本发明涉及在5位上被取代的(氮杂)吲哚衍生物、包含它的药物 组合物、中间体化合物及其制备方法。
更具体地说，本发明涉及在5位上被取代的(氮杂)吲哚衍生物， 它对mPGES-1具有抑制活性。
已知前列腺素(PG)是合成并且释放入胞外空间、然后进入血浆、 尿和其他生物流体的氧化脂肪酸。
它们是重要的生物调节剂、而且是调节胞内反应和细胞间通讯的 炎症介体。
前列腺素E2(PGE2)具有调节肾功能、血管内平衡、骨重建、诱导 发热、胃肠道功能和妊娠的重要生理作用。除这些生理功能外，PGE2前列腺素作为急性炎症的有效介体起作用(诱导痛觉过敏、血管扩张和 流体从血管释放：VaneJ.R.和Botting R.M.1997“Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action”Inflamm.Re s.47(2)：p· 78)和慢性炎症。特别地，PGE2前列腺素特别在关节炎症病理情况中大 量存在。PGE2前列腺素还在疼痛中起作用并且是有效的发热剂(Ayoub S.S.等人，2004“Aceta-minophen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein”，PNAS 101：11165-11169；Ivanov A.等人， 2002“Prostaglandin E2-synthesizing enzymes in fever： differential transcriptional regulation”，Am.J.Physiol.Regul· Integr.Comp.Physiol.283：R1104-R1117)。
负责合成PGE2前列腺素的酶是前列腺素E合酶(PGES)，它将通过 环加氧酶作用由花生四烯酸形成的内过氧化物PGH2转化成PGE2。在胞 质级分和各种细胞类型中结合的膜中发现PGES。
已经鉴定了三种酶形式(Kudo I.等人，2005“Prostaglandin E synthase，a terminal enzyme for prostaglandin E2 biosynthesis”， Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38，633-638)； 其中微粒体PGES-1(mPGES-1)是膜结合酶，它需要谷胱甘肽作为其活 性的必需辅因子。
mPGES-1表达由促炎刺激物例如IL-1β或LPS诱导(Proc.Natl. Acad.Sci.96：7220，1999)。它与COX-2共同定位于内质网和核被 膜上(Lazarus M.等人，2002“Biochemical characterization of mouse microsomal prostaglandin E synthase-1 and its colocalization with cyclooxygenase-2 in peritoneal macrophages”Arch.Biochem.Biophys.397：336；Murakami M.等 人，2000“Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2”J.Biol.Chem.275： 32783；Yamagata K.等人，2001“Coexpression of microsomal-type prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever”J. Neurosci.15；21(8)：2669-77)。尽管两种酶(COX-2和mPGES-1)具 有功能相关性且共表达，但是其在几种细胞系统中的诱导比例不同， 从而显示了不同的调节诱导机理(J.Immunol.167：469，2001)。
已经证实抑制酶COX-2的药物有效缓解慢性炎症病理情况例如关 节炎中的炎症和疼痛，而其延长应用可以诱导细胞因子例如TNFα和 IL-1β过度产生导致的组织损害(Stichteno th D.O.2001“Microsomal prostagland in E synthase is regulated by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial cells”J.Immunol.167：469)。此外，这些药物延长应用与心血管 副作用相关。这导致大量选择性COX-2抑制剂从市场上撤回和修订全 部类型的这些药物的适应征。
近期研究努力定向于通过研究mPGES-1抑制剂克服COX-2抑制剂 的副作用，目的在于研发在治疗炎症和疼痛中具有活性的药物(B. Samuelsson等人，“Membrane Prostaglandin E Synthase-1：A Novel Therapeutic Target”Pharmacol.Rev.59：207-224，2007)。
此外，大量研究证实PGE2前列腺素是促进肿瘤的因子(L.R.Howe， “Inflammation and breast cancer.Cyclooxygenase/prostaglandin signaling and breast cancer”，Breast cancer research 2007， 9：210，Castellone M.D.等人，2005“Prostaglandin E2 promotes colon cancer growth through a novel Gs-Axin-B-catenin”，Science 310， 1504-1510；Mehrotra S.，等人，2006“Microsomal prostaglandin E2in breast cancer：a potential target for therapy”，J.Pathol. 208(3)：356-63；Nakano等人，2006“Induction of macrophagic prostaglandin E2 synthesis by glioma cells”J.Neurosurgery 104(4)，574-582)，这些因子涉及血管发生、细胞增殖和细胞迁移功 能。还发现选择性FANS和COX-2抑制剂通过抑制PGE2抑制各种类型 的肿瘤，包括结肠直肠、食管、乳腺、肺和膀胱肿瘤。来源于COX-2 的PGE2前列腺素通过结合实际受体和活化控制细胞增殖、迁移、细胞 凋亡和血管发生的信号诱导肿瘤生长(Wang D.等人，2006 “Prostaglandin and cancer”Gut.55(1)：115-22；Han C.等人，2006 “Prostaglandin E2 receptor EPl transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells”，Journal of Cellular Physiology 207：261-270)。
目前已经发现了在5位上被取代的对mPGES-1具有选择性抑制活 性的(氮杂)吲哚衍生物。术语“(氮杂)吲哚衍生物”指定表示下文式 (Ⅰ)范围内的化合物，其中由吲哚环表示的母核可以在任选地被氮原子 取代的4、6和7位上具有一个或多个碳原子和在2-位和3-位碳原子 之间具有单或双键。
本发明在第一个方面中涉及在5位上被取代的(氮杂)吲哚衍生 物：
式(Ⅰ)
其中：
X是卤素原子或(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、二 (C1-C3)烷基氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、苯基或(C1-C3)烷基苯基；
Y和Z可以相同或不同，是氢或卤素原子或(C1-C3)烷基、三氟甲 基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、苯基、 COOH、(C1-C3)烷基-COOH、(C2-C3)烯基-COOH、COOR，其中R是直链或 支链(C1-C6)烷基或羟基烷基、CONH2、SO2CH3、SO2NHCH3或NHSO2CH3基团；
G1、G2和G3可以相同或不同，是氮原子或CH基团；
R1是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基ORI、(CH2)nNRIIRIII、 (CH2)nCONRIIRIII、(CH2)nCORI、(CH2)nCOORII、(CH2)nOCORI、SO2RI、 (CH2)nNRIISO2RI、(CH2)nSO2RI基团，其任选地被1-3个羟基取代，其中n 是1-6的整数，RI是(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基OH基团，且RII和RIII可以相同或不同，是氢原子或(C1-C3)烷基；
W是σ键或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、O(C1-C6)烷基、O(C2-C6)烯 基、C(O)NH、(CH2)pCO(CH2)q或(CH2)pC(OH)(CH2)q基团，其中p和q可 以相同或不同，是0-3的整数；
R2是苯基、吡啶或(C3-C7)环烷基基团，其任选地被1-3个取代基 取代，所述取代基可以相同或不同，由L-M基团表示，其中L是σ键 或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、O(C1-C6)烷基、O(C2-C6)烯 基、O(C2-C6)炔基，且M是氢或卤素原子或OH、CF3、NO2、CN、COORII、 SO2NHRII、CH2CONRIIRIII、NRIIRIII、SO2RIV、NHSO2RIV、PORIVRV或OPORIVRV基团，其中RII和RIII可以相同或不同，具有上述含义，且RIV和RV可 以相同或不同，是(C1-C3)烷基，
条件是
当G1、G2和G3都是CH基团时，R1是(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷 基，其任选地被1-3个羟基取代，W是σ键，且2位和3位碳原子之 间的键是双键，
R2不是苯基或吡啶基团，其任选地被1-3个取代基取代，所述取 代基可以相同或不同，选自卤素、任选地被羟基取代的(C1-C6)烷基、 三氟甲基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、 COOH、COORII、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3、PORIVRV、OPORIVRV、(C1-C6) 烷基-COOH和(C2-C6)烯基-COOH，
且条件是
当G1是N且G2和G 3是CH基团时，R2不是二价芳族基团，其被 一个L-M基团取代，该基团表示为O(C1-C6)烷基、O(C2-C6)烯基和 O(C2-C6)炔基；
及其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映异构体、水合 物、溶剂合物和多晶型物。
