反应时间为1～10 小时，其摩尔比为化合物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺：有机金属＝1： 1～2；步骤3)的反应时间为1～10小时，其摩尔比化合物(III)4’-甲基-2-联 苯甲醛：有机酸：有机酸钠盐：氢氧基氨盐＝1：1～2：0.4～1：0.4～1。
本发明的特点有：起始原料价廉易获得，反应步骤少，反应条件温和且 操作方便，产品容易经由简单的纯化即可获得高纯度的CMBP，而且三步骤 回收率高，很利于工业界生产放大，具有很好的经济价值。
具体实施例
下面通过实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例1
1)亚胺醚之制备，化合物(II)
取K2CO3(102g，0.74mol)溶解于150ml水及300ml CH3CN，并于常温下加 入水杨醛(60g＝52ml，0.492mol)，最后将Me2SO4(80g＝60ml，0.63mol)溶于 90ml CH3CN，在常温下缓慢加至上述溶液中，并于室温下反应2小时反应结 束后，加入300ml水及300ml乙酸乙酯萃取，水层再以300ml乙酸乙酯萃取， 合并有机层，以300ml水洗一次，取出微黄色澄清有机层，将60ml 40％ CH3NH2于常温下慢慢加入其中，并于室温下反应1小时加入660ml水终止反 应，萃取，分层，水层再以660ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，以660ml饱 和食盐水洗一次，取出有机层，以70g MgSO4干燥，过滤，浓缩后抽干16小时， 可得化合物(II)，66.7g(91％)的黄色液体；其核磁共振检测结果为： 1HNMR(CDCl3)：3.43(3H，s)，3.78(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.89(1H，t，J＝7.5Hz)， 7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，8.63(1H，s)。
2)葛林纳反应，化合物(III)
取Mg(18.9g，0.75mol悬浮于520ml THF中，将4-Bromotoluene(109 g＝78.4ml，0.637mol)溶于78ml THF，并于常温下缓慢加至上述溶液中，尔后 移至65℃反应2小时将化合物(II)(66.7g，0.448mol)溶于66ml THF中，并 于65℃缓慢加至步骤(1)中，并反应1小时反应完后，降至室温，加入660ml 乙酸乙酯及200ml水，再将285ml 3NHCl缓慢加入，于室温下搅拌1小时， 尔后直接萃取，取出有机层，以64g MgSO4干燥，过滤。浓缩后抽干16小时， 可得化合物(III)，99g(113％)暗绿色液体。其核磁共振检测结果为：
1H NMR(CDCl3)：2.45(3H，s)，7.29(3H，m)， 7.51(3H，m)，7.65(1H，m)，8.05(1H，m)，10.02(1H，s)。
3)氰基之制备，化合物(I)
取粗产物化合物(III)(99g)溶于175ml HCO2H，并加入 HCO2Na(49.1g，0.722mol)及(HONH2)2.H2SO4(34.5g，0.21mol)在100℃反应 1.5小时，反应完后，降至室温，浓缩掉HCO2H，加入880ml乙酸乙酯及620 ml水，以120ml 20％ NaOH缓慢加入，尔后萃取。取乙酸乙酯层。以880ml 饱和食盐水洗，取乙酸乙酯层，浓缩得黑色液体经由再结晶可制得白色固体 高纯度CMBP化合物(I)纯度为99％。其核磁共振检测结果为：
1H NMR(CDCl3)：2.45(3H，s)，7.32(2H，m)，7.52(4H，m)，7.64(1H，m)，7.78(1H，m)。
实施例2
1)亚胺醚之制备，化合物(II)
取三乙胺(96g，0.94mol)溶解于150ml水及300ml CH3CN，并于常温下加 入水杨醛(60g＝52ml，0.492mol)，最后将Me2SO4(91g，0.72mol)溶于90ml CH3CN，在常温下缓慢加至上述溶液中，并于室温下反应6小时反应结束后， 加入300ml水及300ml乙酸乙酯萃取，水层再以300ml乙酸乙酯萃取，合并 有机层，以300ml水洗一次，取出微黄色澄清有机层，将60ml 40％ CH3NH2于常温下慢慢加入其中，并于室温下反应3小时加入800ml水终止反应，萃 取，分层，水层再以660ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，以660ml饱和食 盐水洗一次，取出有机层，以70g MgSO4干燥，过滤，浓缩后抽干20小时， 可得化合物(II)，66.7g(88.7％)的黄色液体；其核磁共振检测结果为： 1HNMR(CDCl3)：3.43(3H，s)，3.78(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.89(1H，t，J＝7.5Hz)， 7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，8.63(1H，s)。
2)葛林纳反应，化合物(III)
取Mg(18.9g，0.75mol悬浮于600ml乙醚中，将4-Bromotoluene(109 g＝78.4ml，0.637mol)溶于80ml乙醚，并于常温下缓慢加至上述溶液中， 尔后移至35℃反应4小时将化合物(II)(66.7g，0.448mol)溶于75ml乙醚 中，并于35℃缓慢加至步骤(1)中，并反应3小时反应完后，降至室温，加入 700ml乙酸乙酯及250ml水，再将285ml 3NHCl缓慢加入，于室温下搅拌1 小时，尔后直接萃取，取出有机层，以70g MgSO4干燥，过滤。浓缩后抽干 16小时，可得化合物(III)，97g(111％)暗绿色液体。其核磁共振检测结果 为：1H NMR(CDCl3)：2.45(3H，s)，7.29(3H，m)， 7.51(3H，m)，7.65(1H，m)，8.05(1H，m)，10.02(1H，s)。
3)氰基之制备，化合物(I)
取粗产物化合物(III)(99g)溶于175ml HCO2H，并加入 HCO2Na(49.1g，0.722mol)及(HONH2)2.H2SO4(34.5g，0.21mol)在80℃反应4 小时，反应完后，降至室温，浓缩掉HCO2H，加入900ml乙酸乙酯及610ml 水，以120ml 20％ NaOH缓慢加入，尔后萃取。取乙酸乙酯层。以900ml饱 和食盐水洗，取乙酸乙酯层，浓缩得黑色液体经由再结晶可制得白色固体高 纯度CMBP化合物(I)纯度为99％。其核磁共振检测结果为：
1H NMR(CDCl3)：2.45(3H，s)，7.32(2H，m)，7.52(4H，m)，7.64(1H，m)，7.78(1H，m)。