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4-(4-卤丁酰基)-,-二甲基苯乙酸酯的合成方法.pdf

  • 上传人：g****
  • 文档编号：9040426
  • 上传时间：2021-02-01
  • 格式：PDF
  • 页数：13
  • 大小：484.67KB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201110027330.6

    		 申请日：

    20110211
    公开号：

    CN102079708A

    		 公开日：

    20110601
    当前法律状态：

    		有效性：

    失效
    法律详情：

    IPC分类号：

    C07C69/738,C07C67/313,C07C67/307

    		 主分类号：

    C07C69/738,C07C67/313,C07C67/307
    申请人：

    浙江启明药业有限公司
    发明人：

    杨光,丁小博,卢小逸,蔡明德,张启明,姜申德
    地址：

    312369 浙江省绍兴市上虞市杭州湾工业区纬五路8号
    优先权：

    CN201110027330A
    专利代理机构：

    杭州天勤知识产权代理有限公司

    		 代理人：

    胡红娟
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    内容摘要

    本发明公开了一种4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，该方法包括三条合成路线，三条路线均以3-丁炔-1-醇和4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯为起始原料，通过偶联反应、卤代反应和水合反应，得到高纯度4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯。该方法所用原料价廉易得，成本低，操作简单，适于工业化生产，制得的产物纯度高。

    权利要求书

    1.一种4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将3-丁炔-1-醇与卤代试剂经卤代反应，得到结构式8所示的4-卤代-1-丁炔；(2)结构式9所示的4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯与结构式8所示的4-卤代-1-丁炔经偶联反应，得到结构式10所示的4-(4-卤代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；(3)结构式10所示的4-(4-卤代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯经水合反应，得到结构式1所示的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；或者，包括以下步骤：(1)将3-丁炔-1-醇与结构式9所示的4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯经偶联反应，得到结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；(2)结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯与卤代试剂经卤代反应，得到结构式10所示的4-(4-卤代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；(3)结构式10所示的4-(4-卤代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯经水合反应，得到结构式1所示的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；或者，包括以下步骤：(1)将3-丁炔-1-醇与结构式9所示的4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯经偶联反应，得到结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；(2)结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯经水合反应，得到结构式12所示的4-(4-羟基丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；(3)结构式12所示的4-(4-羟基丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯与卤代试剂经卤代反应，得到结构式1所示的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；其中，X为卤素；Y为卤素；R为烷基。 2.根据权利要求1所述的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述的X为Cl、Br或I；所述的Y为Cl、Br或I；所述的R为1至6个碳原子的烷基。 3.根据权利要求1所述的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述的卤代反应的反应温度为-30℃至30℃；所述的偶联反应的反应温度为0℃至100℃；所述的水合反应的反应温度为0℃到100℃。 4.根据权利要求1所述的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述的卤代试剂为二氯亚砜、苯磺酢酰氯中的一种或两种。 5.根据权利要求1或2所述的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述的卤代反应在吡啶催化下进行。 6.根据权利要求1或2所述的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述的偶联反应在干燥的惰性气体保护中进行。 7.根据权利要求1或2所述的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述的偶联反应在偶联催化剂存在下进行；所述的偶联催化剂为叔胺有机化合物、三苯基磷、卤化亚铜和其它偶联催化剂；所述的其它偶联催化剂为氰化亚铜、三价铁盐、钯盐、镍盐、钴盐、铝盐中的一种或多种。 8.根据权利要求7所述的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述的叔胺有机化合物为三乙胺；所述的卤化亚铜为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种；所述的三价铁盐为三氯化铁、三溴化铁、乙酰丙酮铁中的一种或多种；所述的钯盐为三苯基磷基二氯化钯、四苯基磷基钯、叔丁基磷基二氯化钯、二氯化钯中的一种或多种。 9.根据权利要求7所述的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述的偶联反应的步骤包括：将结构式9所示的4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯与叔胺有机化合物、三苯基磷和卤化亚铜混合，升温至50℃到100℃，再加入其它偶联催化剂，保温0至10小时后降温至65℃到75℃，然后连续滴加4-卤代-1-丁炔或者3-丁炔-1-醇，滴加时间为1至10小时。 10.根据权利要求1所述的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述的水合反应在溶剂和催化剂存在下进行；所述的溶剂为水、1至6个碳原子的醇中的一种或两种；所述的催化剂为二价汞的氧化物、水溶性二价汞盐、水溶性钯盐、水溶性金盐、水溶性铂盐中的一种或多种。

    说明书

    

    技术领域

    本发明涉及有机化合物的合成领域，具体涉及一种4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。 

    背景技术

    4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯是制备抗组胺药物非索非那定(Fexofenadine)的关键中间体，非索非那定是一种新型的特异性组胺H1受体拮抗剂，具备无中枢神经镇静作用和心脏毒性低的特性，能明显改善病人的生活质量。 