2位和3位碳原子之间的虚线意指这种键可以是单或双键。可以 存在于式(Ⅰ)化合物上的各种烷基链可以是直链或支链的。
就一些取代基而言，本发明式(Ⅰ)的化合物可以包含不对称碳原子 且由此可以是立体异构体和对映异构体形式。这种取代基的典型实例 是2-丁醇、2-甲基丁基、2-丁酸、2-甲基丙酸和1，2-戊二醇。
优选卤素是溴、氯或氟。
X的优选含义是卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氰基和(C1-C3) 烷氧基。X的特别优选的含义是Cl、Br、F、三氟甲基和硝基。
Y和Z的优选含义是H、卤素、硝基、COOH、(C1-C3)烷基、三氟甲 基和(C1-C3)烷氧基。Y和Z的特别优选含义是H、Cl、Br、F、三氟甲 基、硝基、COOH、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
R1的优选含义是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基ORI、(CH2)nNRIIRIII、 (CH2)nCONRIIRIII、(CH2)nCORI、(CH2)nCOORII、(CH2)nOCORI、SO2RI、 (CH2)nNRIISO2RI、(CH2)nSO2RI基团，其任选地被1-3个羟基取代，其中n 是1-4的整数，RI是(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基OH基团，且RII和RIII 可以相同或不同，是氢原子或(C1-C3)烷基。
R1的特别优选含义是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基ORI、 (CH2)nCONRIIRIII、(CH2)nCORI、(CH2)nCOORII、(CH2)nOCORI、SO2RI、 (CH2)nNRIISO2RI、(CH2)nSO2RI基团，其任选地被1-3个羟基取代，其中n 是1-3的整数，RI是CH3、C2H5、CH2OH或C2H4OH基团，且RII和RIII可以 相同或不同，是氢原子或CH3、C2H5基团。
W的优选含义是σ键或(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、O(C1-C3)烷基、 O(C2-C3)烯基、C(O)NH、(CH2)pCO(CH2)q或(CH2)pC(OH)(CH2)q基团，其中 p和q可以相同或不同，是1-3的整数。
W的特别优选含义是σ键或CH2、C2H4、CH＝CH、OCH2、OC2H4、OCH＝CH、 C(O)NH、(CH2)pCO(CH2)q或(CH2)pC(OH)(CH2)q基团，其中p和q可以相 同或不同，是1-2的整数。
R2的优选含义是苯基、吡啶或(C3-C7)环烷基基团，其任选地被1-2 个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，由L-M基团表示，其中 L是σ键或(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、O(C1-C3)烷基、 O(C2-C4)烯基、O(C2-C4)炔基，且M是氢或卤素原子或CF3、CN、COORII、 SO2NHRII、CH2CONRIIRIII、NRIIRIII、SO2RIV、NHSO2RIV、PORIVRV或OPORIVRV基团，其中RII和RIII可以相同或不同，是氢原子或(C1-C3)烷基，且RIV和RV可以相同或不同，是(C1-C3)烷基。
R2的特别优选含义是苯基、吡啶或(C3-C7)环烷基基团，其任选地 被1个取代基取代，所述取代基由L-M基团表示，其中L是σ键或CH2、 C2H4、CH＝CH、C≡C、OCH2、OC2H4、OCH＝CH、OC≡C基团，且M是氢或卤 素原子或CF3、CN、COORII、SO2NHRII、CH2CONRIIRIII、NRIIRII、SO2RIV、NHSO2RIV、 PORIVRV或OPORIVRV基团，其中RII和RIII可以相同或不同，是氢原子或 CH3、C2H5基团，且RIV和RV可以相同或不同，是CH3或C2H5基团。
基团W-R2的第一个特别优选的含义是，其中W是σ键或CH2或C2H4基团，R2是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基可以相同 或不同，选自Br、Cl和F原子和CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CN、CH2CN 和CH2CONH2基团。
基团W-R2的第二个特别优选的含义是，其中W是σ键或CH2或C2H4基团，R2是任选地被1-3个取代基取代的吡啶基团，所述取代基可以 相同或不同，选自Br、Cl和F原子和CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CN、CH2CN 和CH2CONH2基团。
基团W-R2的第三个特别优选的含义是，其中W是σ键或CH2或C2H4基团，R2是任选地被1-3个取代基取代的环己基，所述取代基可以相 同或不同，选自Br、Cl和F原子和CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CN、CH2CN 和CH2CONH2基团。
根据取代基性质的不同，式(Ⅰ)的化合物可以与生理学上可接受的 有机或无机酸或碱形成加成盐。
生理学上可接受的无机酸的典型实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷 酸和硝酸。
生理学上可接受的有机酸的典型实例是乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、 柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对-甲苯磺酸、苯磺 酸、琥珀酸、单宁酸和酒石酸。
生理学上可接受的无机碱的典型实例是：氨、钙、镁、钠和钾。
生理学上可接受的有机碱的典型实例是：精氨酸、甜菜碱、咖啡 因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨 基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、 葡萄糖胺、葡萄糖、组氨酸、N-(2-羟基乙基)哌啶、N-(2-羟基乙基) 吡咯烷、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可 碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
本发明在第二个方面中涉及式(Ⅰ)的在5位上被取代的(氮杂)吲 哚衍生物及其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映异构体、 水合物、溶剂合物和多晶型物的制备方法：
式(Ⅰ)
其中X、Y、Z、G1、G2、W、G3、R1和R2具有上述给出的含义 该方法通过下列步骤进行：
a)使式(Ⅱ)的化合物：
其中
X、Y和Z具有上述给出的含义，且
Q是卤素原子或羟基，
与式(Ⅲ)的化合物反应：
其中：
G1、G2、G3、R1、R2和W具有上述给出的含义，
得到式(Ⅰ)的化合物：
式(Ⅰ)
其中：
X、Y、Z、G1、G2、G3、R1、R2和W具有上述给出的含义，且
b)如果有此需要，则形成来自步骤(a)的式(Ⅰ)的化合物的生理学 上可接受的加成盐。
根据第一个实施方案，上述步骤(a)通过根据标准技术使其中Q 是Cl的式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的胺在适宜酸受体的存在下反应进 行。
根据第二个实施方案，上述步骤(a)通过根据标准技术使其中Q 是OH的式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的胺在适宜偶合剂的存在下反应进 行。
此外，步骤(a)的反应还可以通过预先连接式(Ⅲ)的化合物与制 备树脂例如由Polymer Laboratories生产的PL-FMP树脂在固相中进 行。在这种情况中，裂解步骤在步骤(a)后进行，其中从树脂中分离得 到的式(Ⅰ)的化合物。这种裂解步骤使用常规技术进行例如用三氟乙酸 处理。
当想要式(Ⅰ)的化合物具有2-位和3-位碳原子之间的单键时，还 原步骤在步骤(a)后进行。这种还原步骤使用常规技术进行例如在强酸 的存在下用锡处理。
当R1表示为(CH2)nCOORII基团，RII是烷基时，相应的酸，其中RII是氢原子，可以通过水解、根据标准技术例如在强碱如NaOH的存在下 得到。
式(Ⅲ)的中间体化合物是新颖的。
本发明的第三个方面还涉及式(Ⅲ)的化合物：
其中：
G1、G2和G3可以相同或不同，是氮原子或CH基团；
R1是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基ORI、(CH2)nCONRIIRIII、 (CH2)nCORI、(CH2)nCOORII、(CH2)nOCORI、SO2RI、(CH2)nNRIISO2RI、(CH2)nSO2RI基团，其任选地被1-3个羟基取代，其中n是1-6的整数，RI是(C1-C3) 烷基或(C1-C3)烷基OH基团，并且RII和RIII可以相同或不同，是氢原 子或(C1-C3)烷基；
W是σ键或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、O(C1-C6)烷基、O(C2-C6)烯 基、C(O)NH、(CH2)pCO(CH2)q或(CH2)pC(OH)(CH2)q基团，其中p和q可 以相同或不同，是0-3的整数；且
R2是苯基、吡啶或(C4-C7)环烷基基团，其任选地被1-3个取代基 取代，所述取代基可以相同或不同，由L-M基团表示，其中L是σ键 或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、O(C1-C6)烷基、O(C2-C6)烯 基、O(C2-C6)炔基和M是氢或卤素原子或OH、CF3、NO2、CN、COORII、 SO2NHRII、CH2CONRIIRIII、NRIIRIII、SO2RIV、NHSO2RIV、PORIVRV或OPORIVRV基团，其中RII和RIII可以相同或不同，具有上述含义，且RIV和RV可 以相同或不同，是(C1-C3)烷基，
条件是
当G1、G2和G3都是CH基团时，R1是(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷 基，其任选地被1-3个羟基取代，W是σ键，且2位和3位碳原子之 间的键是双键，
