制备苯并噻唑酮化合物的新方法 本发明涉及一种制备有药理学活性的苯并噻唑酮化合物的方法及其制备过程中用到的中间产物。
WO93/24473描述了一类具有β2-肾上腺素受体兴奋剂活性和多巴胺DA2受体兴奋剂活性的苯并噻唑酮化合物和其药学上可接受的衍生物，所述化合物的通式为：式中X和Y独立代表-S(O)n-或-O-，n代表0、1或2，p、q和r独立代表2或3，Z代表任选被卤素、OR1、NO2或NR2R3取代的苯基或在5-或6-元含N、O或S的杂环，R1、R2和R3独立代表氢或C1-C6烷基。
WO93/24473中实施例6描述了式(A)的化合物，其中X为SO2，Y为O，p为2，q为3，r为2，Z代表苯基。式(A)的化合物由式(B)的化合物(式中Ph代表苯基)在硼烷-四氢呋喃溶液中选择性还原来制备。
本发明提供另一种制备WO93/24473中实施例6的化合物的方法，它避免了使用式(B)的中间产物的必要性和因使用有毒且昂贵的硼烷试剂而引起的潜在危险。而且，这种替代方法更简单且更方便操作，导致具有最小后处理(workup)地结晶状产品的良好收率。
按照本发明，因此提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，式中Ph代表苯基，所述方法包括使式(II)化合物或其盐(如盐酸盐或氢溴酸盐)在溶剂和任选的叔胺碱的存在下与式(III)化合物反应，以及(如果需要)将式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本说明书中，除非另有说明，烷基取代基可以为直链或支链。另外，三-C1-C6烷基胺化合物中的烷基可以相同或不同。
在本发明方法中，当使用式(II)化合物的盐时，存在叔胺碱，但当使用式(II)化合物时，碱就没必要一定存在。
叔胺碱可以是脂族胺如三-C1-C6烷基胺(如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)或含有一个或多个稠环和至少一个环氮原子的杂环胺(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO))。通常叔胺碱的使用量使得叔胺碱对式(II)化合物/盐的摩尔比范围为1到5，优选范围为2到4。
本方法所用的溶剂优选有机溶剂如醇类(如甲醇或乙醇)或酰胺(如二甲基甲酰胺)。溶剂对式(II)化合物/盐的重量比(重量/重量)通常在5到30的范围，优选在5到25的范围，更优选在5到20的范围内。本发明的方法优选在15到100℃，更优选50到100℃范围的温度，特别在溶剂的回流温度下实施。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括来自有机或无机酸的酸加成盐，这些酸如盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸、乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、氨基磺酸、水杨酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、己二酸、富马酸、乳酸、戊二酸、葡糖酸、1-羟基或3-羟基-2-萘甲酸或油酸。式(I)化合物和其药学上可接受的盐也可以形成药学上可接受的溶剂合物(如水合物)。
式(II)化合物是一种已知的化合物，可以如Weinstock等人在J.Med，Chem.30，1166-1176(1987)所述的来制备。
式(III)化合物是一种新化合物，因此产生本发明的另一个方面。
在本发明的一个优选实施方案中，式(III)化合物由通式(IV)的化合物原地生成，式中L代表羧酸盐(如苯甲酸盐)离去基团。
式(IV)化合物是新化合物，因此产生本发明另一个方面。
式(IV)化合物可以方便地使式(V)化合物，与合适的酰化剂如酰氯(如苯甲酰氯)反应来制备。该反应典型地在溶剂如氯化溶剂或酯溶剂(如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)和碱如三乙胺或氢氧化钠中实施。
式(V)化合物是一种新化合物，并产生本发明另一个方面。
式(V)化合物可以通过使式(VI)化合物与氧化剂接触来容易地制备。可用的合适氧化剂包括过氧化氢、单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)、3-氯过苯甲酸或商业销售的商标名为“OXONE”的过一硫酸钾。该反应可方便地在0℃到70℃的溶剂如乙腈或二氯甲烷中实施。
式(VI)化合物是一种新化合物，并产生了本发明又一个方面。
式(VI)化合物可以通过使式(VII)化合物与2-巯基乙醇反应来制备。该反应在引发剂如α，α’-偶氮二异丁腈(AIBN)和溶剂如甲苯的存在下，在温度40到110℃的范围内方便地实施。
式(VII)化合物是一种已知化合物，可以通过本领域常规技术制备，如使苯乙醇与3-溴丙烯在碱如氢氧化钠的存在下，在溶剂如甲苯中反应(参见J.Amer.Chem Soc.(1955)，77，3889-3892)。
现在通过参考下列举例说明的实施例进一步描述本发明。实施例14-硝基苯甲酸，2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙酯a) 2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙醇
2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙醇可以通过在2-(2-丙烯氧)乙苯(Cookson，R.C.；Wallis，S.R.，J.Chem.Soc.B；1966；1245-1256)中快速加入2-巯基乙醇，随后以过氧化氢基的氧化剂氧化来制备。b)4-硝基苯甲酸，2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙酯
将4-硝基苯甲酰氯(27.9克，0.15摩尔)溶解于乙酸2-丙酯(80毫升)，以一定速率加到冷的、搅拌的2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙醇(34克，0.12摩尔)和三乙胺(21毫升，0.15摩尔)在乙酸2-丙酯(150毫升)的溶液中，以保持温度在25℃以下(约8分钟)。再剧烈搅拌混合物2小时。随后加入饱和碳酸氢钠溶液，去除水层。用水(2×50毫升)洗涤有机层，随后在减压下浓缩获得如近于纯白固体的标题酯产品(42.5克)。从乙醇(400毫升)中重结晶产品获得针状酯。
熔点：72-79℃
1H NMR(D6-DMSO)：68.36，8.15(AA’BB’，4H)，7.22(m，5H)，4.70(t，2H)，3.68(t，2H)，3.56(t，2H)，3.48(t，2H)，3.20(dd，2H)，2.76(t，2H)，1.93(m，2H)实施例24-甲氧基苯甲酸，2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙酯
