发明背景
本发明涉及如下通式的1，3-取代的茚类的改进制备方法：
其中R1、R2、R3和R4如下文所定义。
通式I的化合物是制备表现出作为治疗神经和心理障碍的活 性剂的活性的某些芳基稠合氮杂多环化合物的有用中间体。
2000年2月25日提交的美国专利申请顺序号09/514002中公 开了3-氨基甲基-茚满-1-甲酸甲酯的制备方法和该化合物作为合成某 些芳基稠合的氮杂多环化合物的中间体的应用。
2002年4月4日提交的美国专利申请顺序号10/124,135中公 开了由具有通式I的中间体制备芳基-稠合的氮杂多环化合物的方法。
美国专利US6,410,550B1中公开了表现出作为治疗神经和心 理障碍的活性剂的活性的某些芳基稠合的氮杂多环化合物的合成、组合 物和使用方法。将上述专利申请和专利的全部内容引入本文作为参考。
发明概述
本发明涉及如下通式化合物的改进制备方法：
通过如下通式的化合物与醇在有硫酸存在下进行无溶剂的反应来 进行：
所述的醇为通式R4OH的一元醇或二元醇，其中所述的二元醇选自由 乙二醇、1，3丙二醇和1，2丙二醇组成的组。
在优选的实施方案中，所述的醇为二元醇。优选所述的二元醇 为乙二醇。
本文所用的术语无溶剂指的是完全不存在惰性有机溶剂。
通过使如下通式的化合物与3-乙氧基丙烯酸乙酯在惰性水混 溶性有机溶剂中反应制备具有通式II的化合物：
使用乙酸钯II、三环己基膦和碱的混合物催化该反应。在反应完成 时，完全除去惰性水混溶性有机溶剂。在优选的实施方案中，通过蒸馏 除去溶剂。
就上述通式I、II和III的化合物而言，R1为选自氰基、烷氧基羰 基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、三氟甲基和磺酰基组成的组的吸电子 基团。R2和R3独立地选自氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基、卤 素、磺酰基、烷基、烷基氨基、酰胺、酯、芳基-烷基、杂-烷基和芳基 -烷氧基。此外，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成单环或双 环。R4为C1-C6烷基或两个R4基团一起形成C2-C3亚烷基桥。
在制备具有通式II的化合物中，优选的催化剂由乙酸钯II与三环 己基膦的混合物组成。合适的碱为I族金属的醇盐。优选所述的碱为叔 丁醇钠。合适的惰性水混溶性有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和 1，2-二甲氧基乙烷。
优选所述的溶剂为四氢呋喃。
在完全除去有机溶剂后，将含有通式II化合物的反应混合物加入 到醇中。令人意外和出人意料地发现先从反应混合物中除去有机溶剂导 致通式I化合物的产率显著改善。在典型的实例中，产率从约55％改善 至约96％。
用合适的碱和水处理具有通式I的反应产物以中和残余的硫 酸。优选所述的碱为氢氧化铵。
在优选的实施方案中，通式I的化合物为3-[1，3]二氧戊环-2- 叉基-3H-茚-1-甲腈。
发明详述
本发明为按照方案I中所述反应流程生产通式I化合物的改进方 法。
通过通式III的化合物与不饱和的3-乙氧基丙烯酸乙酯(IV)在有 三环己基膦、乙酸钯II和碱存在时在惰性水混溶性有机溶剂、优选四 氢呋喃(THF)中进行加成反应来生产化合物II。反应在约58℃-约62 ℃、优选在60℃的温度下进行。该反应进行约3-约4小时、优选约3.5 小时的时间期限。
通过与醇和硫酸反应环化通式II的化合物并将其转化成缩醛 (I)。一般来说，在转化成化合物I前不分离通式II的化合物。在优选 的实施方案中，不经在先分离而将化合物II加入到醇中，随后添加硫 酸。该反应在约35℃-约45℃、优选在约40℃下进行约6小时-约8 小时、优选约7小时的时间期限。
本文公开的方法改进涉及在产生具有通式II的化合物的反应 中使用的惰性水混溶性溶剂，且特别涉及在反应完成后除去该溶剂。
当通式II的化合物与一元醇或二元醇在有水混溶性有机溶剂 存在下反应时，该反应混合物的物理状态变得极其难以控制且大量产物 损失。特别地，可能因在原位形成表面活性剂而产生大量泡沫。此外， 产物为胶态，使得通过过滤分离变得不切实际。
在通式II的化合物与醇反应前除去惰性水混溶性溶剂消除了 这些问题。除去溶剂是获得至少90％产率的通式I化合物中的关键步骤。
在优选的实施方案中，在将化合物II加入到醇中前通过蒸馏 除去THF溶剂。在优选的实施方案中，所述的醇为二元醇且最优选所述 的二元醇为乙二醇。
在本发明优选的实施方案中，R1为腈基。
R1为腈基的通式I化合物可用于制备具有如下通式的化合物：
正如2000年2月25日提交的美国专利申请顺序号09/514,002中 公开的，通式V的化合物为合成表现出治疗神经和心理障碍的活性的某 些芳基稠合的氮杂多环化合物的有用中间体。
方案2中解释了将选择的通式I的腈化合物转化成通式V的化 合物。
方案2
方案3中解释了将通式V的化合物转化成通式的芳基稠合的氮杂多 环化合物。
方案3
R5为氢、C1-C6烷基、非共轭的C3-C6链烯基、苄基或烷氧基C1-C6。
在步骤1中，用叔丁醇钠在乙醇中使式V的胺-酯化合物环化形成 通式VI的氮环化合物。用硼氢化钠-三氟化硼还原羰基官能基而得到通 式VII的芳基稠合的氮杂多环化合物。
通式VII的具体化合物的实例为下列化合物：
4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
4，5-双三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三 烯；
4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三 烯；