R2不是苯基或吡啶基团，其任选地被1-3个取代基取代，所述取 代基可以相同或不同，选自卤素、任选地被羟基取代的(C1-C6)烷基、 三氟甲基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、 COOH、COORII、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3、PORIVRV、OPORIVRV、(C1-C6) 烷基-COOH和(C2-C6)烯基-COOH，
且条件是
当G1是N且和G2和G 3是CH基团时，R2不是二价芳族基团，其 被一个L-M基团取代，该基团表示为O(C1-C6)烷基、O(C2-C6)烯基和 O(C2-C6)炔基。
R1的优选的含义是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基ORI、(CH2)nCONRIIRIII、 (CH2)nCORI、(CH2)nCOORII、(CH2)nOCORI、SO2RI、(CH2)nNRIISO2RI、(CH2)nSO2RI基团，其任选地被1-3个羟基取代，其中n是1-4的整数，RI是(C1-C3) 烷基或(C1-C3)烷基OH基团，且RII和RIII可以相同或不同，是氢原子 或(C1-C3)烷基。
R1的特别优选的含义是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基ORI、 (CH2)nCONRIIRIII、(CH2)nCORI、(CH2)nCOORII、(CH2)nOCORI、SO2RI、 (CH2)nNRIISO2RI、(CH2)nSO2RI基团，其任选地被1-3个羟基取代，其中n 是1-3的整数，RI是CH3、C2H5、CH2OH或C2H4OH基团，且RII和RIII可以 相同或不同，是氢原子或CH3、C2H5基团。
W的优选的含义是σ键或(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、O(C1-C3)烷基、 O(C2-C3)烯基、C(O)NH、(CH2)pCO(CH2)q或(CH2)pC(OH)(CH2)q基团，其中 p和q可以相同或不同，是1-3的整数、
W的特别优选的含义是σ键或CH2、C2H4、CH＝CH、OCH2、OC2H4、OCH＝CH、 C(O)NH、(CH2)pCO(CH2)q或(CH2)pC(OH)(CH2)q基团，其中p和q可以相 同或不同，是1-2的整数。
R2的优选含义是苯基、吡啶或(C4-C7)环烷基，其任选地被1-2个 取代基取代，所述取代基可以相同或不同，由L-M基团表示，其中L 是σ键或(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、O(C1-C3)烷基、O(C2-C4) 烯基、O(C2-C4)炔基，且M是氢或卤素原子或CF3、CN、COORII、SO2NHRII、 CH2CONRIIRIII、NRIIRIII、SO2RIV、NHSO2RIV、PORIVRV或OPORIVRV基团，其中 RII和RIII可以相同或不同，是氢原子或(C1-C3)烷基和RIV和RV可以相同 或不同，是(C1-C3)烷基。
R2的特别优选含义是苯基、吡啶或(C4-C7)环烷基，其任选地被1 个取代基取代，该取代基由L-M基团表示，其中L是σ键或CH2、C2H4、 CH＝CH、C≡C、OCH2、OC2H4、OCH＝CH、OC≡C基团，且M是氢或卤素原子 或CF3、CN、COORII、SO2NHRII、CH2CONRIIRIII、NRIIRIII、SO2RIV、NHSO2RIV、 PORIVRV或OPORIVRV基团，其中RII和RIII可以相同或不同，是氢原子或 CH3、C2H5基团，且RIV和RV可以相同或不同，是CH3或C2H5基团。
基团W-R2的第一个特别优选的含义是，其中W是σ键或CH2或C2H4 基团，R2是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基可以相同 或不同，选自Br、Cl和F原子、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CN、CH2CN 和CH2CONH2基团。
基团W-R2的第二个特别优选的含义是，其中W是σ键或CH2或C2H4基团，R2是任选地被1-3个取代基取代的吡啶基团，所述取代基可以 相同或不同，选自Br、Cl和F原子、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CN、CH2CN 和CH2CONH2基团。
基团W-R2的第三个特别优选的含义是，其中W是σ键或CH2或C2H4基团，R2是任选地被1-3个取代基取代的环己基，所述取代基可以相 同或不同，选自Br、Cl和F原子、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CN、CH2CN 和CH2CONH2基团。
对本发明式(Ⅰ)的化合物的生物学特性研究证实它具有令人意外 的抑制mPGES-1的选择性特性和对炎性痛显著的镇痛活性。
本发明的第四个方面涉及药物组合物，其包含有效量的式(Ⅰ)的化 合物或其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映异构体、水合 物、溶剂合物或多晶型物和至少一种药学可接受的惰性成分。
在本说明书和权利要求中，术语“有效量”意指在具体疾病的至 少一种症状和参数中得到可感觉到的改善的用量。
本发明的药物组合物可以用于治疗或预防与前列腺素E2(PGE2)产 生相关的疾病例如炎症性过程、疼痛、肿瘤、神经变性疾病和动脉粥 样硬化。
有利的是，本发明的药物组合物可以用于治疗慢性炎性病理学情 况例如关节炎或肿瘤、特别是结肠直肠、食管、乳腺、非和膀胱肿瘤 中的疼痛。
优选将本发明的药物组合物制备成适宜剂型，其包含有效剂量的 至少一种式(Ⅰ)的化合物或其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、 对映异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物和至少一种药学可接受的 惰性成分。
适宜的剂型的实例是用于口服给药的片剂、胶囊、包衣片、颗粒、 溶液和糖浆剂；用于局部给药的霜剂、软膏剂和杀菌硬膏剂；用于直 肠给药的栓剂和用于通过注射或喷雾或眼部给药的无菌溶液。
所述剂型还可以包含其他常用成分，例如：防腐剂、稳定剂、表 面活性剂、缓冲剂、用于调节渗透压的盐、乳化剂、甜味剂、着色剂、 矫味剂等。
如果特定疗法有需要，则本发明的药物组合物可以包含其他药理 学活性成分，其同时给药是有益的。
式(Ⅰ)的化合物或其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映 异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物和至少一种药学可接受的惰性 成分在本发明药物组合物中的用量可以在宽范围内改变，这取决于已 知的因素例如所治疗疾病的类型、疾病的严重性、患者体重、剂型、 选择的给药途径、每日给药的数量和选择的式(Ⅰ)化合物的效力。然而， 最佳用量易于和通常由本领域技术人员确定。
典型地，式(Ⅰ)的化合物或其生理学上可接受的加成盐、立体异构 体、对映异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物和至少一种药学可接 受的惰性成分在本发明药物组合物中的用量使得它提供0.0001-100 mg/kg/天且甚至更优选0.01-10mg/kg/天的给药水平。
显然，本发明的药物制剂不一定需要包含全量的式(Ⅰ)的化合物， 因为所述有效量可以通过给予多个剂量的本发明药物组合物得以附 加。
可以根据制药化学工作者众所周知的技术制备本发明的药物组合 物包括混合、制粒、压制、溶解、灭菌等。
下列实施例用于进一步示例本发明，但不用来限定它。
实施例1
中间体化合物的制备
a)1-乙基-2-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺
在搅拌的同时向2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶(1.2g，5.5mmol)在 无水THF(23ml)中的溶液中加入PdCl2(52mg，0.29mmol)、1，1′- 双(二叔丁基膦基)二茂铁(D-tBPF，0.17g，0.39mmol)、二异丙基胺 (0.81g，8.0mmol)和CuI(22mg，0.11mmol)。在2.25小时内向该 混合物中滴加4-乙炔基甲苯(1.0ml，7.9mmol)。在真空中通过C盐 过滤由此得到的混合物，用EtOAc将残余物洗涤几次。
在蒸发溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(Et2O/正己烷，Et2O 30％→60％)，得到5-硝基-3-(苯基乙炔基)吡啶-2-胺，为黄色固体：
1H-NMR(CDCl3)：8.93(d，J＝2.7Hz，1H)；8.36(d，J＝2.7Hz， 1H)；7.42(AA′BB′系统的AA′，2H)；7.19(AA′BB′系统的BB′，2H)； 5.85(bs，2H)；2.39(s，3H)。
在室温下搅拌的同时向叔丁醇钾(0.41g，3.7mmol)在无水DMF(5 ml)中的混悬液中滴加5-硝基-3-(苯基乙炔基)吡啶-2-胺(0.70g，2.8 mmol)在DMF(25ml)中的溶液。1.5天后，加入碘乙烷(0.38ml，4.7 mmol)，将整个体系再搅拌1.5天。然后向该反应体系中加入H2O(50ml) 和EtOAc(100ml)。将该混合物倾入分液漏斗，分离有机层，用EtOAc(50 ml)充分萃取水层，用盐水(2x100ml)洗涤合并的有机层。通过减压蒸 发除去有机溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(Et2O/正己烷，Et2O 10％→20％)，得到1-乙基-2-(4-甲基苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶：
1H-NMR(CDCl3)：9.21(d，J＝2.7Hz，1H)；8.71(d，J＝2.7Hz， 1H)；7.40(AA′BB′系统的AA′，2H)；7.32(AA′BB′系统的BB′，2H)； 6.60(s，1H)；4.41(q，J＝7.2Hz，2H)；2.45(s，3H)；1.31(t，J＝7.2 Hz，3H)
将1-乙基-2-(4-甲基苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 (0.36g，1.3mmol)在EtOAc/EtOH(无水)＝4∶7混合物(110ml)中的 溶液在10％Pd(C)(110mg)的存在下在H2气气氛中氢化2h。在真空中 通过C盐过滤残余物以除去催化剂，蒸发溶剂，得到粗的1-乙基-2-(4- 甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺，将其不经任何进一步纯化使 用：
