N-Boc-吡咯烷酮的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410051948.X (22)申请日 2014.02.14 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103992258 A (43)申请公布日 2014.08.20 (30)优先权数据 VI2013A000032 2013.02.14 IT (73)专利权人 意大利合成制造有限公司 地址 意大利， 维琴察 (72)发明人 马可山德里阿里安娜瑞贝凯 (74)专利代理机构 中原信达知识产权代理有限 责任公司 11219 代理人 刘慧杨青 (51)Int.Cl. C07。

2、D 207/24(2006.01) (56)对比文件 CN 102241617 A,2011.11.16,权利要求1、 说明书第2-3页实施例1. WO 2006070284 A1,2006.07.06,全文. CN 102060743 A,2011.05.18,全文. Ji Hoon Lee等.Synthesis and Biological Activity of Novel 1_- Methylcarbapenems with Oxyiminopyrrolidinyl amide Moiety. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters .2003。

3、,第13卷第4400页流程图1第iv 步. 审查员 刘健颖 (54)发明名称 N-Boc-吡咯烷酮的制备方法 (57)摘要 本发明涉及N-Boc-吡咯烷酮的制备方法。 具 体地， 本发明涉及利用脱羧反应制备式 （I） 的化 合物3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的有效方 法： 其中特定有机溶剂的存在终产物的产率和纯 度方面发挥至关重要的作用。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 103992258 B 2017.01.04 CN 103992258 B 1.利用式(II)的化合物的脱羧来制备式(I)的化合物的方法： 其中R是直链或支链的C1-C5烷基， 所述方法的特征在于， 所述脱羧在存。

4、在DMSO、 水和环 烷烃或芳香族有机溶剂的条件下进行， 其中所述环烷烃是甲基环己烷， 所述芳香族有机溶 剂是甲苯、 二甲苯、 氯苯或苯甲醚。 2.权利要求1的方法， 其中R是乙基。 3.权利要求1或2的方法， 其中溶剂是芳香族有机溶剂。 4.权利要求3的方法， 其中所述芳香族有机溶剂是甲苯。 5.权利要求1或2的方法， 其中所述脱羧在还存在一种或多种抗氧化剂的条件下进行。 6.权利要求5的方法， 其中所述抗氧化剂是BHT。 7.权利要求5的方法， 其中所述抗氧化剂是膦。 8.权利要求5的方法， 其中所述抗氧化剂是三苯基膦。 9.权利要求1或2的方法， 其中所述脱羧在存在BHT和三苯基膦的条件。

5、下进行。 10.权利要求1或2的方法， 其中使用3至5分子当量的水。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103992258 B 2 N-Boc-吡咯烷酮的制备方法 技术领域 0001 本发明的目的是一种用于制备3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方法， 所述3-氧 代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是用于制备活性药物成分的重要结构单元。 背景技术 0002 文献中公开了用于制备名为3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的式 （I） 的化合物的 多种方法： 0003 0004 所述化合物也被称为N-Boc-3-吡咯烷酮， 该化合物是用于制备活性药物成分的重 要中间体或结构单元。 0005 JihoonLee等在。

6、Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,13(2003),4399- 4403中描述了一种可评估的已知方法， 其中将R为乙基的式 （II） 的化合物： 0006 0007 在DMSO/H2O （10:1） 中在120-130下脱羧4小时， 以提供未分离的摩尔产率为70% 的式 （I） 的化合物。 反应产物事实上未被分离， 并且未说明其化学纯度。 0008 相同的脱羧反应的另一个实例被公开在已公布的中国专利申请CN102241617A的 段落0033中， 其中在DMSO： 水 （10:1） 中在120-130下加热4小时来进行反应， 用AcOEt： 石 油醚 （。

7、1:10） 处理产物， 提供了摩尔产率为70%的产物。 然而， 在我们的实验室中以较小规模 重复该程序时， 仅获得13.9%的摩尔产率 （参见下面表1中的第一个实验） 。 0009 上面的公开内容显示， 这一反应通常在水或水与DMSO的混合物中进行。 0010 事实上必需考虑到化合物3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯具有被叔丁氧羰基 （Boc） 保护的胺官能团， 众所周知叔丁氧羰基是在酸性条件下不稳定的基团 （它在盐酸水溶 液中容易被切开） ， 因此不可能在酸性环境下进行脱羧反应， 反之， 在叔丁基被苯甲基、 乙基 或甲基代替的化合物上能够做到这一点， 正如RufineAkue-Gedu在Syn。

8、thesis,2007,No.21, p.3319-3322中所描述的。 0011 因此， 现有技术方法的主要缺点概括如下： 脱羧反应的摩尔产率、 尤其是分离后的 摩尔产率低， 产物纯度低， 获得作为固体的产物3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 （在不使用 色谱纯化或降低摩尔产率的情况下） 极其困难， 这样的产物通常作为油状物获得。 由于产物 不作为固体、 因此不作为适合于通过结晶纯化的形式获得， 所以按照已知方法制备的式 （I） 的产物的化学纯度通常是低的， 因此不能用于在工业规模上进行活性药物成分的合成。 说明书 1/5 页 3 CN 103992258 B 3 发明内容 0012 因此， 。

