一种2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102070420 B (45)授权公告日 2013.12.18 CN 102070420 B *CN102070420B* (21)申请号 201110000561.8 (22)申请日 2011.01.04 C07C 47/54(2006.01) C07C 45/28(2006.01) (73)专利权人 常州大学 地址 213164 江苏省常州市武进区滆湖路 1 号 (72)发明人 方永勤 李江河 (74)专利代理机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 代理人 楼高潮 US 2007/0244178 A1,2007.10.18, 全文 . 方永勤 .2- 。

2、溴 -6- 氟甲苯的合成 .常州大 学学报 .2010, 第 22 卷 ( 第 4 期 ), 全文 . (54) 发明名称 一种 2- 溴 -6- 氟苯甲醛的制备方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 有 机 合 成 领 域， 尤 其 涉 及 2- 溴 -6- 氟苯甲醛的制备方法， 包括如下步骤 ： (1) 在有机或无机溶剂存在下， 加入 2- 溴 -6- 氟 甲苯和氢溴酸， 在光照条件下缓慢滴加双氧水， 反应 6 24h ； 反应液经饱和亚硫酸钠溶液洗 涤， 水洗， 无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂， 得 2-溴-6-氟溴苄 ； (2)向步骤 （1） 所得2-溴-6-氟 溴苄中加入二甲亚砜， 。

3、一定量的无机化合物 ； 反 应温度控制在 95， 反应 3 8h 后， 将反应液倒 入冰水中 ； 再用有机溶剂进行萃取， 有机层经水 洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶 剂， 硅胶柱层析得2-溴-6-氟苯甲醛。 该方法操作 方便、 成本较低、 后处理简单。产品纯度 99.0%， 转化率 100%。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 尹晓娟 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102070420 B CN 102070420 B *CN102070420B*。

4、 1/1 页 2 1.2- 溴 -6- 氟苯甲醛的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： (1)在有机或无机溶剂存在下， 加入2-溴-6-氟甲苯和质量分数为40%的氢溴酸， 在光 照条件下缓慢滴加质量分数为 30% 的双氧水， 反应 2 30h ； 反应液经饱和亚硫酸钠溶液洗 涤， 水洗， 无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂， 得 2- 溴 -6- 氟溴苄 ； (2) 向步骤 （1） 所得 2- 溴 -6- 氟溴苄中加入一定量的二甲亚砜， 一定量的无机化合物， 70 100下反应 2 15h， 将反应液倒入一定量的冰水中 ； 再用有机溶剂进行萃取， 有机 层经水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥后。

5、减压蒸干溶剂， 硅胶柱层析得2-溴-6-氟苯甲 醛 , 上述步骤 （2） 中所述的无机化合物是指碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠或碳酸钾 ； 其中所 述的二甲亚砜的用量以 2- 溴 -6- 氟溴苄计， n(2- 溴 -6- 氟溴苄 ):V( 二甲亚砜 )=1:500 4000 ； 其中所述的无机化合物的加入量以 2- 溴 -6- 氟溴苄计， n(2- 溴 -6- 氟溴苄 ):n( 无 机化合物 )=1:1 15 ； 其中所述的冰水用量以二甲亚砜计， V( 二甲亚砜 ):V( 冰水 )=1:10 ； 其中所述的有机溶剂是指乙酸乙酯、 甲苯或乙醚。 2. 根据权利要求 1 所述的 2- 溴 -6- 。

6、氟苯甲醛的制备方法， 其特征在于上述步骤 （1） 中 所述的有机溶剂是指二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 环己烷或乙酸乙酯 ； 其中所述的无机溶剂 是指水 ； 其中所述的光照采用的是 1000W 碘钨灯 ； 其中所述的质量分数为 40% 的氢溴酸与 质量分数为 30% 的双氧水， 其用量以 2- 溴 -6- 氟甲苯计， 与 HBr 摩尔比为 1:1 20 ； 与 H2O2 摩尔比为 1:1 20。 3.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法， 其特征在于其中所述的硅胶 柱层析， 采用的洗脱剂 ： V( 乙酸乙酯 ):V( 石油醚 )=1:8 30。 权 利 要 求 书 CN 1020。

7、70420 B 2 1/4 页 3 一种 2- 溴 -6- 氟苯甲醛的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成领域， 具体地涉及溴代及氧化反应制备2-溴-6-氟苯甲醛的 方法。本发明提供了一种操作简单、 收率较高的制备 2- 溴 -6- 氟苯甲醛的方法。 背景技术 0002 2- 溴 -6- 氟苯甲醛是一种重要的医药中间体， 专利 WO2006071047A1 中以 2- 溴 -6- 氟苯甲醛为原料合成的卡立泊来德， 是由 Aventis 公司研发的， 商品名为 ： Cariporide 或 HOE-694， 该药可用于预防和治疗缺血性心脏病， 例如心肌梗塞、 心律不齐、 心绞痛等疾病。

