具有生物活性双吲哚甲烷类化合物.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101585800 B (45)授权公告日 2011.06.15 CN 101585800 B *CN101585800B* (21)申请号 200910053430.9 (22)申请日 2009.06.19 C07D 209/42(2006.01) A61K 31/405(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (73)专利权人 中国科学院上海有机化学研究所 地址 200032 上海市徐汇区枫林路 354 号 (72)发明人 林国强 孙兴文 林华 沈少春 臧杨 李榕 钟毅 马伟伟 (74)专利代理机构 上海新天专利代理有限公司 31213 代理人 。

2、邬震中 EP 0887348 A1,1998.12.30, 权利要求 1-9. WO 2008/058402 A1,2008.05.22, 说明书第 0008-0029 段 . (54) 发明名称 具有生物活性双吲哚甲烷类化合物 (57) 摘要 本发明提供了一种不对称双吲哚甲烷类化合 物， 具有如下的结构式 ： 通过果蝇 (Drosophila) 学习能力模型， 对其进行 了筛选， 发现大部分的化合物都具有一定的缺陷 个体恢复学习能力的作用， 其中的几个特定化合 物表现出了比较好的活性， 能够使缺陷个体的学 习能力恢复 70以上， 并且在多轮实验中均能表 现出稳定的治疗作用。 基于此， 本发明。

3、的不对称双 取代吲哚类化合物可以用于制备治疗阿尔茨海默 症的药物。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 徐文亮 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 7 页 CN 101585800 B1/1 页 2 1. 一种不对称双吲哚甲烷类化合物， 其特征是所述的化合物具有如下的结构式 ： 2. 一种如权利要求 1 所述的双吲哚甲烷类化合物用于制备治疗阿尔茨海默症的药物。 权 利 要 求 书 CN 101585800 B1/7 页 3 具有生物活性双吲哚甲烷类化合物 技术领域 0001 本发明涉及一类新型的具有生物活性的双吲哚甲烷类化合物。 背。

4、景技术 0002 痴呆是老年人的一种常见病， 它由大脑病变引起， 临床上表现为记忆、 理解、 判 断、 推理、 计算等多种认知功能减退及人格改变。其病因常见的有两种， 即老年性痴呆 (Alzheimer s disease， AD， 阿尔茨海默病 ) 和血管性痴呆。其中， 老年性痴呆是一种大 脑原发性退行性变性疾病， 是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病， 指的是 一种持续性高级神经功能活动障碍， 即在没有意识障碍的状态下， 记忆、 思维、 分析判断、 视 空间辨认、 情绪等方面的障碍。形成病因尚未完全明了， 认为和遗传因素相关 ； 而血管性痴 呆是脑血管病变引起脑组织血液供应障碍而。

5、导致脑机能衰退的结果， 患者多有明显的脑血 管意外病史， 如脑出血、 脑血栓形成等。 0003 随着年龄的增长， 老年性痴呆的发病率呈逐渐增高趋势， 65 岁以上的老人痴呆患 病率为 10， 80 岁以上老人患病率高达 20， 85 岁以上的老人中患病者约占一半。据中国 阿尔茨海默病协会公布， 我国该病患者已超过 500 万， 占世界总病例的 1/4 以上， 每年平均 还将有 30 万老年人加入这个行列。一项对北京、 上海、 西安、 成都、 重庆、 沈阳六城市部分区 县的调查显示， 被调查的 43000 名老人中， 老年性痴呆患病率为 2.9， 65 岁以上患病率为 5.22， 其潜在病人数量。

6、是史无前例的， 已成为威胁老年人健康继心脑血管病、 肿瘤之后的 第三位疾病， 并且将成为未来几十年世界各国卫生保健的大问题。 。 0004 21 世纪以来， AD 症的预防和治疗已成为医药研究的重大课题。预防和治疗 AD 的 药物研发成为了医药界关注的重要领域。发展安全、 高效的治疗或预防 AD 的药物有着巨大 的潜力和广阔的前景。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种新型的双吲哚甲烷类化合物。 0006 本发明的另一目的是提供一种上述双吲哚甲烷类类化合物的用途。 0007 本发明提供的上述双吲哚甲烷类类化合物具有如下的结构通式 ： 0008 0009 其中， R1为 C1 8的烷氧基、。

7、 C1 8的烷基、 卤素或 NO2； 0010 R2为 C1 8的烷氧基、 C1 8的烷基、 卤素或 NO2； 说 明 书 CN 101585800 B2/7 页 4 0011 R3、 R4为 H、 C1 8的烷氧基或卤素。 0012 本发明所涉及的新型双吲哚甲烷类化合物的典型结构式如下 ： 0013 0014 0015 本发明所涉及双吲哚甲烷类化合物通过果蝇 (Drosophila) 学习能力模型测定其 用于治疗阿尔茨海默症的生物活性。在该模型中， 正常的果蝇是具有一定的学习记忆能力 的， 而通过基因技术培养出的携带阿尔茨海默致病基因的果蝇个体， 具有记忆缺陷。 通过对 突变缺陷果蝇用不同的。