1H-NMR(CDCl3)：7.91(d，J＝3.0Hz，1H)；7.39(AA′BB′系统的AA′， 2H)；7.32-7.18(m，3H)；6.25(s，1H)；4.30(q，J＝7.5Hz，2H)； 3.32(bs，2H)；2.41(s，3H)；1.27(t，J＝7.5Hz，3H)。
b)1-异丙基-2-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺
使用上述实施例1a)的方法，除了用异丙基溴替代碘乙烷以外。
1-异丙基-2-(4-甲基苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：
1H-NMR(CDCl3)：9.18(d，J＝2.4Hz，1H)；8.67(d，J＝2.4Hz， 1H)；7.34(AA′BB′系统，4H)；6.52(s，1H)；4.70(ept.，J＝6.9Hz， 1H)；2.45(s，3H)；1.70(d，J＝6.9Hz，6H)
1-异丙基-2-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺：
1H-NMR(CDCl3)：7.85(d，J＝1.4Hz，1H)；7.27(AA′BB′系统的AA′， 2H)；7.16-7.05(m，3H)；6.11(s，1H)；4.56(ept.，J＝7.0Hz，1H)； 3.85(bs，2H)；2.33(s，3H)，1.59(d，J＝7.0Hz，6H)。
c)1-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺
使用上述实施例1a)的方法，除了用2-甲氧基乙基溴替代碘乙烷 以外。
1-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶：
1H-NMR(CDCl3)：9.21(d，J＝2.4Hz，1H)；8.71(d，J＝2.4Hz， 1H)；7.49(AA′BB′系统的AA′，2H)；7.32(AA′BB′系统的BB′，2H)； 6.62(s，1H)；4.54(t，J＝5.6Hz，2H)；3.70(t，J＝5.6Hz，2H)； 3.19(s，3H)；2.45(s，3H)。
1-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5- 胺：
1H-NMR(CDCl3)：7.89(d，J-2.7Hz，1H)；7.46(AA′BB′系统的 AA′，2H)；7.25(AA′BB′系统的BB′，2H)；7.19(d，J＝2.4Hz，1H)； 6.27(s，1H)；4.42(t，J＝6.0Hz，2H)；3.68(t，J＝6.0Hz，2H)； 3.40(bs，1H)；3.17(s，3H)；2.40(s，3H)。
d)1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺
使用上述实施例1a)的方法，除了用1-乙炔基-4-氟苯替代4-乙 炔基甲苯以外。
3-[(4-氟苯基)乙炔基]-5-硝基吡啶-2-胺：
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：8.78(d，J＝2.3Hz，1H)；8.24(d，J＝2.3 Hz，1H)；7.43(m，2H)；6.97(m，2H)，2.05(s，3H)。
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
1H-NMR(CDCl3)：9.30(d，J＝2.5Hz，1H)；8.80(d，J＝2.5Hz， 1H)；7.60(m，2H)；7.30(m，2H)；6.70(s，1H)；4.48(q，J＝7.6Hz， 2H)；1.39(t，J＝7.6Hz 3H)
1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺
1H-NMR(CDCl3)：7.90(d，J＝2.4Hz，1H)；7.42(m，2H)； 7.25-7.05(m，3H)，6.21(s，1H)；4.24(q，J＝7.2Hz，2H)；3.50(bs， 2H)；1.22(t，J＝7.2Hz，3H)
e)2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺
使用上述实施例1a)的方法，除了用1-乙炔基-4-氟苯和2-甲氧 基乙基溴分别替代4-乙炔基甲苯和碘乙烷以外。
2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶：
1H-NMR(CDCl3)：9.23(d，J＝2.6Hz，1H)；8.74(d，J＝2.6Hz， 1H)；7.90-7.20(2m，5H)；6.64(s，1H)；4.51(t，J＝5.6Hz，2H)； 3.75(t，J＝5.6Hz，2H)；3.20(s，3H)；
2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺：
1H-NMR(CDCl3)：8.00(d，J＝2.2Hz，1H)；7.63(m，2H)； 7.40-7.10(m，3H)，6.34(s，1H)；4.47(t，J＝5.8Hz，2H)；3.80(t， J＝5.8Hz，4H)；3.25(s，3H)。
f)4-(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯
向2-苯基-5-硝基吲哚(如J.Org.Chem.(1966)，31(1)，65-9中 所述制备)(1.5g；6.3mmol)在CH3CN(50ml)中的溶液中加入K2CO3(1.7 g；12.6mmol)。然后向由此得到的该混合物中滴加4-溴丁酸乙酯(3.3 g；16mmol)，在搅拌下将得到的混合物加热至120℃18小时。冷却 后，将该混合物倾入水(500ml)，过滤粗产物，真空干燥，得到4-(5- 硝基--2--苯基-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯，将其不经任何进一步纯化用于 下一步反应。
1H-NMR(DMSO-d6)1.08(t，J＝7.16Hz，3H)；1.80(quin，J＝7.23 Hz，2H)；2.15(t，J＝7.00Hz，2H)；3.91(q，J＝7.02Hz，2H)； 4.34(t，J＝7.31Hz，2H)；6.84(s，1H)；7.47-7.62(m，5H)；7.80(d， J＝9.06Hz，1H)；8.08(dd，J＝9.21，2.19Hz，1H)；8.59(d，J＝2.34 Hz，1H)。
向10％Pd/C(67mg，0.06mmol)在95％乙醇(50ml)中的混悬液中 加入4-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯(2.2g；6mmol)在 95乙醇(100ml)中的溶液(0.1g；0.1mmol)，将该混合物在Parr氢 化瓶(H2，30psi)中进行氢化4小时。
在真空中通过C盐过滤残余物以除去催化剂，蒸发溶剂，得到粗 的4-(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯，将其不经任何进一步 纯化使用。
1H NMR(DMSO-d6)1.09(t，J＝7.16Hz，3H)；1.78(quin，J＝7.16 Hz，2H)；2.09(t，J＝7.16Hz，2H)；3.92(q，J＝7.21Hz，2H)； 4.20(t，J＝7.31Hz，2H)；6.44(s，1H)；6.87(dd，J＝8.62，2.19 Hz，1H)；7.14(d，J＝2.05Hz，1H)；7.35-7.59(m，6H)；8.08(br.s.， 2H)。
g)3-(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯
使用上述实施例1f)中所述的方法，除用3-溴丙酸乙酯替代4-溴 丁酸乙酯以外。
3-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)1.02(t，J＝7.02Hz，3H)；2.61(t，J＝7.31Hz， 2H)；3.88(q，J＝7.02Hz，2H)；4.57(t，J＝7.16Hz，2H)；6.83(s， 1H)；7.46-7.65(m，5H)；7.80(d，J＝9.06Hz，1H)；8.08(dd， J＝9.06，2.34Hz，1H)；8.57(d，J＝2.34Hz，1H)。
3-(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)1.05(t，J＝7.16Hz，3H)；2.54(br.s.，J＝7.50， 7.50Hz，2H)；3.90(q，J＝7.02Hz，2H)；4.36(t，J＝7.31Hz，2 H)；4.55(br.s.，2H)；6.24(s，1H)；6.57(dd，J＝8.62，2.19Hz， 1H)；6.70(d，J＝2.05Hz，1H)；7.21(d，J＝8.77Hz，1H)；7.34-7.55(m， 5H)。
h)(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯
使用上述实施例1f)中所述的方法，除用2-溴乙酸乙酯替代4-溴 丁酸乙酯以外。
(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯：
1H NMR(DMSO-d6)1.11(t，J＝7.02Hz，3H)；4.09(q，J＝7.02Hz， 2H)；5.15(s，2H)；6.90(d，J＝0.58Hz，1H)；7.46-7.60(m，5H)； 7.73(d，J＝9.35Hz，1H)；8.08(dd，J＝9.06，2.34Hz，1H)；8.60(d， J＝2.34Hz，1H)。
(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)1.23(t，J＝7.16Hz，3H)；2.97(br.s.，2H)； 4.20(q，J＝7.02Hz，2H)；4.74(s，2H)；6.45(s，1H)；6.79(dd， J＝8.77，2.05Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.08(d，J＝5.85Hz，1H)； 7.34-7.52(m，5H)。
i)1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-苯基-1H-吲哚-5-胺
使用上述实施例1f)中所述的方法，除用2-氯-N，N-二甲基乙胺盐 酸盐替代4-溴丁酸乙酯以外。
N，N-二甲基-2-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙胺：