8、 ； 专利 WO2005110416A2 中以 2- 溴 -6- 氟苯甲醛为原料合成的 4,5- 二取 代-2-芳基嘧啶化合物可作为哺乳类补体C5a受体的调节剂， 用于治疗多种发炎、 心血管以 及免疫系统疾病 ； 专利WO2005110991A1、 WO2006004589A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合 成的1-芳基-4-取代的异喹啉、 3-芳基-5,6-二取代哒嗪化合物可用于治疗关节炎、 癌症、 心血管疾病、 皮肤病等疾病 ； 专利 WO2006113498A2 中以 2- 溴 -6- 氟苯甲醛为原料合成的 2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物与酮康唑、 地塞米松、 氟达拉滨、 雷洛昔芬等药。

9、物联用， 用于预 防和治疗细胞增殖性疾病， 如肺癌、 支气管癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 胰腺癌、 甲状腺癌等、 慢性 骨髓性白血病、 淋巴细胞性白血病等 ； 专利 US20070244178A1 中以 2- 溴 -6- 氟苯甲醛为原 料合成的吲哚基脲化合物可作为香草素受体亚型 1(VR1) 的拮抗剂 ； 专利 WO2008024945A1 中以 2- 溴 -6- 氟苯甲醛为原料合成的吲哚衍生物和非类固醇抗发炎药 (NSAIDs) 形成的组 合物， 可用于治疗急性脑出血、 炎症性疼痛、 纤维肌痛、 神经炎、 风湿性关节痛、 胃肠疾病、 癌 症痛、 坐骨神经痛等疾病 ； Tsutomu等(参见文献。

10、:Tsutomu A,Stephen J,Yong K Z,Vincent H,Hu C Z,Virginia S,Yvonne F,Richard K,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19:2129-2132) 以 2- 溴 -6- 氟苯甲醛为原料合成的药物 AN2728 可用作磷酸二酯酶 (PDE4) 抑制剂， 用于治 疗牛皮癣、 皮炎等疾病。 0003 目前报道的 2- 溴 -6- 氟苯甲醛合成是以间氟溴苯为原料， N,N- 二甲基甲酰胺为 反应试剂， 在二异丙基氨基化锂或 2,2,6,6- 四甲基哌啶和丁基锂作用下， -78反应 2h 制 得。( 参见文献 :US2。

11、0070244178A1,2007-10-18 ； WO2005110416A2,2005-11-24)。 0004 该法由于操作复杂， 反应条件苛刻， 对设备的要求较高， 使得生产成本较高。 发明内容 0005 本发明克服了上述方法中存在的操作复杂， 反应条件苛刻等问题。并提供了一种 操作简单的 2- 溴 -6- 氟苯甲醛的制备方法。 0006 氢溴酸与双氧水反应产生溴素， 并在光引发下生成的溴自由基， 夺取甲基氢生成 2- 溴 -6- 氟苄基自由基， 最后与溴素反应生成 2- 溴 -6- 氟溴苄以及溴自由基， 后者继续参 与下一轮自由基取代反应。 传统溴素取代法， 生成一分子溴代产物的同时。

12、， 也生成一分子强 腐蚀性的溴化氢， 原料利用率低， 且不利于环保。本发明中溴化氢始终处于反应循环， 提高 了溴化试剂的利用率， 降低了生产成本。 说 明 书 CN 102070420 B 3 2/4 页 4 0007 其反应历程为 ： 0008 。 0009 由于 F、 Br 原子吸电子能力较强， 甲基氢的反应活性较低 ； 同时反应的空间位阻较 大， 使得该反应具有极高的一溴代选择性。 0010 Kornblum 氧化反应是一类利用二甲亚砜将烷基卤化物或甲苯磺酸酯氧化为 醛的反应， 具有反应条件温和， 收率较高的优点。其反应历程为 ： 0011 。 0012 本发明涉及的 2- 溴 -6- 。

13、氟苯甲醛的制备方法， 是以 2- 溴 -6- 氟甲苯为原料， 经溴 代反应制得 2- 溴 -6- 氟溴苄， 再经 Kornblum 氧化反应制得 2- 溴 -6- 氟苯甲醛。反应式如 下 ： 0013 。 0014 其特征在于包括如下步骤 ： 0015 (1)在有机或无机溶剂存在下， 加入2-溴-6-氟甲苯和质量分数为40%的氢溴酸， 在光照条件下缓慢滴加质量分数为 30% 的双氧水， 反应 2 30h ； 反应液经饱和亚硫酸钠溶 液洗涤， 水洗， 无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂， 得 2- 溴 -6- 氟溴苄 ； 0016 (2) 向步骤 （1） 所得 2- 溴 -6- 氟溴苄中加入一定量的二。

