对氟苯甲醛的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102040494 A (43)申请公布日 2011.05.04 CN 102040494 A *CN102040494A* (21)申请号 201010543837.2 (22)申请日 2010.11.12 C07C 47/55(2006.01) C07C 45/41(2006.01) (71)申请人 西北师范大学 地址 730070 甘肃省兰州市安宁区安宁东路 967 号 (72)发明人 胡雨来 曹瑞雲 黄丹凤 (74)专利代理机构 甘肃省知识产权事务中心 62100 代理人 张英荷 (54) 发明名称 对氟苯甲醛的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种对氟苯。

2、甲醛的制备方法， 属于化学合成技术领域。本发明以对氟苯甲酸为 原料， 在酰胺化试剂作用下合成 N- 甲基 -N- 甲氧 基对氟苯甲酰胺， 再用红铝溶液还原， 直接得到对 氟苯甲醛， 合成步骤少， 操作简单， 产物单一， 产 率较高 ( 总收率 59.4 ) ； 以 Vitride 溶液为还 原剂， 还原性更强， 性质稳定， 贮存方便， 价格更 便宜 ； 以对氟苯甲酸为原料， 原料易购置， 成本较 低， 为产品的工业化规模生产和商品化创造良好 条件 ； 采用的原料无毒， 生产过程避免了催化剂 的使用， 无污染， 污染排放轻， 对环境友好， 符合国 家的产业政策。 (51)Int.Cl. (19)。

3、中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 102040497 A1/1 页 2 1. 一种对氟苯甲醛的制备方法， 是以对氟苯甲酸为原料， 在酰化试剂作用下制得到 N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺， 再用红铝溶液还原得到对氟苯甲醛。 2. 如权利要求 1 所述对氟苯甲醛的制备方法， 其特征在于 ： 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基 对氟苯甲酰胺的制备工艺为 ： 在有机溶剂中， 在惰性气体保护下， 对氟苯甲酸与酰化试剂 P(NMeOMe)3以 1 2 1 3 的摩尔比混合， 于 60 80下反应 30 50 分钟后， 萃取， 洗涤， 干燥，。

4、 减压蒸除溶剂， 分离， 得 N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺。 3. 如权利要求 1 所述对氟苯甲醛的制备方法， 其特征在于 ： 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基对 氟苯甲酰胺的制备工艺为 ： 在有机溶剂中， 对氟苯甲酸与酰化试剂 PhP3/NBS/NH(OMe)Me 以 1 1 1.1 1 1 1 1.1 1.7 的摩尔比混合， 于 05的条件下反应 0.5 4 小时， 分离得 N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺。 4. 如权利要求 2 或 3 所述对氟苯甲醛的制备方法， 其特征在于 ： 所述有机溶剂为二氯 甲烷、 三氯甲烷、 乙醚、 二甲苯、 甲苯、 乙二醇及其醚、 乙醇、 正。

5、丁醇、 THF、 DMF 或 DMSO。 5. 如权利要求 3 所述对氟苯甲醛的制备方法， 其特征在于 ： 所述酰化试剂 PhP3/NBS/ NH(OMe)Me 中， 三者的摩尔比为 1 1.1 1 1 1.1 1.7。 6. 如权利要求 1 所述对氟苯甲醛的制备方法， 其特征在于 ： 所述红铝溶液还原得到对 氟苯甲醛的工艺为 ： 在有机溶剂溶中， 氮气保护条件下， N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺与 红铝溶液以 1 1 1 3 的摩尔比混合， 于 -25 25搅拌反应 1 4 小时， 调温至 0 5， 用饱和 NH4Cl 溶液淬灭反应， 再用质量浓度 5的 HCl 溶液酸化， 然后用 。