1H NMR(DMSO-d6)1.98(s，6H)；2.41(t，J＝6.87Hz，2H)； 4.36(t，J＝6.87Hz，2H)；6.81(s，1H)；7.45-7.65(m，5H)；7.77(d， J＝9.06Hz，1H)；8.07(dd，J＝9.06，2.34Hz，1H)；8.56(d，J＝2.34 Hz，1H)。
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-苯基-1H-吲哚-5-胺：
1H NMR(DMSO-d6)2.00(s，6H)；2.38(t，J＝7.31Hz，2H)； 4.13(t，J＝7.31Hz，2H)；4.52(br.s.，2H)；6.23(s，1H)；6.57(dd， J＝8.62，2.19Hz，1H)；6.69(d，J＝1.75Hz，1H)；7.19(d，J＝8.48 Hz，1H)；7.35-7.58(m，5H)。
1)1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-胺
使用上述实施例1f)中所述的方法，除用1-溴-2-甲氧基乙烷替代 4-溴丁酸乙酯以外。
1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚
1H NMR(DMSO-d6)3.04(s，3H)；3.53(t，J＝5.41Hz，2H)； 4.44(t，J＝5.41Hz，2H)；6.83(s，1H)；7.46-7.66(m，5H)；7.79(d， J＝9.06Hz，1H)；8.06(dd，J＝9.06，2.34Hz，1H)；8.57(d，J＝2.34 Hz，1H)。
1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-胺
1)4-(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丁-2-酮
使用上述实施例1f)中所述的方法，除用4-氯丁-2-酮替代4-溴 丁酸乙酯以外。
4-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丁-2-酮
1H NMR(DMSO-d6)2.00(s，3H)；2.85(t，J＝7.50Hz，2H)； 4.45(t，J＝7.50Hz，2H)；6.83(d，J＝0.58Hz，1H)；7.47-7.62(m， 5H)；7.79(d，J＝9.35Hz，1H)；8.07(dd，J＝9.06，2.34Hz，1H)； 8.58(d，J＝2.34Hz，1H)。
4-(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丁-2-酮
1H NMR(DMSO-d6)1.98(s，3H)；2.77(t，J＝7.68Hz，2H)； 4.25(t，J＝7.68Hz，2H)；4.52(br.s.，2H)；6.24(s，1H)；6.57(dd， J＝8.64，2.06Hz，1H)；6.69(d，J＝1.92Hz，1H)；7.20(d，J＝8.51 Hz，1H)；7.32-7.63(m，5H)。
m)2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-胺
向5-硝基吲哚(3.5g；21.6mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加 入Cs2CO3(13.9g；42.6mmo)。在室温将由此得到的混合物搅拌1小 时，然后滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(5.9g；42.6mmol)。在搅拌下将 得到的混合物加热至120℃4小时。冷却后，将该混合物倾入水(500 ml)，过滤粗产物，真空干燥，得到1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲 哚，将其不经任何进一步纯化用于下一步反应。
1H NMR(DMSO-d6)3.21(s，3H)；3.68(t，J＝5.26Hz，2H)； 4.43(t，J＝5.26Hz，2H)；6.75(dd，J＝3.22，0.58Hz，1H)；7.62(d， J＝3.22Hz，1H)；7.70(d，J＝9.35Hz，1H)；8.02(dd，J＝9.06， 2.34Hz，1H)；8.56(d，J＝2.34Hz，1H)。
向在140℃、在惰性气体气氛中的在真空下干燥过夜的包含乙酸 铯(7.3g；38mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA，10ml)中的混悬液中 加入乙酸钯(0.22g；0.98mmol)、三苯膦(1g；3.8mmol)、1-(2- 甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚(4.2g；19.1mmol)和1-碘-4-氟苯(4.7 g；21mmol)。
将该反应混合物在搅拌下、在140℃、在惰性气体气氛中保持18 小时。然后将该混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(100ml)，在真空 中通过C盐过滤由此得到的混合物。
将有机溶液转入分液漏斗，用H2O(2×100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。
通过减压蒸发除去有机溶剂，通过硅胶快速色谱法纯化残余物(正 己烷/EtOAc，正己烷100→60％)，得到2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙 基)-5-硝基-1H-吲哚(0.9g)，将其不经任何进一步纯化使用。
1H NMR(DMSO-d6)3.05(s，3H)；3.53(t，J＝5.33Hz，2H)； 4.41(t，J＝5.41Hz，2H)；6.83(s，1H)；7.32-7.44(m，2H)； 7.62-7.73(m，2H)；7.79(d，J＝9.21Hz，1H)；8.06(dd，J＝9.06， 2.34Hz，1H)；8.57(d，J＝2.34Hz，1H)。
向在无水乙醇(100ml)中包含2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙 基)-5-硝基-1H-吲哚(0.9g；2.9mmol)的混悬液中加入二水合氯化亚 锡(3.3g；14.6mmol)。将该反应混合物在搅拌下、在75℃保持48 小时。然后将该混合物冷却至室温，减压部分蒸发溶剂，倾入水(100ml) 和冰。加入NaHCO3(饱和溶液)至pH8，将该混合物保持在搅拌下20 分钟。将该溶液转入分液漏斗，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有 机相，用H2O(2×100ml)洗涤得到的有机相，用Na2SO4干燥。
通过减压蒸发除去有机溶剂，通过硅胶快速色谱法纯化残余物(正 己烷/EtOAc，正己烷100→60％)，得到2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙 基)-1H-吲哚-5-胺(0.7g)，将其不经任何进一步纯化使用。
1H NMR(DMSO-d6)3.07(s，3H)；3.51(t，J＝5.70Hz，2H)； 4.18(t，J＝5.85Hz，2H)；4.53(br.s.，2H)；6.22(s，1H)；6.56(dd， J＝8.62，2.19Hz，1H)；6.69(d，J＝1.46Hz，1H)；7.22(d，J＝8.77 Hz，1H)；7.30(t，J＝8.92Hz，2H)；7.59(dd，J＝9.06，5.55Hz， 2H)。
n)3-(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基乙酸酯
向在THF(20ml)中包含3-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙 酯(如实施例1g中所述制备)(2.1g；6.2mmol)的溶液中加入硼氢化 钠(0.98g，24.8mmol)和无水EtOH(25ml)；将该反应混合物在搅拌 下、在室温下保持18小时。然后加入水(5ml)和HCl 2N至pH 6。将 该溶液转入分液漏斗，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机相，用 Na2SO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，通过硅胶快速色谱法纯化残余 物(正己烷/EtOAc，正己烷100→70％)，得到3-(5-硝基-2-苯基-1H- 吲哚-1-基)丙-1-醇(1.5g)，将其不经任何进一步纯化使用。
1H NMR(CDCl3)1.81-1.93(m，J＝6.58，6.58，6.43，6.14Hz， 2H)；3.36(t，J＝5.70Hz，2H)；3.50(br.s.，1H)；4.38(t，J＝7.02 Hz，2H)；6.69(s，1H)；7.28-7.61(m，6H)；8.06(dd，J＝9.06， 2.34Hz，1H)；8.55(d，J＝2.05Hz，1H)。
向在CH2Cl2(20ml)中包含3-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙 -1-醇(2.2g；7.4mmol)和三乙胺(1.24ml；8.9mmol)的溶液中滴 加乙酰氯(0.6ml；8.9mmol)；该反应混合物在搅拌下、在室温下保 持2小时。然后加入水(20ml)和NaHCO3(饱和溶液)至pH7。将该双 相溶液转入分液漏斗，用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并有机相，用盐 水(2×100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，得到 3-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基乙酸酯(1.5g)，将其不经任何 进一步纯化使用。
1H NMR(DMSO-d6)1.79(s，3H)；1.86(qd，J＝6.63，6.43Hz， 2H)；3.75(t，J＝5.99Hz，2H)；4.41(t，J＝7.16Hz，2H)；6.85(s， 1H)；7.47-7.64(m，5H)；7.79(d，J＝9.06Hz，1H)；8.08(dd， J＝9.06，2.34Hz，1H)；8.59(d，J＝2.05Hz，1H)。
向10％Pd/C(87mg，0.08mmol)在95°乙醇(100ml)中的混悬液 中加入3-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基乙酸酯(2.76g；8mmol) 在95°乙醇(200ml)中的溶液，在Parr氢化瓶(H2，30psi)中将该混 合物进行氢化4小时。