14、甲亚砜， 一定量的无机化 合物 ； 反应温度控制在70100， 反应215h， 将反应液倒入一定量的冰水中 ； 再用有机 溶剂进行萃取， 有机层经水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂， 硅胶柱层 析得 2- 溴 -6- 氟苯甲醛。 0017 上述步骤 （1） 中所述的有机溶剂是指二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 环己烷或乙酸乙 酯 ； 其中所述的无机溶剂是指水 ； 其中所述的光照采用的是1000W碘钨灯 ； 其中所述的质量 分数为 40% 的氢溴酸与质量分数为 30% 的双氧水， 其用量以 2- 溴 -6- 氟甲苯计， 与 HBr 摩 尔比为 1:1 20 ； 与 H2O2摩尔比。

15、为 1:1 20。 说 明 书 CN 102070420 B 4 3/4 页 5 0018 上述步骤 （2）中所述的无机化合物是指碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠或碳酸 钾 ； 其中所述的二甲亚砜的用量以 2- 溴 -6- 氟溴苄计， n(2- 溴 -6- 氟溴苄 ):V( 二甲亚 砜 )=1:500 4000 ； 其中所述的无机化合物的加入量以 2- 溴 -6- 氟溴苄计， n(2- 溴 -6- 氟 溴苄):n(无机化合物)=1:115 ； 其中所述的冰水用量以二甲亚砜计， V(二甲亚砜):V(冰 水 )=1:10 ； 其中所述的有机溶剂是指乙酸乙酯、 甲苯或乙醚 ； 其中所述的硅胶柱层析， 。

16、采用 的洗脱剂 ： V( 乙酸乙酯 ):V( 石油醚 )=1:8 30。 0019 本发明的优点 ： 以2-溴-6-氟甲苯为原料， 氢溴酸和双氧水为溴化试剂， 光照条件 下制得 2- 溴 -6- 氟溴苄， 再经 Kornblum 氧化反应制得 2- 溴 -6- 氟苯甲醛。该方法操作方 便、 成本较低、 后处理简单。产品纯度 99.0%， 转化率 100%。 具体实施方式 0020 实施例 1 0021 在 装 有 搅 拌、温 度 计 及 回 流 冷 凝 装 置 的 250ml 四 口 烧 瓶 中，加 入 1.89g(0.01mol)2- 溴 -6- 氟甲苯， 2.03g(0.01mol) 质量。

17、分数为 40% 的氢溴酸， 80ml 二氯甲 烷， 1000W碘钨灯照射下升温至回流。 缓慢滴加5.67g(0.05mol)质量分数为30%的双氧水， 滴加速度以红色褪去为宜。反应 2h 后， 气相色谱 (GC) 检测原料反应完全， 溶液呈淡黄色。 待冷却后， 反应液用 50ml 饱和亚硫酸钠溶液洗涤， 水洗， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压蒸去溶剂。得 2.5g2- 溴 -6- 氟溴苄， 纯度 95.6%(GC)， 收率 88.9%。直接用于下一 步反应。 0022 在装有搅拌、 冷凝管、 温度计及加热装置的 50ml 三口烧瓶中， 加入上一步制备的 1.41g(0.005mol。

18、)2- 溴 -6- 氟溴苄， 2.5ml 二甲亚砜， 0.42g(0.005mol) 碳酸氢钠， 搅拌下 升温至 70。反应 2h 后， GC 检测原料反应完全。将反应液倒入 25ml 冰水中， 溶液呈乳 白色， 并出现少量不溶物。再用乙醚进行萃取 (20ml3)。有机层经水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂， 硅胶柱层析 ( 洗脱剂 ： V( 乙酸乙酯 ):V( 石油醚 )=1:8) 得 0.67g2- 溴 -6- 氟苯甲醛， 熔点 4345， 纯度 99.6%(GC)， 转化率 100%， 收率 65.8%。 1H NMR(500MHz， CDCl 3) ： 7.137.1。

19、6(t， 1H， J=15Hz)， ： 7.387.43(m， 1H， J=25Hz)， ： 7.487.49(d， 1H， J=10Hz)， ： 10.36(s， 1H)。 0023 实施例 2 0024 同实施例 1 的工艺操作步骤， 不同条件为 ： 0025 10.12g(0.05mol) 质量分数为 40% 的氢溴酸， 1.13g(0.01mol) 质量分数为 30% 的 双氧水， 80ml 四氯化碳， 反应 5h， 得 2.54g2- 溴 -6- 氟溴苄， 纯度 94.2%， 收率 89.6%。 0026 5ml 二甲亚砜， 1.25g(0.0125mol) 碳酸氢钾， 75反应 5。