8、化合物进行一段时间的给药， 考察其记忆学习能力的恢复情况来筛 选得到不同化合物的活性。 0016 通过筛选发现， 本发明所提供的新型双吲哚甲烷类化合物中的大部分化合物都具 有一定的恢复缺陷个体学习能力的作用， 其中的几个特定化合物表现出了比较好的活性， 能够使缺陷个体的学习能力恢复 90以上， 并且在多轮实验中均能表现出稳定的治疗作 用。基于此， 发明人认为本发明所提供的新型不对称双吲哚甲基类化合物是一类具有治疗 阿尔茨海默症生物活性的分子， 可以用于制备治疗阿尔茨海默症的药物。 0017 具体实施方法 说 明 书 CN 101585800 B3/7 页 5 0018 实施例 1 双吲哚甲烷类。

9、化合物 1 的合成 0019 0020 化合物 1 的合成 0021 干 燥 的 1 1000 毫 升 (ml) 反 应 瓶 中 加 入 0.5 500mL 水， 加 入 0.01 10mmolInBr3、 0.2 200mmol 底物 S1 和 0.3 300mmol5- 甲基吲哚， 室温下搅拌反应 5 小 时， 乙酸乙酯萃取水相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 快速硅胶柱层析纯化得产物 1。 0022 白色固体 ； 1H NMR(400MHz， Acetone-d6.) ： 9.90(s， 1H)， 9.79(s， 1H)， 7.91(d， J 8.4Hz， 1H)， 7.32-7.4。

10、0(m， 4H)， 7.22-7.28(m， 2H)， 7.19(s， 1H)， 7.16(s， 1H)， 7.05(t， J 7.2Hz， 7.2Hz， 1H)， 6.89(t， J 7.2Hz， 7.2Hz， 2H)， 6.67(s， 1H)， 6.62(s， 1H)， 2.25(s， 3H) ； 13C NMR(125MHz， Acetone-d6.) ： 169.8， 146.7， 140.0， 136.5， 136.3， 131.9， 131.6， 131.0， 130.9， 128.5， 128.2， 128.0， 126.6， 125.0， 124.8， 124.7， 123.8。

11、， 122.1， 120.4， 120.0， 119.4， 112.1， 111.8， 35.9， 21.7 ； EI-HRMS m/z 计 算 值 C25H20N2O2： 380.1525M+； 实 测 值 ： 380.1521 0023 实施例 2 双吲哚甲烷类化合物 2 的合成 0024 化合物 2 的合成 0025 0026 操作同实施例 1。 0027 白 色 固 体 ； 1H NMR(400MHz， Acetone-d6) ： 11.22(s， 1H)， 9.93(s， 1H)， 9.81(s， 1H)， 7.90(d，J 7.2Hz， 1H)， 7.36-7.43(m， 6H)，。

12、 7.24-7.31(m， 6H)， 7.11(s， 1H)， 7.01-7.05(m， 2H)， 6.89(t， J 8.0Hz， 7.2Hz， 1H)， 6.80(d， J 8.8Hz， 1H)， 6.72(s， 1H)， 4.91(s， 2H) ； 13C NMR(100MHz， Acetone-d6.) ： 169.5， 152.7， 145.8， 138.2， 137.3， 132.5， 131.1， 130.7， 130.1， 128.3， 127.7， 127.5， 127.4， 127.3， 125.8， 124.7， 124.0， 121.3， 119.6， 119.5， 1。

13、18.9， 118.8， 118.5， 112.0， 111.9， 111.3， 103.2， 70.2， 35.2 0028 实施例 3 双吲哚甲烷类化合物 3 的合成 0029 化合物 3 的合成 0030 说 明 书 CN 101585800 B4/7 页 6 0031 操作同实施例 1。 0032 白色固体 ； 1H NMR(400MHz， Acetone-d6.) ： 11.27(s， 1H)， 10.19(d， J 13.6Hz， 1H)， 9.98(s， 1H)， 7.95(t， J 6.8Hz， 7.2Hz， 1H)， 7.34-7.42(m， 6H)， 7.28-7.32(m。

14、， 1H)， 7.12-7.17(m， 1H)， 7.01-7.06(m， 2H)， 6.90(t， J 6.8Hz， 7.2Hz， 1H)， 6.78-6.80(m， 1H)， 6.71(s， 1H) ； 13C NMR(100MHz， Acetone-d6.) ： 169.1， 145.4， 145.0， 137.3， 135.7， 131.3， 130.3， 130.0， 128.5， 127.3， 126.2， 126.0， 125.8， 124.0， 121.5， 121.4， 119.4， 119.2， 118.7， 118.6， 112.9， 112.8， 111.4， 34.9。