在真空中通过C盐过滤残余物以除去催化剂，蒸发溶剂，得到粗 的3-(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基乙酸酯，将其不经任何进一 步纯化使用。
o)2-(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙基乙酸酯
使用上述实施例1n)中的方法，除用(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1- 基)乙酸乙酯(如实施例1h中所述制备)替代3-(5-硝基-2-苯基-1H-吲 哚-1-基)丙酸乙酯以外。
2-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙醇
1H NMR(DMSO-d6)3.63(t，J＝5.85Hz，2H)；4.32(t，J＝5.85Hz， 2H)；6.46(br.s.，1H)；6.83(s，1H)；7.43-7.71(m，5H)；7.77(d， J＝9.06Hz，1H)；8.06(dd，J＝9.06，2.34Hz，1H)；8.57(d，J＝2.34 Hz，1H)。
2-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)1.70(s，3H)；4.16(t，J＝5.26Hz，2H)； 4.57(t，J＝5.26Hz，2H)；6.83(s，1H)；7.35-7.70(m，5H)；7.81(d， J＝9.35Hz，1H)；8.09(dd，J＝9.35，2.34Hz，1H)；8.58(d，J＝2.34 Hz，1H)。
p)2-环己基-1-乙基-1H-吲哚-5-胺
向在CH2Cl2(250ml)中包含2-碘-4-硝基苯胺(25g；95mmol)和 三乙胺(43ml；312mmol)的溶液中滴加甲磺酰氯(36g；312mmol)。 将该反应混合物在搅拌下、在室温下保持18小时，然后加入NH4Cl(饱 和溶液)(250ml)。将该双相溶液转入分液漏斗，分离有机相，用Na2SO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂。将残余物混悬于EtOH(200ml)中，在 搅拌下加热至黄色固体沉淀为止。过滤粗产物，用EtOH(750ml)洗涤， 真空干燥，得到N-(2-碘-4-硝基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(32 g)，将其不经任何进一步纯化用于下一步反应。
1H NMR(DMSO-d6)3.68(s，6H)；7.93(d，J＝8.77Hz，1H)； 8.29(dd，J＝8.48，2.34Hz，1H)；8.73(d，J＝2.63Hz，1H)。
向在EtOH(230ml)包含N-(2-碘-4-硝基苯基)-N-(甲基磺酰基) 甲磺酰胺(31g；75mmol)的混合物中加入水(115ml)和LiOH(9g； 375mmol)。将该反应混合物回流2小时，然后冷却至室温，减压蒸发 溶剂。加入NH4Cl(饱和溶液，250ml)，将该混合物搅拌至黄色固体沉 淀为止。过滤粗产物，真空干燥，得到N-(2-碘-4-硝基苯基)甲磺酰 胺(24g)，将其不经任何进一步纯化用于下一步反应。
1H NMR(DMSO-d6)3.01(s，3H)；7.41(d，J＝9.06Hz，1H)； 8.10(dd，J＝9.21，2.78Hz，1H)；8.53(d，J＝2.92Hz，1H)；9.55(br.s.， 0H)。
向在DMF(60ml)中包含N-(2-碘-4-硝基苯基)甲磺酰胺(13.5g； 39.5mmol)、三乙胺(17.9ml；129mmol)、乙炔基环己烷(8.55g； 79mmol)的混合物中加入CuI(1.5g；7.9mmol)和二氯双(三苯膦) 钯(Ⅱ)[Cl2(PPh3)2Pd](2.77g；3.95mmol)。将该反应混合物在搅拌 下、在70℃保持18小时。冷却至室温后，加入EtOAc(100ml)，过滤 出无机沉淀，将该溶液转入分液漏斗，用NaHCO3(饱和溶液，3x200ml) 和水(2x150ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，通过减压蒸发除去溶剂。 使得到的粗产物结晶(异丙基醚)，得到2-环己基-1-(甲基磺酰基)-5- 硝基-1H-吲哚(11.7g)
1H NMR(DMSO-d6)1.14-1.53(m，5H)；1.62-1.93(m，3H)； 2.02-2.20(m，2H)；3.08-3.27(m，1H)；3.46(s，3H)；6.87(s， 1H)；8.09(d，J＝9.10Hz，1H)；8.17(dd，J＝9.10，2.05Hz，1H)； 8.52(d，J＝2.05Hz，1H)。
向在THF(50ml)中包含2-环己基-1-(甲基磺酰基)-5-硝基-1H- 吲哚(5.8g；18mmol)的溶液中滴加氟化四丁铵(1M的THF溶液； 18ml；18mmol)。将该反应混合物回流18小时，然后冷却至室温。 加入水(50ml)和EtOAc(50ml)，将该双相溶液转入分液漏斗，分离 有机层，用Na2SO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂。通过硅胶快速色谱 法纯化残余物(正己烷/EtOAc，正己烷100→80％)，得到2-环己基-5- 硝基-1H-吲哚(3.2g)，将其不经任何进一步纯化使用。
1H NMR(DMSO-d6)1.12-1.58(m，5H)；1.64-1.87(m，3H)； 1.95-2.12(m，2H)；2.67-2.85(m，1H)；6.41(d，J＝1.98Hz，1H)； 7.43(d，J＝8.92Hz，1H)；7.92(dd，J＝8.92，2.31Hz，1H)；8.43(d， J＝2.31Hz，1H)；11.66(br.s.，1H)。
向2-环己基-5-硝基-1H-吲哚(5g；20.5mmol)在DMF(100ml) 中的溶液中加入氢化钠(50％混悬液)(1g，20.5mmol)；将该混合物保 持在搅拌下30分钟，然后滴加在DMF(10ml)中的碘乙烷(2.5ml；30.8 mmol)，将得到的混合物在搅拌下、在室温下保持18小时。将该反应 混合物倾入NaHCO3(饱和溶液，100ml)，搅拌30分钟。真空过滤固体， 得到2-环己基-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚(4.8g)，将其不经任何进一 步纯化使用。
1H NMR(DMSO-d6)1.16-1.56(m，5H)；1.29(t，J＝7.09Hz，3H)； 1.67-1.89(m，3H)；1.90-2.05(m，2H)；2.69-2.86(m，1H)；4.28(q， J＝7.16Hz，2H)；6.52(s，1H)；7.62(d，J＝9.06Hz，1H)；7.96(dd， J＝9.06，2.34Hz，1H)；8.45(d，J＝2.34Hz，1H)。
向10％Pd/C(380mg，0.36mmol)在95°乙醇(50ml)中的混悬液 中加入2-环己基-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚(4.8g；18mmol)在95°乙 醇(100ml)中的溶液，将该混合物在Parr氢化瓶(H2，30psi)中进行 氢化4小时。在真空中通过C盐过滤残余物以除去催化剂，蒸发溶剂， 得到粗的2-环己基-1-乙基-1H-吲哚-5-胺(4g)，将其不经任何进一 步纯化使用。
单一同位素质量＝242.18；GC/MS(M)+m/z＝242。
q)2-苯乙基-1-乙基-1H-吲哚-5-胺
在搅拌下向2-碘-4-硝基苯胺(1.02g，3.86mmol)在二氯甲烷(10 ml)中的溶液中加入三乙胺(1.77ml，12.7mmol)。向该混合物中极缓 慢地并且在冰浴中滴加甲磺酰氯(0.98ml，12.7mmol)在二氯甲烷(2 ml)中的溶液。将由此得到的混合物在搅拌下、在室温保持过夜。第二 天用NH4Cl饱和水溶液中和该反应混合物。分离有机相，蒸发溶剂后， 用乙醇洗涤残余物，过滤，得到N-(2-碘-4-硝基苯基)-N-(甲基磺酰 基)-甲磺酰胺，为黄色固体。
N-(2-碘-4-硝基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺：
1H-NMR(DMSO-d6)：8.73(d，J＝2.6Hz，1H)；8.29(dd，J＝8.8，2.6 Hz，1H)；7.93(d，J＝8.8Hz，1H)；3.68(s，6H)。
将在乙醇/水2/1混合物(18ml)中的LiOH(0.21mg，8.9mmol) 加入到N-(2-碘-4-硝基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺的溶液(0.75 g，1.78mmol)中。将钙反应混合物回流2小时。在室温冷却后，用 H2O、NH4Cl和HCl 2N中和该反应混合物，然后除去乙醇，用乙酸乙酯 (3x20ml)萃取水相。通过减压蒸发除去有机溶剂，得到N-(2-碘-4- 硝基苯基)甲磺酰胺，不经进一步纯化。
N-(2-碘-4-硝基苯基)甲磺酰胺：
1H-NMR(DMSO-d6)：9.53(br.s.，1H)；8.59(d，J＝2.2Hz，1H)； 8.19(dd，J＝8.8，2.7，1H)；7.55(d，J＝8.8，1H)；3.14(s，3H)。
在氮气气氛中将在烘箱内预先维持至少48小时的CuI(0.06g， 0.34mmol)、双(三苯膦)钯二氯化物(0.2g，0.17mmol)、三乙胺(1.1 ml，7.82mmol)和4-苯基-1-丁炔(0.44g，3.4mmol)加入到N-(2- 碘-4-硝基苯基)甲磺酰胺(0.6g，1.7mmol)在无水DMF(20ml)中的 溶液中。将该反应混合物保持在搅拌下过夜。第二天早晨，冷却后， 将该反应混合物倾入H2O和冰(200ml)，在搅拌下保持几小时，过滤 后，回收棕色固体，从乙酸乙酯/己烷1∶1中重结晶、然后从iPrOH/EtOH 9∶1中重结晶。过滤残余物，得到1-(甲基磺酰基)-5-硝基-2-(2-苯乙 基)-1H-吲哚。
1-(甲基磺酰基)-5-硝基-2-(2-苯乙基)-1H-吲哚：
1H-NMR(DMSO-d6)：8.53(d，J＝2.0Hz，1H)；8.18(dd，J＝8.4， 2.5，1H)；8.10(d，1H)；7.29(m，5H)；6.91(s，1H)；3.52(s，3H)； 3.29(m，2H)；3.05(m，2H)。
将氟化四丁基铵(TBAF，0.37ml，1.29mmol)加入到1-(甲基磺 酰基)-5-硝基-2-(2-苯乙基)-1H-吲哚(0.25g，0.95mmol)在THF(5m1) 中的溶液中。将该反应混合物在搅拌下回流过夜。第二天早晨，冷却 后，将该反应混合物倾入H2O，保持在搅拌下过夜。过滤后，用硅胶快 速色谱法纯化固体(正己烷/EtOAc，正己烷90→80％)，得到2-苯乙基 -5-硝基-1H-吲哚。