20、h， 倒入 50ml 冰水中， 用甲 苯进行萃取 (20ml3)， 洗脱剂 ： V( 乙酸乙酯 ):V( 石油醚 )=1:12， 得 0.61g2- 溴 -6- 氟苯 甲醛， 纯度 99.5%， 收率 60.5%。 0027 实施例 3 0028 同实施例 1 的工艺操作步骤， 不同条件为 ： 0029 10.12g(0.05mol) 质量分数为 40% 的氢溴酸， 11.3g(0.1mol) 质量分数为 30% 的双 氧水， 80ml 乙酸乙酯， 反应 18h， 得 2.24g2- 溴 -6- 氟溴苄， 纯度 93.8%， 收率 78.4%。 0030 8ml二甲亚砜， 1.59g(0.01。

21、5mol)碳酸钠， 80反应5h， 倒入80ml冰水中， 用乙酸乙 说 明 书 CN 102070420 B 5 4/4 页 6 酯进行萃取 (20ml3)， 洗脱剂 ： V( 乙酸乙酯 ):V( 石油醚 )=1:15， 得 0.57g2- 溴 -6- 氟苯 甲醛， 纯度 99.2%， 转收率 55.7%。 0031 实施例 4 0032 同实施例 1 的工艺操作步骤， 不同条件为 ： 0033 20.25g(0.1mol) 质量分数为 40% 的氢溴酸， 5.67g(0.05mol) 质量分数为 30% 的双 氧水， 80ml 氯仿， 反应 10h， 得 2.43g2- 溴 -6- 氟溴苄，。

22、 纯度 94.8%， 收率 86.3%。 0034 10ml 二甲亚砜， 4.83g(0.035mol) 碳酸钾， 85反应 8h， 倒入 100ml 冰水中， 洗脱 剂 ： V( 乙酸乙酯 ):V( 石油醚 )=1:20， 得 0.59g2- 溴 -6- 氟苯甲醛， 纯度 99.7%， 收率 58.4%。 0035 实施例 5 0036 同实施例 1 的工艺操作步骤， 不同条件为 ： 0037 24.3g(0.12mol) 质量分数为 40% 的氢溴酸， 13.6g(0.12mol) 质量分数为 30% 的双 氧水， 80ml 环己烷， 反应 15h， 得 2.31g2- 溴 -6- 氟溴苄。

23、， 纯度 95.5%， 收率 82.6%。 0038 12ml 二 甲 亚 砜， 3.78g(0.045mol) 碳 酸 氢 钠， 90 反 应 10h， 倒 入 120ml 冰 水中， 用乙酸乙酯进行萃取 (20ml3)， 洗脱剂 ： V( 乙酸乙酯 ):V( 石油醚 )=1:25， 得 0.65g2- 溴 -6- 氟苯甲醛， 纯度 99.7%， 收率 64.3%。 0039 实施例 6 0040 同实施例 1 的工艺操作步骤， 不同条件为 ： 0041 30.4g(0.15mol) 质量分数为 40% 的氢溴酸， 11.3g(0.1mol) 质量分数为 30% 的双 氧水， 80ml 四氯。

24、化碳， 反应 18h， 得 2.54g2- 溴 -6- 氟溴苄， 纯度 94.2%， 收率 89.6%。 0042 15ml 二甲亚砜， 5.46g(0.025mol) 碳酸氢钠， 95反应 12h， 倒入 150ml 冰水中， 洗脱剂 ： V( 乙酸乙酯 ):V( 石油醚 )=1:28， 得 0.72g2- 溴 -6- 氟苯甲醛， 纯度 99.7%， 收率 70.8%。 0043 实施例 7 0044 同实施例 1 的工艺操作步骤， 不同条件为 ： 0045 40.5g(0.2mol) 质量分数为 40% 的氢溴酸， 22.7g(0.2mol) 质量分数为 30% 的双氧 水， 30ml 水， 升温至 80反应 30h， 得 2.34g2- 溴 -6- 氟溴苄， 纯度 99.2%， 收率 86.8%。 0046 20ml 二甲亚砜， 10.35g(0.075mol) 碳酸氢钾， 100反应 15h， 倒入 200ml 冰水中， 洗脱剂 ： V( 乙酸乙酯 ):V( 石油醚 )=1:30， 得 0.69g2- 溴 -6- 氟苯甲醛， 纯度 99.7%， 收率 68.7%。 说 明 书 CN 102070420 B 6 。