6、CH2Cl2萃 取， 干燥， 过滤， 将滤液蒸馏除去溶剂， 柱层析分离得目标产物对氟苯甲醛。 7.如权利要求6所述对氟苯甲醛的制备方法， 其特征在于 ： 所述有机溶剂为THF、 甲苯、 DMF、 二氯甲烷、 乙醚或三氯甲烷。 权 利 要 求 书 CN 102040494 A CN 102040497 A1/4 页 3 对氟苯甲醛的制备方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域， 涉及一种药物中间体对氟苯甲醛的制备方法。 背景技术 0002 对氟苯甲醛 ( 简称 PFDA) 是一种非常重要的有机合成中间体， 可用于医药、 农药、 染料及表面活化剂等精细化工产品的合成， 也可作为化妆品和。

7、塑料添加剂及植物保护剂、 杀菌剂、 除臭剂等的合成。 例如， 在医药上， 它可用来合成治疗神经系统疾病的药物氟哌醇、 氟哌利多， 降血脂药物瑞舒伐他汀、 立普妥等。此外， 对氟苯甲醛还可用于合成解热镇痛消 炎药、 抗癌药和肌肉放松药等 ； 在农药上， 它可用于合成氟氯氰菊酯 ( 百树菊酯 )， 是一种广 谱， 高效， 低毒的拟除虫菊酯类除虫剂。 总之， 对氟苯甲醛的用途极其广泛， 其研究与开发具 有较大的经济价值。 0003 有关对氟苯甲醛的制备方法已经报道了很多， 较早使用的方法主要有 ： 对氟甲苯 氧化法、 对氟苯甲醇或对氟苯乙酸氧化法、 对氟苯腈还原法等， 由于这些方法所使用的中间 体不。

8、稳定、 原料氟化氢有剧毒、 合成步骤多等原因， 不适用于大规模工业生产。目前合成 对氟苯甲醛的方法主要分为下面几类 ： (1) 氟苯法。中国专利 CN1138019A 公开了以对氟 甲苯为原料、 锰盐为媒质、 以含有硫酸锰、 硫酸和硫酸铵的溶液为电解液， 经间接电氧化对 氟甲苯来合成对氟苯甲醛， 本工艺操作条件简单， 温和， 无污染， 产品成本低且纯度高。但 其主要缺点是合成路线较长， 实现工业化生产有一定的难度。(2) 卤交换法。中国专利 CN101353297A 提到制备对氟苯甲醛的方法是， 以对氯苯甲醛与氟化钾在催化剂、 高温条件 下反应来合成， 该方法原料价格便宜， 合成路线简短， 三。

9、废排放较少， 但是其存在的缺点是 要用催化剂并且在高温条件下进行反应， 同时用到的溶剂毒性比较大。(3) 氟苯甲酰化法。 US005138099A 专利公开了氟苯与甲酰化试剂 1， 1 二氯甲醚反应， 再水解合成对氟苯甲醛。 这种合成方法纯度和收率均很高， 存在的缺点是氟苯甲酰化法中的二氯甲醚法， 需要分离 邻位异构体等。 发明内容 0004 本发明的目的是为了克服现有技术中存在的问题， 提供一种环保无毒、 成本低、 收 率高、 合成路线短、 简捷有效的合成对氟苯甲醛的方法。 0005 本发明合成对氟苯甲醛的方法， 是以对氟苯甲酸为原料， 在酰化试剂作用下制得 到 N- 甲基 -N- 甲氧基对。

10、氟苯甲酰胺， 再用红铝溶液还原得到对氟苯甲醛。 0006 其合成路线如下 ： 0007 说 明 书 CN 102040494 A CN 102040497 A2/4 页 4 0008 其具体制备方法如下 ： 0009 (1)N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺的制备 0010 以对氟苯甲酸为原料， 在有机溶剂中， 在酰化试剂作用下， 反应制得N-甲基-N-甲 氧基对氟苯甲酰胺。其反应式如下 ： 0011 0012 所述酰化试剂为 P(NMeOMe)3或 PhP3/NBS/NH(OMe)Me。 0013 选用 P(NMeOMe)3为酰化试剂时， 制备工艺为 ： 在有机溶剂中， 在惰性气体保护下。