9、本发明要解决的问题是提供用于制备式 （I） 的3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基 酯的改进的方法。 0013 这一问题通过权利要求书中所描述的制备3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方法 来解决， 该权利要求书限定的内容是本公开的组成部分。 0014 本发明的方法的其他特征和优点来自于下面对优选实施方式的描述， 所述优选实 施方式以非限制性实施例的方式给出。 附图说明 0015 图1示出了根据本发明的优选方面合成3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方案。 具体实施方式 0016 本发明涉及利用式 （II） 的化合物的脱羧来制备式 （I） 的化合物3-氧代吡咯烷-1- 甲酸叔丁基酯的方法： 0017 0。

10、018 0019 其中R是直链或支链的C1-C5烷基。 0020 已经令人吃惊地发现， 在存在烃有机溶剂或芳香族有机溶剂的条件下进行脱羧， 产物的摩尔产率或纯度显著提高。 反应混合物中烃有机溶剂或芳香族有机溶剂的存在事实 上减少了反应期间形成的杂质的类型和量。 这允许提高摩尔产率或令人吃惊地分离作为固 体的式 （I） 的产物。 出乎意料地分离到作为固体而不是作为油状物的式 （I） 的产物具有非常 高的优势， 因为可以显著提高产物的纯度。 下面的表显示了按照本发明的方法制备的固体 产物所达到的提高的纯度 （高于96%） 。 0021 现有技术方法中产物被制备成油状物是我们需要解决的缺点， 因为只。

11、有通过将产 物制备成固体才能在不使用色谱柱或升华技术的情况下提高其纯度。 事实上， 为了执行下 面的合成步骤， 高于95%的纯度水平是必需的。 此外， 将产物制备成固体而不是油状物具有 好得多的便于使用的优点。 0022 此外， 那些溶剂的存在也允许在反应结束时获得透明得多的反应混合物， 这可能 是由降解反应的减少造成的， 因此最终的分离产物也比在不存在烃有机溶剂或芳香族有机 说明书 2/5 页 4 CN 103992258 B 4 溶剂的条件下制备的产物透明得多。 0023 最后， 这样的溶剂的存在允许形成少得多的杂质， 因而允许以更高的摩尔产率制 备产物， 即分离后的摩尔产率高于40%， 。

12、并且通常为约60%。 0024 R取代基是直链或支链的C1-C5烷基取代基， 因此可以选自甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 2-乙基丙基、 仲丁 基、 2,2-二甲基丙基和新戊基。 0025 根据本发明的优选方面， 优选的烷基是乙基， 因为制备4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸 1-叔丁基酯3-乙酯更加容易并且更经济， 并且因为这种中间体提供了更容易的脱羧反应， 即提供更少量的杂质。 0026 本发明的脱羧反应可以在每一种烃有机溶剂或每一种芳香族有机溶剂中进行。 0027 烃是指只含碳和氢原子的有机化合物。 00。

13、28 也可以使用这样的有机溶剂的混合物， 因为它们在反应混合物中的存在允许获得 与仅使用一种烃有机溶剂或芳香族有机溶剂时相同的结果。 0029 这样的烃有机溶剂的实例可以是烷烃、 环烷烃， 例如庚烷、 异辛烷。 0030 这样的芳香族有机溶剂的实例可以是芳烃、 茚、 甲苯、 萘、 芘、 二甲苯、 卤代有机溶 剂、 氯苯。 0031 根据本发明的优选方面， 芳香族有机溶剂是优选的。 0032 更具体来说， 甲苯是最优选的溶剂。 0033 根据本发明的优选方面， 具有较高沸点的溶剂是优选的， 因为它们允许实现更高 的反应温度， 从而减少反应时间。 0034 显然， 该反应也可以在存在其他附加溶剂的。

14、条件下进行， 所述其他附加溶剂不是 烃有机溶剂或芳香族有机溶剂。 0035 所使用的优选的附加溶剂是水和二甲亚砜或其混合物。 0036 本发明的另一个优选方面是在反应混合物中任选存在一种或多种抗氧化剂。 如下 面的表中所示， 这些添加剂具有提高摩尔产率的效果。 可以向反应混合物添加许多典型的 烷基或烷氧基取代的酚抗氧化剂， 例如BHT、 2,6-DTBP， 特别优选的是BHT。 0037 对于执行这种脱羧反应来说， 膦类型的抗氧化剂也是优选的。 0038 许多类型的膦可用于执行本发明， 例如Ph3P、 tBu3P或(MeOPh)3P， 优选的是三苯基 膦 （Ph3P） 。 0039 根据本发明。