将4-甲氧基苯甲酰氯(25.6克，0.15摩尔)溶解在乙酸2-丙酯(50毫升)中，并加到冷的、搅拌的2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙醇(34克，0.12摩尔)和三乙胺(21毫升，0.15摩尔)在乙酸2-丙酯(200毫升)的溶液中。剧烈搅拌混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(300毫升)，分离有机层并用水洗涤(2×50毫升)，随后在减压下浓缩获得标题酯产品，用色谱法提纯(在二氧化硅上使用乙酸乙酯/石油醚混合物)获得如清洁机油的酯。
MS 407(M＋H)+
1H NMR(D6-DMSO)：δ7.93，7.05(AA’BB’，4H)，7.22(m，5H)，4.60(t，2H)，3.63(t，2H)，3.55(t，2H)，3.47(t，2H)，3.17(m，2H)，2.75(t，2H)，1.91(m，2H)实施例3苯甲酸，2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙酯
将2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙醇(60克，0.22摩尔)溶于二氯甲烷(400毫升)中，加入一部分苯甲酰氯(30.7毫升，0.265摩尔)。在氮气下搅拌，在12分钟内加入三乙胺(36.8毫升)，温度升到41℃。搅拌得到的悬浮液20小时，依次以水(100毫升)和饱和碳酸氢钠(1100毫升)洗涤，随后用硫酸钠干燥。通过过滤和浓缩获得易结晶的油。从乙醇中重结晶提纯标题产品获得针状产物(60.4克，72％收率)。
熔点：65.5℃1H NMR(CDCl3)：δ8.03(d，2H)，7.60(t，1H)，7.45(t，2H)，7.25(m，4H)，4.74(t，2H)，3.60(t，2H)，3.51(t，2H)，3.38(t，2H)，3.10(m，2H)，2.81(t，2H)，2.09(m，2H)实施例44-羟基-7-(2-(2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙氨基)乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，盐酸盐a)2-(3-乙烯基磺酰基丙氧基)乙苯
在氮气下将苯甲酸2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙酯(实施例3)(500克，1.33摩尔)溶于乙酸乙酯(3.5升)中。加入1，8二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(212.8毫升，1.39摩尔)，在室温下搅拌所述混合物4小时。通过过滤分离沉淀固体，用乙酸乙酯(1.5升)洗涤，合并的有机相以稀盐酸(2×1升)、饱和碳酸钠溶液(2×1升)和盐水(1升)洗涤。用碳酸镁干燥有机相，在减压下过滤并浓缩，获得在静置时结晶的油状标题产品(329克，97％收率)。
熔点：28-28.5℃
MS(FAB)255(M＋H)+
1H NMR(D6-DMSO)：δ7.25(m，5H)，6.97(dd，1H)，6.23(m，2H)，3.57(t，2H)，3.46(t，2H)，3.08(t，2H)，2.80(t，2H)，1.80(m，2H)b)4-羟基-7-(2-(2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙氨基)乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，盐酸盐
将7-(2-氨乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮的盐酸盐(100克)在回流点悬浮于甲醇(480毫升)中。在35分钟内将2-(3-乙烯基磺酰基丙氧基)乙苯(107克)和三乙胺(53.8毫升)在甲醇(240毫升)中的溶液添加到回流混合物中。2.75小时后，加入甲醇(960毫升)，接着加入盐酸(37毫升)，使混合物冷却。过滤，以2-丙醇(400毫升)随后乙醚(400毫升)洗涤，干燥获得盐酸盐(135.7克，69％收率)。
MS465(M＋H)+
1H NMR(500兆赫光谱)(D6-DMSO)：δ11.75(s，1H)，10.12(s，1H)，9 42(s，2H)，7.17-7.30(m，5H)，6.88，6.78(ABq，2H)，3.60(t，2×2H)，3.50(t，2H)，336(t，2H)，3.21(m，2H)，3.17(t，2H)，2.89(t，2H)，2.81(t，2H)，1.92(m，2H)实施例54-羟基-7-(2-(2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙氨基)乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，盐酸盐
在30分钟内将7-(2-氨乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮的盐酸盐(1.0克)、苯甲酸2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙酯(实施例3)(1.52克)、三乙胺(2.26毫升)和甲醇(20毫升)加热至回流温度。保持此温度5.5小时，在此时间内，高压液相色谱法显示反应完成。使混合物轻微冷却，随后加入浓盐酸(1.71毫升)酸化。在冷却和搅拌下，从溶液中结晶出一种盐。通过过滤分离，以2-丙醇洗涤，干燥获得标题产品(1.1克，54％收率)。实施例64-羟基-7-(2-(2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙氨基)乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，盐酸盐
在20分钟内将7-(2-氨乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮的盐酸盐(3.0克)、4-硝基苯甲酸2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙酯(实施例1)(5.7克)、三乙胺(5.96毫升)和乙醇(工业用甲基化酒精，60毫升)加热到回流温度。保持此温度4小时。使混合物轻微冷却，随后加入浓盐酸(4.6毫升)酸化。在冷却下，从溶液中结晶出一种盐。通过过滤分离，以2-丙醇洗涤，干燥获得标题产品(3.8克，62％收率)。实施例74-羟基-7-(2-(2-(3-(2-苯基乙氧基)丙基磺酰基)乙氨基)乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，盐酸盐
重复实施例6所述方法，使用实施例2的化合物代替实施例1的化合物。获得61％收率的标题产品。