2-苯乙基-5-硝基-1H-吲哚：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.76(br.s.，1H)，8.42(d，J＝2.31 Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.31，8.92Hz，1H)，7.45(d，J＝8.92Hz， 1H)，7.11-7.34(m，5H)，6.45(s，1H)，2.97-3.15(m，4H)
将60％的NaH分散液(0.5g，2.02mmol)加入到2-苯乙基-5-硝基 -1H-吲哚(0.16g，0.6mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。将该反应混 合物保持在搅拌下30分钟。然后加入碘乙烷(0.15ml，1.9mmol)， 将该混合物保持在搅拌下、在室温下过夜。第二天早晨，将该混合物 倾入H2O，保持在搅拌下过夜，得到沉淀，过滤，得到2-苯乙基-1-乙 基-5-硝基-1H-吲哚。
2-苯乙基-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝2.05Hz，1H)，7.97(dd， J＝2.34，9.06Hz，1H)，7.62(d，J＝9.06Hz，1H)，7.13-7.40(m， 5H)，6.58(s，1H)，4.26(q，J＝7.31Hz，2H)，2.99-3.18(m，4H)， 1.25(t，J＝7.20Hz，3H)。
将SnCl2(1，2g，6，3mmol)加入到2-苯乙基-1-乙基-5-硝基-1H- 吲哚(0.17g，0.57mmol)在THF(50ml)中的溶液中。将该混合物保 持在搅拌下、在70℃下过夜。冷却后，将该混合物倾入H2O，用NaHCO3中和，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。减压蒸发溶剂后，用色谱柱纯化固 体，使用CHCl3作为洗脱液，得到2-苯乙基-1-乙基-1H-吲哚-5-胺。
2-苯乙基-1-乙基-1H-吲哚-5-胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.37(m，4H)，7.15-7.25(m， 1H)，7.11(d，J＝8.48Hz，1H)，6.72(d，J＝2.05Hz，1H)，6.53(dd， J＝2.19，8.62Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.46(br.s.，2H)，4.05(q， J＝7.11Hz，2H)，2.81-3.15(m，4H)，1.18(t，J＝7.16Hz，3H)
r)2-苄基-1-乙基-1H-吲哚-5-胺
使用与对中间体化合物q)所述类似的方法、通过用3-苯基-1-丙 炔(0.16g，1.4mmol)替代4-苯基-1-丁炔制备中间体化合物r)。
2-苄基-1-(甲磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚：
1H-NMR(DMSO-d6)：8.54(d，J＝2，3Hz，1H)；8.17(m，1H)；8.08(m， 1H)；7.35(m，5H)；6.53(s，1H)；4.37(s，2H)；3.37(s，3H)。
2-苄基-5-硝基-1H-吲哚：
1H-NMR(DMSO-d6)：11.74(b s，1H)；8.44(d，J＝2.3Hz，2H)； 7.92(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)；7.44(d，J＝8.9，1H)；7.32(m，4H)； 7.24(m，1H)；6.44(s，1H)；4.12(s，2H)。
2-苄基-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚：
1H-NMR(DMSO-d6)：8.48(d，J＝2.3Hz，1H)；7.98(dd，J＝9.1， 2.3Hz，1H)；7.60(d，J＝9.1Hz，1H)；7.30(m，5H)；6.43(s，1H)； 4.22(m，4H)；1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-苄基-1-乙基-1H-吲哚-5-胺：
1H-NMR(DMSO-d6)：7.22(m，5H)；7.04(d，J＝8.5Hz，1H)；6.84(d， J＝2.3Hz，1H)；6.59(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)；6.05(s，1H)；4.05(s， 2H)；3.94(q，J＝7.2Hz，2H)；3.22(b s，2H)；1.10(t，J＝7.2Hz， 3H)。
s)5-氨基-1-(3-三异丙基硅烷氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸苯基酰胺
将N2H4*H2O(25ml)滴加到1-氟-4-硝基苯的溶液中。将该混合物 保持在搅拌下、首先在室温下3小时，然后在回流状态中1小时。冷 却后，过滤得到的沉淀，用H2O洗涤，得到4-硝基苯基肼，将其不经 任何进一步纯化用于下一步反应。
4-硝基苯基肼：M/z(APCI+)154(MH+)
将4-硝基苯基肼(15g，23mmol)和2-氧代-丙酸乙酯(12g，100 mmol)的水(150ml)混悬液在室温下保持搅拌6小时。过滤得到的沉淀， 洗涤，得到2-[(4-硝基苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)：10.45(s，1H)；8.21-8.15(m，2H)；7.42-7.36(m， 2H)；4.28-4.15(m，2H)；2.15(s，3H)；1.36-1.22(m，3H)。
将多磷酸(PPA，50g)加入到2-[(4-硝基苯基)-亚肼基]-丙酸乙 酯(6g，23mmol)在甲苯(70ml)中的溶液中。将该混合物回流3小时， 然后在0-10℃冷却，加入NH4Cl至pH8-9。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取 该混合物，然后通过减压蒸发除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化残 余物(正己烷/EtOAc，80/20)，用CH2Cl2结晶，得到5-硝基-1H-吲哚 -2-甲酸乙酯。
5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.55(s，1H)；8.73(s，1H)；8.14(d，1H)； 7.62(d，1H)；7.45(s，1H)；4.45-4.32(m，2H)；1.43-1.30(m，3H)。
将无水K2CO3(2.36g，17.1mmol)、18-冠-6(1.14g，4.28mmol) 和3-三异丙基硅烷氧基丙基溴(3.78g，12.82mmol)加入到5-硝基 -1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2g，8.85mmol)在无水乙腈(50ml)中的溶液 中。将该混合物在80℃加热4小时。减压蒸发溶剂后，加入水，用二 氯甲烷萃取得到的混合物。减压蒸发溶剂后，通过硅胶快速色谱法纯 化固体(正己烷/EtOAc，50/10)，得到5-硝基-1-(三异丙基硅烷氧基 丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯：M/z(APCI+)449(MH+)
将5-硝基-1-(三异丙基硅烷氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 (2.76g，6.2mmol)溶于KOH的5％EtOH/H2O 1/1溶液(80ml)，在室 温保持搅拌16小时。然后蒸发乙醇，将1N HCl加入到该溶液中至pH 5。然后用EtOAc萃取该溶液。减压蒸发溶剂后，用正己烷/二氯甲烷 10/1洗涤固体，过滤，得到5-硝基-1-(三异丙基硅烷氧基丙基)-1H- 吲哚-2-甲酸。
5-硝基-1-(三异丙基硅烷氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸：
M/z(APCI+)421(MH+)
将5-硝基-1-(三异丙基硅烷氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.448 g，1.065mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐 (TBTU)(0.478g，1.49mmol)和三乙胺(0.22ml，1.59mmol)在无水 丙烯腈(14ml)中的混合物保持在室温下搅拌30分钟。将苯胺(0.109 g，1.175mmol)加入到该混合物中。将该混合物保持在50℃-55℃约3 小时，然后用H2O稀释，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。减压蒸发溶剂后， 通过硅胶快速色谱法纯化得到的固体(正己烷/EtOAc，50/10)，得到 5-硝基-1-(三异丙基硅烷氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸苯基酰胺：
M/z(APCI+)496(MH+)
将催化量的10％Pd/C加入到5-硝基-1-(三异丙基硅烷氧基丙 基)-1H-吲哚-2-甲酸苯基酰胺(0.323g，0.65mmol)在MeOH(100ml) 中的溶液中，将该混合物在29psi氢化12小时。通过CeliteTM过滤 该溶液，减压蒸发滤液，得到固体，不经任何进一步纯化使用。
5-氨基-1-(三异丙基硅烷氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸苯基酰胺： M/z(APCI+)466(MH+)。
实施例2
本发明化合物的制备
a)制备方法第一种变化形式的实例：
向5-氨基(氮杂)吲哚(Ⅲ)(2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液 中加入三乙胺(2.2mmol)，然后滴加溶于二氯甲烷(10ml)的酰氯 (Ⅱ)(2.2mmol)。一旦添加完成，则将该混合物在室温下保持搅拌20 小时。然后加入水(50ml)，分离出有机相，用Na2SO4干燥。减压蒸发 该溶液。纯化得到的粗产物，得到式(Ⅰ)的化合物，其中X、Y、Z、G1、 G2、G3、R1、W和R2具有上述给出的含义。
b)制备方法第二种变化形式的实例：
向5-氨基(氮杂)吲哚(Ⅲ)(0.9mmol)的混悬液中加入在二氯甲 烷(3ml)中的Amberlyst A21树脂(0.9g)和在二氯甲烷(3ml)中的酰 氯(Ⅱ)(0.28mmol)。将该化合物保持在搅拌下20小时。然后通过过 滤除去Amberlyst A21树脂，用二氯甲烷(5ml)洗涤。合并有机相， 用二甲基甲酰胺(1ml)稀释，与Amberlyst 15树脂(0.9g)一起搅拌5 小时。重复该处理两次。通过过滤除去Amberlyst 15树脂，在离心机 中蒸发溶液，得到式(Ⅰ)的化合物，其中X、Y、Z、G1、G2、G3、R1、 W和R2具有上述给出的含义。