4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
通式VIII的化合物可与神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点结 合并可用于调节胆碱能功能。这类化合物用于治疗炎性肠病(包括、但 不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩病)、过敏性肠综合征、 强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、pouchitis、血 管收缩、焦虑、恐怖性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠 障碍、时差症(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、 高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、 嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或 烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比土酸盐、阿片类或可卡因依赖 或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调 (OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、诵读困 难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、 包括无小发作癫痫在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森 病(PD)、注意缺陷伴多动障碍(ADHD)和图雷特综合征。
可以通过口服、经皮(例如通过使用贴剂)、鼻内、舌下、直肠、非 肠道或局部途经给予通式VII的化合物及其通式VIII的氮取代衍生物 及其药物上可接受的盐(下文称″活性化合物″)。优选经皮和口服给药。 最理想的是给予约0.01mg-约1500mg/天剂量的这些化合物，优选约 0.1-约300mg/天，分单次或分次剂量给药，不过，随所治疗受试者体 重和疾病以及所选择的给药途径的不同必然会出现变化。然而，最理想 的是使用约0.001mg-约10mg/kg体重/天的剂量水平。尽管如此， 但是可以根据所治疗的人的体重和疾病及其对所述药物的个体反应以 及所选择的药物制剂的类型和进行这类给药的时间期限和间隔的不同 而发生改变。在某些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能在足够 水平以上，而在其它情况中，可以使用甚至更大剂量而不会产生任何有 害作用，条件是首先将这类更大剂量分成几个小剂量在一天内给药。
可以单独或与药物上可接受的载体或稀释剂一起经上述几种途经 给予所述的活性化合物。更具体地说，可以以各种不同剂型给予活性化 合物，例如，可以将它们与各种药物上可接受的惰性载体合并成片剂、 胶囊、透皮贴剂、锭剂、药片、硬糖、粉剂、喷雾剂、霜剂、药膏、栓 剂、胶冻剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、含水混悬剂、注射溶液、酏剂、 糖浆剂等。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌含水介质和各种无 毒性的有机溶剂。此外，可以给口服药物组合物适当增甜和/或调味。 一般来说，活性化合物在这类剂型中所含的浓度水平约为5.0％-约70％ 重量。
就口服给药而言，片剂可以含有各种赋形剂、崩解剂、润滑剂和填 充剂。
可以用调味剂、着色物质和稀释剂包埋口服给药用含水混悬剂。
就非肠道给药而言，可以适当缓冲活性化合物溶液且可以用植物油 或丙二醇稀释该活性化合物溶液。
提供如下实施例是为了进一步举例说明的目的而非用来限定所要 求保护的本发明的范围。
实施例
3-[1，3]二氧戊环-2-叉基-3H-茚-1-甲腈
将3-乙氧基丙烯酸乙酯(36.9kg，255.0moles)、2-溴苯基乙腈(50 kg，255.1moles)和四氢呋喃(57L)在反应器1中合并并将所得溶液在 25℃下搅拌至所需程度(4小时)。将乙酸钯II(1.3kg，5.7moles)、三 环己基膦(1.9kg，6.7moles)和四氢呋喃(148L)在反应器2中合并并 将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。然后将该混合物冷却至5℃并在5 ℃下并向反应器2中加入叔丁醇钠(61.3kg，637.7moles)。将所得混 合物温至15℃并搅拌15分钟且然后冷却回5℃。随后在10℃下和2小 时内将反应器1中的内含物缓慢加入到反应器2中且然后在10℃下将反 应器2中的内含物搅拌15分钟。接下来以8-2℃/小时的速率将反应器 2缓慢加热至60℃(5小时)且然后在60℃下保持4小时。然后将该反应 体系冷却至5℃并在5℃下加入乙二醇。然后蒸馏出反应体系中的四氢 呋喃。将该反应体系再次冷却至10℃并在10℃下和1.5小时内加入硫 酸(88.4kg)。以8-12℃/小时的速率将该反应体系加热至40℃(3小 时)并在40℃下保持8小时。将该反应体系冷却至10℃并加入氢氧化铵 (44.8kg)和水(201L)。将该淤浆温至20℃并粒化2小时。过滤固体 并用水(61L)洗涤。将粗固体重新加入到反应器中并加入水(220L)。 使该淤浆在20℃下粒化4.5小时且然后过滤。用水(61L)洗涤滤饼并在 55℃下干燥产物。
熔点为227-229℃。