11、， 对氟苯甲酸与酰化试剂 P(NMeOMe)3以 1 2 1 3 的摩尔比混合， 于 60 80下反 应 30 50 分钟后， 萃取， 洗涤， 干燥， 减压蒸除溶剂， 分离， 得 N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲 酰胺。 0014 选用PhP3/NBS/NH(OMe)Me为酰化试剂时， 制备工艺为 ： 在有机溶剂中， 对氟苯甲酸 与酰化试剂PhP3/NBS/NH(OMe)Me以111.11111.11.7的摩尔比混合， 于05的条件下反应0.54小时， 分离得N-甲基-N-甲氧基对氟苯甲酰胺。 其中PhP3/ NBS/NH(OMe)Me 中， 三者的摩尔比为 1 1.1 1 1 1.1 1.。

12、7( 优选 1 1.1 1.7)。 0015 所述有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙醚、 二甲苯、 甲苯、 乙二醇及其醚、 乙醇、 正 丁醇、 THF、 DMF 或 DMSO ； 优选甲苯。 0016 一般优选 P(NMeOMe)3， 用它做酰胺化试剂时， N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺的 收率可达到 90以上。 0017 (2) 对氟苯甲醛的合成 0018 在有机溶剂溶中， 氮气保护条件下， N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺与红铝溶液 以 1 1 1 3( 优选 1 2.5) 的摩尔比混合， 于 -25 25 ( 优选 0 ) 搅拌反应 1 4 小时 ； 用 TLC 检测， 。

13、待原料彻底反应完全后， 调温至 0 5， 用饱和 NH4Cl 溶液淬灭 反应， 再用质量浓度 5的 HCl 溶液酸化， 然后用 CH2Cl2萃取， 干燥， 过滤， 将滤液蒸馏除去 溶剂， 柱层析分离得目标产物对氟苯甲醛。 0019 所述有机溶剂为 THF、 甲苯、 DMF、 二氯甲烷、 乙醚或三氯甲烷， 优选甲苯作为溶剂。 0020 其反应式如下 ： 0021 0022 本发明制备的对氟苯甲醛经 1HNMR，13CNMR， IR 检测为纯的目标化合物。 0023 本发明与现有技术相比具有以下的优点 ： 0024 1、 本发明以对氟苯甲酸为原料， 在酰胺化试剂作用下合成N-甲基-N-甲氧基对氟 。

14、苯甲酰胺， 再用红铝溶液还原， 直接得到对氟苯甲醛， 合成步骤少， 操作简单， 产物单一， 产 率较高 ( 总收率 59.4 )。 说 明 书 CN 102040494 A CN 102040497 A3/4 页 5 0025 2、 本发明以 Vitride 溶液为还原剂， 还原性更强， 性质稳定， 贮存方便， 价格更便 宜 ； 以对氟苯甲酸为原料， 原料易购置， 成本较低， 为产品的工业化规模生产和商品化创造 良好条件。 0026 3、 采用的原料无毒， 生产过程避免了催化剂的使用， 无污染， 对环境友好， 符合国 家的产业政策。 具体实施方式 0027 下面通过具体实施例对本发明对氟苯甲醛。

15、的制备作进一步的说明。 0028 实施例 1 0029 (1)N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺的制备 0030 在氮气保护下， 在 100mL 双口瓶中依次加入甲苯 (15mL)、 对氟苯甲酸 (6.05g， 0.043mol)、 亚磷酰胺 P(NMeOMe)3(3.76g， 0.018mol)， 将混合物于 60下反应 30 分钟。TLC 检测反应完全后， 用饱和碳酸氢钠溶液 (100mL) 淬灭反应 ； 乙醚萃取 (15mL3)， 有机相依 次用水 (10mL2)、 饱和食盐水 (20mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥 ； 减压蒸除溶剂， 柱层析 ( 石 油醚 / 乙酸乙酯 4 1) 分。