c)制备方法第三种变化形式的实例：
在惰性气体气氛中，将苯甲酸(Ⅱ)(0.67mmol)和5-氨基(氮杂) 吲哚(Ⅲ)(0.45mmol)溶于二氯甲烷(8ml)和二甲基甲酰胺(0.8ml)。 在室温保持该化合物搅拌10分钟后，加入PS-碳二亚胺树脂(0.73g)。
在将该反应混合物保持搅拌20小时后，通过过滤除去树脂，用二 氯甲烷(2×5ml)洗涤。离心蒸发溶液，得到式(Ⅰ)的化合物，其中X、 Y、Z、G1、G2、G3、R1、W和R2具有上述给出的含义。
d)制备方法第四种变化形式的实例：
向在0℃搅拌下的苯甲酸(Ⅱ)(10mmol)在二甲基甲酰胺(40ml) 中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(10mmol)和二环己基碳二亚 胺(DCC)(10mmol)。将该化合物保持在0℃下、在搅拌下30分钟，加 入溶于二甲基甲酰胺(20ml)的5-氨基(氮杂)吲哚(Ⅲ)(9mmol)。
将该化合物保持在0℃下、在搅拌下再经过30分钟，然后在室温 下18小时。过滤该混合物，加入2N盐酸至pH2，过滤出由此形成的 沉淀，纯化，得到式(Ⅰ)的化合物，其中X、Y、Z、G1、G2、G3、R1、 W和R2具有上述给出的含义。
e)制备方法第五种变化形式的实例：
在惰性气体气氛中向在140℃真空干燥过夜的乙酸铯(6.02mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(3ml)中的混悬液中加入乙酸钯(0.017 mmol)、三苯膦(0.067mmol)、5-氨基(氮杂)吲哚(Ⅳ)I(3.35mmol)和 酰基碘(Ⅴ)(3.68mmol)。
将该反应混合物保持在140℃、在惰性气体气氛中搅拌18小时。 将该反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(50ml)，通过C盐真空过 滤得到的混合物。将过滤的有机溶液转入分液漏斗。用H2O(2×50ml) 洗涤有机相，用Na2SO4干燥，减压蒸发。
纯化残余物，得到式(Ⅰ)的化合物，其中X、Y、Z、G1、G2、G3、 R1、W和R2具有上述给出的含义。
f)使用PL-FMP树脂的固相制备的实例：
下列通过使用制备树脂的固相制备的实例以具体涉及的本发明化 合物给出，其中上述举出的G1、G2、G3基团是CH，R1是SO2RI，X、Y、 Z、W、R2和RI具有上述给出的含义。另外，下列实例包括步骤1和2 以制备本发明方法的起始化合物B1，因为中间体A1首先在原位制备， 无需从制备树脂中分离。
步骤(1)：将在1％AcOH的DMF溶液(300ml)中的15g PL-FMP树 脂(0.9mmol/g)在室温搅拌2h。然后加入N-(4-氨基-2-碘苯基)烷基 磺酰胺(54mmol)和11.5g三乙酰氧基硼氢化钠(54mmol)。PL-FMP 树脂(Polymer Laboratories，UK制备)是基于醛的适合于通过还原氨 基化结合胺类的树脂。将该混合物在室温搅拌24h，然后过滤树脂， 用DMF(3x150ml)、DMF/MeOH 1/1体积比(3x150ml)、MeOH(3x150ml)、 CH2Cl2/MeOH 1/1体积比(3x100ml)和CH2Cl2(3x100ml)洗涤。在室温 真空干燥树脂，得到18.3g树脂(A1)，将其不经任何进一步纯化使用。
步骤(2)：将1.172g树脂(A1)(0.8mmol，理论值)加入到DMF(10 ml)、B2炔(5mmol)、CuI(32mg，0.17mmol)、58mg二氯双(三苯 膦)钯(Ⅱ)[Cl2(PPh3)2Pd](0.8mmol)和2ml三乙胺(22mmol)的混合 物中。将该混合物在70℃加热，搅拌48h。
通过冷却至室温使反应停止。过滤树脂，用DMF(3x10ml)、DMF/H2O 95/5体积比(3x10ml)、DMF/H2O 90/10体积比(3x10ml)、DMF/H2O 80/20 体积比(3x10ml)、DMF/H2O 50/50体积比(3x10ml)、DMF(3x10ml)、 DMF/MeOH 50/50体积比(3x10ml)、MeOH(3x10ml)、MeOH/CH2Cl2 50/50 体积比(3x10ml)和CH2Cl2(3x10ml)洗涤。将到目前为止得到的树脂 B1不经任何进一步纯化使用。
步骤(3)：将1.38ml N，N-二异丙基乙胺(DIEA，8.0mmol)和酰 氯(6.5mmol)(C2)加入到树脂(B1)在CH2Cl2(10ml)中的混悬液中。将 该混合物在室温搅拌18h，然后过滤树脂，用CH2Cl2(3x10ml)、 CH2Cl2/DMF 1/1体积比(3x10ml)、DMF(3x10ml)、DMF/H2O 9/1体积 比(3x10ml)、DMF(3x10ml)、DMF/MeOH 1/1体积比(3x10ml)、 MeOH(3x10ml)、CH2Cl2/MeOH 1/1体积比(3x10ml)、CH2Cl2(3x10ml) 洗涤。将到目前为止得到的树脂(C1)不经任何进一步纯化使用。
步骤(4)：将树脂(C1)加入到三乙基硅烷(0.15ml)在TFA/DCM 1/1 体积比(15ml)中的溶液中，在室温搅拌15分钟。过滤树脂，用三乙 基硅烷(0.15ml)在TFA/DCM 1/1体积比(5ml)中的溶液洗涤。真空蒸 发该溶液，得到粗产物，用制备型HPLC纯化，得到化合物(Ⅰ)，其中 X、Y、Z、W、R2和RI具有上述给出的含义。
g)2-3位上的双键还原的实例：
将5-氨基(氮杂)吲哚衍生物(1mmol)溶于EtOH(3ml)和浓 HCl(1.5ml)的溶液。然后加入锡(5mmol)，将该混合物回流6小时。 过滤该混合物，将该溶液倾入20％KOH溶液(5ml)，用Et2O(3X10ml) 萃取。用C盐过滤有机相，用Na2SO4干燥。减压蒸发该溶液。纯化得 到的粗产物，得到式(Ⅰ′)的化合物，其中X、Y、Z、G1、G2、G3、R1、 W和R2具有上述给出的含义。
h)来自相应酯的酸的制备实例：
将(氮杂)吲哚酯衍生物(0.32mmol)溶于THF/EtOH 1/1体积比的 溶液(3ml)，然后加入NaOH 1N溶液(1.2ml)，将该混合物在室温搅 拌3h。
真空除去有机溶剂，加入1N HCl溶液至酸沉淀。过滤产物，用水 洗涤，真空干燥，得到式(Ⅰ)的化合物，其中X、Y、Z、G1、G2、G3、 n、W和R2具有上述给出的含义。
i)制备方法的第二种变化形式的实例：
在惰性气体气氛中，将苯甲酸(Ⅱ)(0.74mmol)、TBTU(0.86mmol) 和三乙胺(0.98mmol)溶于无水乙腈(3ml)。将该混合物保持在室温搅 拌30分钟后，加入化合物(Ⅴ)(0.61mmol)在无水乙腈(3ml)中的溶液。 将该混合物保持在室温下搅拌3小时，然后用H2O稀释，用乙酸乙酯 (EtOAc)萃取。减压蒸发溶剂后，将得到的固体(0.16mmol)溶于MeOH (15ml)。向该溶液中加入HCl 2N(2.5ml)，将该混合物保持在室温3 小时。然后减压蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用NaHCO3饱和溶液洗 涤。蒸发有机溶剂后，纯化残余物，得到化合物(Ⅰ)，其中Y、Z、G1、 G2和G3具有上述所示的含义，W是酰胺键，R2是苯基。
由此制备下表1中所示的本发明化合物。在表1中，使用具有如 下含义的下列缩写：
纯化A＝结晶
纯化B＝硅胶快速色谱法
纯化C＝制备型HPLC(X Bridge prep.C18；5μm，30x150mm)
EtOAc＝乙酸乙酯
Hex＝己烷
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
CH3CN＝乙腈
H2O＝水
HCOOH＝甲酸
iPrOH＝异丙醇
Pr2O＝丙醚
实施例3
体外生物活性
所用的试验能够评价测试化合物对PGE2产生的抑制能力和相对 于PGF2α产生的选择性。使用人肺腺癌细胞系A549，它对用促炎细胞 因子例如IL-1β刺激特别敏感，并且对该刺激产生响应，特别在两种 类前列腺素PGE2和PGF2α的产生中具有活性(Thoren S.Jakobsson P-J，2000)。
在37℃与5％浓度CO2下、在孵育箱中在富含5％胎牛血清和L-谷氨 酰胺(最终4mM)的适宜培养基(DMEM-Dulbecco改进的Eagles培养基) 中用IL-1β(10ng/ml)刺激细胞，同时用测试化合物将细胞处理22h。
在孵育结束时，使用EIA试剂盒(Cayman Chemicals生产和销售， Ann Arbor，MI，USA)测定产生和释放入上清液的PGE2和PGF2α量。
所用的对比化合物是10nM浓度的吲哚美辛(Sigma-Aldrich)， 它是抑制等同量度PGE2和PGF2α的非类固醇抗炎药。
表示为在10μM浓度下PGE2和PGF2α产生抑制百分比的结果如表 2所示，其中“ia”(无活性)表示低于20％的抑制活性。
表2
为了示例目的，表3校对了本发明大量化合物的pIC50值，其中 pIC50表示IC50的负对数，由此表示与刺激、但未用相同化合物处理的 细胞相比化合物抑制PGE2或PGF2α产生达50％的化合物浓度。
在表3中，“nd”意指未测定
表3
实施例4
体内生物活性
在醋酸诱导的小鼠拉伸模型中评价测试化合物(Stock J.L.等人， J Clin Inv 2001，107：325-331)。该试验能够评价本发明化合物在 炎性痛模型中的镇痛活性。
体重25-30g的雌性CD-1小鼠用于本试验。用混悬于甲基纤维 素(MTC)的测试化合物(0.1-10mg/kg)经腹膜内处理动物。用单独的媒 介物(MTC)通过相同途径处理对照组动物。
处理后30分钟，动物接受腹膜内注射醋酸(0.7v/v的生理盐水溶 液，16μl/g体重)，以诱导炎性痛和检查测试化合物对感受伤害响应 的效果。
给予醋酸并且持续20分钟后即刻测定拉伸次数，它表示用于评 价感受伤害响应的参数。
如表4报道的，在给予醋酸后20分钟，与用单独的MTC处理的 动物相比，本发明的化合物以剂量依赖性方式诱导拉伸减少。
表4
实施例5
PGES同种型之间的选择性
所用试验能够评价本发明化合物抑制人淋巴瘤细胞系U-937中 PGE2产生的能力，所述人淋巴瘤细胞系U-937优选表达酶同种型 (cPGES)，它负责在基础条件下、在没有促炎刺激物的存在下产生PGE2。 这种酶形式不同于促炎刺激后主要在A549细胞中表达的酶形式 (mPGES-1)。
在这种细胞模型中不存在对PGE2的抑制活性确保了化合物与负责 在有促炎刺激物的存在下产生PGE2的酶形式相比的选择性。
表示为PGE2产生抑制百分比的结果如表5所示，其中“ia”(无 活性)表示低于20％的抑制活性。所用参比化合物是10nM浓度的吲哚 美辛。
发现本发明的化合物并非显著抑制PGE2产生，这主要归因于 cPGES的作用。
表5