15、的优选实施方式， 脱羧反应可以在存在BHT和三苯基膦的条件下进行。 0040 添加的抗氧化剂的量可以为式 （II） 的化合物的0.01%至1%重量/重量。 优选的是， 使用约0.1%的抗氧化剂添加剂。 0041 下面的表提供了比较性实施例， 其允许认识到由本发明的特征、 首先是溶剂提供 的强烈效果， 随后是由抗氧化剂的存在提供的附加效果。 0042 表1 说明书 3/5 页 5 CN 103992258 B 5 0043 0044 正如已经提到的， 反应可以在还存在其他溶剂例如水和/或DMSO的条件下进行。 水： 甲苯的优选体积比为1:4。 0045 一定量的水的存在对反应也是有益的。 004。

16、6 本发明的反应通常使用相对于式 （II） 的化合物1至20分子当量的水来进行。 优选 使用3至5分子当量的水， 因为这带来更好的结果。 0047 脱羧反应可以在80至130的温度范围内进行， 优选的是110-115的范围。 0048 甲苯是用于本发明方法的优选溶剂， 因为实施例3显示， 与其他溶剂相比， 甲苯提 供了更好的结果。 0049 本发明的方法可以使用上述参数或条件的任何组合来进行。 0050 实验部分 0051 可以按照JihoonLee等在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,13 (2003),4399-4403中的教导来制备起始产物4-氧代。

17、吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯 （其中R=Et的式 （II） 的化合物） 。 0052 实施例1 0053 在氮气气氛下向装备有机械搅拌器和温度计的5L反应器装入1.33Kg4-氧代吡咯 烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯 （其中R=Et的式 （II） 的化合物） 、 1.3gPPh3、 1.3g2,6-二 叔丁基苯酚 （2,6-DTBP） ， 并将该混合物溶解在2升甲苯和1.33升DMSO的混合物中。 将得到的 混合物加热至115 （内部温度） ， 然后在5-6小时内逐滴加入400mL水直至反应完成 （使用 TLC监测反应转化， 洗脱剂为AcOEt： 正己烷 （1:3） ） 。

18、， 同时保持内部温度为113-120。 将反应 混合物冷却下来， 并用500mL冷水稀释。 将水层用2x500mL甲苯进行萃取。 将合并的有机层用 800mL0.5%Na2CO3溶液洗涤， 然后用2x800mL盐水洗涤， 最后用600mL水洗涤。 将有机层转移到 5升反应器中， 并添加15g无水硫酸镁和30g活性炭。 将得到的混合物搅拌1小时， 然后过滤。 将滤液浓缩至干燥 （甲苯应该被尽可能多地去除） ， 获得微红色液体。 在0-5和搅拌下缓慢 加入700mL环己烷， 以得到产物沉淀。 将该浆液过滤， 并将产物在25-29烘箱中真空干燥。 说明书 4/5 页 6 CN 103992258 B。

19、 6 由于产物容易升华， 温度应该被保持在低于30。 这一实验提供了593g白色固体， 其具有 35.4-36.9的m.p. （分离后的摩尔产率为62%） 。 产物具有98%的纯度 （HPLCA/A%） 。 0054 实施例2 0055 在250mL4颈RBF中， 在20下将N-Boc吡咯烷酮甲酸乙酯 （20.0g）（其中R为Et的式 （II） 的化合物） 溶解在甲苯 （30ml） 和二甲亚砜 （20ml） 的混合物中， 并加入20mg3,5-二叔丁 基-4-羟基甲苯 （BHT） 。 将得到的混合物加热至115 （内部温度） ， 并在5h内逐滴加入水 （4.2ml， 3.0当量） ， 保持内部。

20、温度为110-115。 在水添加结束后1小时获得希望的转化率。 0056 将反应混合物冷却至20并用水 （10ml） 稀释。 将层分离开， 将水层用甲苯 （20ml） 再萃取。 将合并的有机层用20ml5%w/wNaCl水溶液洗涤， 然后用10%w/wNaCl （40ml） 洗涤， 最后用20ml水洗涤。 0057 将得到的甲苯溶液用活性炭进行处理。 在过滤后， 将滤液浓缩至干燥， 得到橙色油 状物 （14g） 。 0058 在-5/-10下加入环己烷 （12ml） ， 将得到的悬液过滤， 用3.5ml环己烷洗涤两次。 将固体在25烘箱中真空干燥， 得到10.8g白色固体。 分离后的摩尔产率为。

21、75%。 0059 上面的实施例示出了在式 （II） 的化合物的脱羧反应期间， 特定有机溶剂例如芳香 族化合物或烃的存在如何在终产物的产率和纯度方面发挥至关重要的作用。 0060 实施例3 0061 在完全相同的条件下重复实施例2的实验， 但是还添加PPh30.1%wt/wt， 并且将甲 苯分别用苯甲醚、 氯苯 （缩写为Cl-Bz） 和甲基环己烷 （缩写为Me-Cy） 替换。 0062 下面的表概述了得到的结果： 0063 表2 0064 0065 按照本实验制备的所有产物都是结晶固体。 此外， 由此制备的产物显示出非常高 水平的化学纯度。 说明书 5/5 页 7 CN 103992258 B 7 图1 说明书附图 1/1 页 8 CN 103992258 B 8 。