16、离得无色液体 (4.72g)， 即为 N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰 胺。收率为 90。 0031 上述合成的 N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺， 经 1HNMR，13CNMR， IR 检测， 其产品为 纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据如下 ： 0032 1HNMR(CDCl 3， 400MHz)， (ppm) ： 7.75-7.71(m， 2H)， 7.09-7.05(t， J 8.8Hz， 2H)， 3.53(s， 3H)， 3.35(s， 3H).13CNMR(CDCl3， 100MHz)， (ppm) ： 168.5， 165.1， 162.6， 150.6， 130。

17、.7， 129.8， 129.8， 115.0， 114.8， 60.9， 33.5.IR(KBr) ： 3490， 3070， 2970， 2935， 1645， 1603， 1508， 1462， 1377， 1225， 1100， 848cm-1。 0033 (2) 对氟苯甲醛的制备 0034 氮气保护下， 在 100mL 三口瓶中， 将 N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺 (1.0g， 0.006mol) 溶于甲苯 (10mL) 中， 冷却至 0， 将红铝溶液 (4mL， 0.014mol) 置于恒压漏斗中 缓慢加入反应体系中， 搅拌反应 1 小时 ； 用 TLC 检测， 待原料彻。

18、底反应完全后， 在冰盐浴冷 却下， 向反应混合物中加入饱和 NH4Cl 溶液 (10mL) 淬灭反应， 再加入质量浓度 5的 HCl 溶液 (10mL) 酸化， 然后用 CH2Cl2(15mL3) 萃取 ； 合并有机相， 用无水 Na2SO4干燥， 过滤， 将 滤液蒸馏除去溶剂， 柱层析 ( 石油醚 / 乙酸乙酯 10 1) 分离， 得苦杏仁味的无色液体 (0.44g)， 即为目标产物对氟苯甲醛， 收率为 66。 0035 合成的对氟苯甲醛， 经 1HNMR，13CNMR， IR 检测， 其产品为纯目标化合物。其各性能 指标或表征数据如下 ： 0036 1HNMR(CDCl 3， 400MHz。

19、)， (ppm) ： 9.98(s， 1H)， 7.94-7.90(m， 2H)， 7.24-7.20(q， J 2.0Hz 2H).13CNMR(CDCl3， 100MHz)，(ppm) ： 190.5， 132.3， 132.2， 116.5， 116.2.IR(KBr) ： 3385， 2925， 2853， 1701， 1597， 1231， 856cm-1。 0037 实施例 2 0038 (1)N- 甲基 -N- 甲氧基对氟苯甲酰胺的制备 0039 在 100mL 双口瓶中依次加入对氟苯甲酸 (6.05g， 0.043mol) 和 PhP3(11.27g， 0.043mol)， 然。

20、后加入 THF(15mL)， 将混合物降温至于 0左右， 在搅拌下分批加入 说 明 书 CN 102040494 A CN 102040497 A4/4 页 6 NBS(8.42g， 0.047mol)， 搅 拌 30 分 钟。 继 续 向 上 述 反 应 液 中 加 入 NH(OMe)Me(4.46g， 0.073mol)， 用 TLC 检测反应完全后， 用饱和碳酸氢钠溶液 (100mL) 淬灭反应 ； 乙醚萃取 (15mL3)， 有机相依次用水 (10mL2)、 饱和食盐水 (20mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥 ； 减压蒸 除溶剂， 柱层析(石油醚/乙酸乙酯41)分离得无色液体(4.52g)， 即为N-甲基-N-甲 氧基对氟苯甲酰胺。收率为 86。 0040 (2) 对氟苯甲醛的制备 0041 与实施例 1 相同。 说 明 书 CN 102040494 A 。