    非索非那定的化学名为4-{1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基}-α，α-二甲基苯乙酸，具有结构式2所示的结构，美国专利US4254129和US4254130中公开了将α，α-二苯基哌啶甲醇(结构式3所示)用4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯(结构式1所示，R为烷基，X为卤素)烷基化后，再将酮羰基还原、酯基水解制得非索非那定的方法。其中4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯是通过α，α-二甲基苯乙酸酯与4-卤代酰卤发生付-克反应得到的；具体的制备方法为：在溶剂二硫化碳中，用三氯化铝催化α，α-二甲基苯乙酸乙酯与4-氯丁酰氯发生付-克反应，可制备4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(结构式4所示)。然而，美国专利US6147216等其它相关专利以及我们通过实验发现，付-克反应得到的产物是难以分离的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(对位产物)和3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(间位产物)的混合物。 

    美国专利US6242606中提出了通过结晶分离4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)和3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的混合物的方法，但是这种结晶方法要在-50℃的低温下进行，并且需要二次结晶，操作繁琐，收率也只有14％。 

    专利EP648759中公布了一种选择性相对较高的产生4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)对位产物的方法，在溶剂二硫化碳 中，用三氯化铝催化α，α-二甲基苯乙醇乙酸酯(结构式5所示)与4-氯丁酰氯发生付-克反应，可得到间位产物含量在10％以下的对位酰化产物。然而在该付-克反应阶段产生的间位产物，仍然是得到高纯度终产物非索非那定的障碍。而复杂的分离过程费时费力，浪费原料，增加成本。并且该反应产物中的羟基部分最后还要经过水解脱去乙酰基，再经过氧化反应才能转化为最终所需的羧酸，增加了反应步骤，也增加了成本。 

    美国专利US5578610中提出了一种分离4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)和间位产物的方法，将4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和间位产物的混合物在强碱性条件下将酯基水解成酸，转化为结构式6所示的化合物的异构体的混合物，然后将结构式6所示的化合物的异构体的混合物与生物碱辛可尼定反应成盐，再通过结晶的方法得到较纯的对位产物。这种方法收率很低，并且分离成本较高。 

    美国专利US20100016599中介绍了一种纯化结构式6所示的化合物的异构体的混合物的甲酯的方法，将含有90％(质量百分含量)对位产物和6.5％(质量百分含量)间位产物的混合物在正己烷中，-20℃下结晶，得到纯度为98.9％的对位产物。 

    美国专利US6147216中提供了另外一种得到较高纯度结构式6所示的化合物对位产物的方法，在高真空下蒸馏付-克反应的混合产物，再将得到的产物低温下结晶，得到结构式6所示的化合物的对位产物。该方法操作繁琐，收率低，不适合工业生产。 

    美国专利US6903232中，将对位和间位产物质量比例为80∶20的结构式6所示的化合物的异构体混合物在环己烷中结晶，得到了较纯的对位产物。 

    上述现有方法得到的产物为4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的混合物，需要通过纯化过程得到对位产物4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，存在操作繁琐，产率较低，成本高等缺陷。 

    结构式2    结构式3 

    结构式4    结构式5 

    结构式6    结构式1 

    发明内容

    本发明提供了一种成本低、工艺过程简单且产物纯度高的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。 

    一种4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，包括三条合成路线，三条路线均以3-丁炔-1-醇和4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯为起始原料，通过偶联反应、卤代反应和水合反应，得到高纯度4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；三条路线分别如下： 

    路线一，包括以下步骤： 

    (1)将结构式7所示的3-丁炔-1-醇与卤代试剂经卤代反应，得到结构式8所示的4-卤代-1-丁炔； 

    (2)结构式9所示的4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯与结构式8所示的4-卤代-1-丁炔经偶联反应，得到结构式10所示的4-(4-卤代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯； 

    (3)结构式10所示的4-(4-卤代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯经水合反应，得到结构式1所示的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯； 

    反应流程如下： 

    或者，路线二，包括以下步骤： 

    (1)将结构式7所示的3-丁炔-1-醇与结构式9所示的4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯经偶联反应，得到结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯； 

    (2)结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯与卤代试剂经卤代反应，得到结构式10所示的4-(4-卤代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯； 

    (3)结构式10所示的4-(4-卤代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯经水合反应，得到结构式1所示的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯； 

    反应流程如下： 

    或者，路线三，包括以下步骤： 

    (1)将结构式7所示的3-丁炔-1-醇与结构式9所示的4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯经偶联反应，得到结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基 苯乙酸酯； 

    (2)结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯经水合反应，得到结构式12所示的4-(4-羟基丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯； 

    (3)结构式12所示的4-(4-羟基丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯与卤代试剂经卤代反应，得到结构式1所示的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯； 

    反应流程如下： 

    其中，X为卤素，优选为Cl、Br或I；Y为卤素，优选为Cl、Br或I；X与Y可以相同也可以不同；R为烷基，优选为1至6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链戊烷基、支链戊烷基或己烷基等。 

    为了达到更好的发明效果，优选： 

    所述的卤代反应的反应温度为-30℃至30℃。 

    所述的偶联反应的反应温度为0℃至100℃，进一步优选为50℃到100℃，最佳温度为80℃。 

    所述的水合反应的反应温度为0℃到100℃，进一步优选为40℃。 

    所述的卤代反应、偶联反应和水合反应的反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，用薄层色谱法(TLC)进行跟踪分析，当其中一种原料或多种原料都反应完毕，视为反应的终点即可。经过试验，为了使反应进行完全，所述的卤代反应的反应时间一般为0至30小时；所述的偶联反应的反应时间一般为0至30小时；所述的水合反应的反应时间一般为0至50小时，优选为3小时。 