15、 0033 实施例 4 双吲哚甲烷类化合物 4 的合成 0034 化合物 4 的合成 0035 0036 操作同实施例 1。 0037 白色固体 ； 1H NMR(400MHz， Acetone-d6.) ： 10.18(d， J 13.6Hz， 1H)， 9.96(s， 1H)， 8.00(t， J 6.8Hz， 6.8Hz， 1H)， 7.62(d， J 8.4Hz， 1H)， 7.18-7.44(m， 8H)， 7.10(t， J 7.2Hz， 8.0Hz， 1H)， 6.94(t， J 7.2Hz， 7.2Hz， 1H)， 6.80(s， 1H)， 6.75(s， 1H)。 0038 。

16、实施例 5 双吲哚甲烷类化合物 5 的合成 0039 化合物 5 的合成 0040 0041 操作同实施例 1 0042 白 色 固 体 ； 1H NMR(400MHz， Acetone-d6.) ： 10.02(d， J 9.2Hz， 1H)， 9.93(s， 1H)， 7.97(d， J 7.2Hz， 1H)， 7.34-7.45(m， 5H)， 7.25-7.30(m， 1H)， 7.23(s， 1H)， 7.15(d， J 说 明 书 CN 101585800 B5/7 页 7 6.8Hz， 1H)， 7.19(t， J6.8Hz， 8.4Hz， 1H)， 6.94(t， J6.8Hz。

17、， 7.6Hz， 1H)， 6.72-6.77(m， 3H) ； 13C NMR(100MHz， Acetone-d6) ： 169.3， 160.9， 158.6， 145.6， 137.3(d， J 7.6Hz)， 137.1， 131.4， 130.6， 130.3， 130.1， 127.4， 126.0， 124.7(d， J 2.9Hz)， 124.2(t， J 7.6Hz， 7.6Hz)， 121.5， 120.5(d， J 9.5Hz)， 119.6(t， J 6.7Hz， 8.6Hz)， 119.2， 119.0， 118.7， 111.5， 107.2(d， J 23.8H。

18、z)， 97.5(d， J 25.7Hz)， 35.1。 0043 实施例 6 双吲哚甲烷类化合物 6 的合成 0044 化合物 6 的合成 0045 0046 操作同实施例 1 0047 黄色固体 ； 1H NMR(400MHz， Acetone-d6.) ： 11.30(s， 1H)， 10.72(s， 1H)， 10.03(s， 1H)， 8.39(d， J 2.4Hz， 1H)， 7.96(d， J 8.0Hz， 1H)， 7.84(dd， J 2.4Hz， 8.8Hz， 1H)， 7.53(d， J 8.8Hz， 1H)， 7.30-7.40(m， 5H)， 7.24(s， 1H)，。

19、 7.13(d， J 6.8Hz， 1H)， 7.08(t， J 6.8Hz， 7.2Hz， 1H)， 6.91(t， J 6.8Hz， 6.8Hz， 1H)， 6.73(s， 1H)C ； 13C NMR(100MHz， Acetone-d6.) ： 169.0， 145.1， 142.9， 137.3， 135.5， 131.9， 131.5， 130.6， 130.5， 130.0， 127.1， 126.2， 124.1， 121.5， 120.5， 119.5， 119.3， 118.7， 118.4， 113.8， 111.5， 108.3， 35.0 0048 实施例 7 双吲哚。

20、甲烷类化合物 7 的合成 0049 化合物 7 的合成 0050 0051 操作同实施例 1 0052 白色固体 ； 1H NMR(400MHz， Acetone-d6.) ： 10.02(s， 1H)， 9.88(s， 1H)， 7.85(d， J 8.4Hz， 1H)， 7.58(d， J2.4Hz， 1H)， 7.50(dd， J2.4Hz， 8.4Hz， 1H)， 7.39(t， J8.4Hz， 8.4Hz， 2H)， 7.28(d， J 8.8Hz， 1H)， 7.12(s， 1H)， 7.08(t， J 8.4Hz， 8.4Hz， 1H)， 6.92(t， J 8.4Hz， 8.4。

21、Hz， 2H)， 6.71-6.78(m， 3H)， 3.62(s， 3H) ； 13C NMR(100MHz， Acetone-d6.) ： 168.2， 153.8， 148.5， 137.3， 132.8， 132.3， 132.2， 130.0， 129.1， 127.5， 127.2， 125.5， 124.8， 124.1， 121.5， 119.4， 118.7， 118.2， 118.0， 112.1， 111.5， 101.3， 54.9， 35.2。 0053 实施例 8 双吲哚甲烷类化合物 8 的合成 0054 化合物 8 的合成 说 明 书 CN 101585800 B。

22、6/7 页 8 0055 0056 操作同实施例 1 0057 白色固体 ； 1H NMR(400MHz， Acetone-d6.) ： 9.91(s， 1H)， 9.75(s， 1H)， 7.34-7.39(m， 2H)， 7.24(d， J 8.4Hz， 1H)， 6.98-7.05(m， 3H)， 6.89(s， 1H)， 6.87(s， 1H)， 6.75(s， 1H)， 6.68-6.71(m， 2H)， 6.00(s， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 3.63(s， 3H) ； 13CNMR(125MHz， Acetone-d6.) ： 169.3， 。

23、154.5， 151.6， 146.2， 138.0， 134.8， 133.0， 131.0， 128.4， 128.1， 125.7， 125.3， 124.7， 122.1， 119.4， 119.3， 114.0， 112.6， 112.2， 112.1， 102.3， 61.4， 56.2， 55.8， 37.1 ； EI-HRMSm/zcalcd for C27H26N2O5： 458.1842M+； found ： 458.1856 0058 实施例 9 动物试验 0059 1. 嗅觉短期记忆缺陷测试的果蝇训练及学习指数测定操作 ： 0060 约 100 只果蝇置于自动训练仪接受。

24、训练， 训练时先后通入两种气体 1.5辛醇和 1甲基环己醇， 一种伴随电击CS+而另一种不伴随电击CS-， 1个周期训练结束后立即检测 其记忆。检测时将果蝇置于相对而吹的两种气味中央， 任其自由选择 120 秒， 根据选择每种 气味的果蝇数目计算出学习指数。 0061 2. 嗅觉长期记忆缺陷测试的果蝇训练及学习指数测定操作 ： 0062 约 100 只果蝇置于自动训练仪接受训练， 训练时先后通入两种气体 1.5辛醇和 1甲基环己醇， 一种伴随电击 CS+ 而另一种不伴随电击 CS-， 10 个周期训练结束后暗置 24 小时， 检测其记忆。检测时将果蝇置于相对而吹的两种气味中央， 任其自由选择 。

25、120 秒， 根 据选择每种气味的果蝇数目计算出学习指数。 记忆指数低于野生型果蝇50的突变体被保 留下来， 接受嗅觉敏感度和电击反应性实验。 0063 指数 PI 计算模式 ： ( 总 - 选错 / 总 100 ) ； 0064 果蝇嗅敏度测定 ： 将果蝇置于相对而吹的新鲜空气和气味中央， 任其自由选择， 根 据选择结果计算出嗅觉敏感度指数。 0065 电击反应性实验测定 ： T 形迷宫的两臂分别连接管壁铺有导电铜网的塑料管， 只 在一侧给以电击， 任果蝇自由选择 2 分钟， 然后根据选择结果计算出电击反应性指数。 0066 突变体确认 ： 嗅觉敏感度和电击反应性正常， 且记忆指数低于野生型。

26、果蝇 50的 突变体确认为有记忆缺陷的突变体。 0067 3. 嗅觉长期记忆增强测试的果蝇训练及学习指数测定 ： 0068 约 125 只果蝇置于自动训练仪接受训练， 训练时先后通入两种气体 1.5辛醇和 1甲基环己醇， 一种伴随电击 CS+ 而另一种不伴随电击 CS-， 5 个周期训练结束后暗置 24 小时检测其记忆， 检测时将果蝇置于相对而吹的两种气味中央， 任其自由选择 120 秒， 根据 说 明 书 CN 101585800 B7/7 页 9 选择每种气味的果蝇数目计算出学习指数。 记忆指数高于野生型果蝇50的突变体确认为 有记忆缺陷的突变体。 0069 4. 实验参照 ： 0070 。

27、2N 是系统的对照， 用的是出生 3 天的健康果蝇， 不喂任何化学物质， 用来检测系统 是否稳定， 一般应该在 70 以上 ； 阴性对照是患有老年痴呆症而仅仅给予 DMSO 的 9 天果蝇 ； 阳性对照是仅喂 DMSO 的 9 天健康果蝇。 0071 具体的筛选得到的结果如下 ( 表 1) ： 筛选结果与之前的化合物结构一一对应 0072 表 1 0073 序号 编号 分子式 M+ 记忆恢复指数 ( ) 1 1 C25H20N2O2 380 60 2 2 C31H24N2O3 472 94 3 3 C24H17ClN2O2 400 66 4 4 C24H17BrN2O2 445 58 5 5 C24H17FN2O2 384 62 6 6 C24H17N3O4 411 99 7 7 C25H19BrN2O3 474 96 8 8 C27H24N2O5 456 87 说 明 书 。