    本发明各步反应中对各原料之间的用量并没有严格的限制，一般按化学反应方程计量比即摩尔比1∶1或者部分原料过量即可。 

    所述的卤代试剂选用能卤化炔醇中羟基的卤代试剂，如氯代试剂、溴代 试剂或碘代试剂，优选二氯亚砜(SOCl2)、苯磺酢酰氯(C6H5SOCl)等中的一种或多种。 

    为了进一步提高反应效率，所述的卤代反应优选在吡啶催化下进行。 

    为了进一步提高反应效率，所述的偶联反应优选在干燥的惰性气体保护中进行；没有惰性气体的保护，炔基容易被氧化。所述的惰性气体选用氩气、氮气等常用惰性气体中的一种。 

    为了进一步提高反应效率，所述的偶联反应在偶联催化剂存在下进行；所述的偶联催化剂选用适用于端基炔与卤代芳香化合物偶联的催化剂，优选叔胺有机化合物、三苯基磷、卤化亚铜和其它偶联催化剂。 

    所述的叔胺有机化合物优选为三乙胺。 

    所述的卤化亚铜选用氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜等中的一种或多种，优选碘化亚铜。 

    所述的其它偶联催化剂选用氰化铜(CuCN)、三价铁盐、钯盐、镍盐、钴盐、铝盐等中的一种或多种，优选钯盐。 

    所述的三价铁盐选用三氯化铁(FeCl3)、三溴化铁(FeBr3)、乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)中的一种或多种；所述的钯盐为三苯基磷基二氯化钯((Ph3P)2PdCl2)、四苯基磷基钯((Ph3P)4Pd)、叔丁基磷基二氯化钯((t-But3P)2PdCl2)、二氯化钯(PdCl2)中的一种或多种。优选PdCl2。 

    所述的偶联反应的步骤具体包括：将结构式9所示的4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯与叔胺有机化合物、三苯基磷和卤化亚铜混合，升温至50℃到100℃，优选80℃，再加入其它偶联催化剂，保温0至10小时后降温至65℃到75℃，优选保温30分钟，然后连续滴加4-卤代-1-丁炔或者3-丁炔-1-醇，滴加时间为1至10小时，优选滴加时间为2.5小时到3-5小时，滴加完后，反应已基本结束。 

    所述的水合反应优选在溶剂和催化剂存在下进行；所述的溶剂选用适合炔键水合的溶剂，可选用水、醇类溶剂中的一种或两种；所述的醇类溶剂优选1至6个碳原子的醇中的一种或多种，如甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或多种，水、甲醇中的一种或两种效果较佳。 

    所述的催化剂选用二价汞的氧化物、水溶性二价汞盐、水溶性钯盐、水溶性金盐、水溶性铂盐等中的一种或多种。 

    所述的二价汞的氧化物优选氧化汞；所述的水溶性二价汞盐优选氯化汞、溴化汞、碘化汞、硫酸汞、硝酸汞中的一种或多种。 

    与现有技术相比，本发明具有如下优点： 

    本发明方法中卤代反应的产物、偶联反应的产物和水合反应的产物均只需经简单的后处理，如萃取、水洗、干燥等，就能得到高纯度的对位产物，无需结晶或复杂的异构体分离过程。 

    本发明方法所用原料价廉易得，成本低，操作简单，适于工业化生产，制得的产物纯度高。 

    本发明方法所得到的产物，基本不含有难以除去的间位产物3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯杂质，可得到高纯度的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯。 

    具体实施方式

    实施例1 

    1)4-氯-1-丁炔的合成： 

    100ml圆底烧瓶，冰水浴中加3-丁炔-1-醇(5.4g，77.04mmol)，吡啶4滴，搅拌几分钟，用恒压滴液漏斗加SOCl2(9.2g，77.04mmol，滴加大约15分钟)，加完后撤去冰水浴，搅拌30分钟。然后，升温至70℃回馏3.5小时，停止反应，将反应液倾入至150ml冰水中，用二氯甲烷萃取3次，50ml二氯甲烷/每次(记做3×50ml)，有机层以NaHCO3饱和液(2×100ml)洗，以水(2×100ml)洗。而后用无水Na2SO4干燥有机层，蒸出二氯甲烷并收集70℃到84℃之间的馏分，得到2.9g无色液体，即4-氯-1-丁炔。重复操作一次或增加各原料量，共制得5.8g4-氯-1-丁炔。 

    2)4-(4-氯代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的合成 

    在氮气保护下，先在100ml三口瓶中加4-溴-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(12.8g，49.7mmol)和三乙胺(10.06g，99.4mmol)，再加三苯基磷(0.156g，0.6mmol)和碘化亚铜(0.038g，0.3mmol)，升温至80℃加二氯化钯(0.009g，0.05 mmol)，在此温度下保持30分钟。而后降温至70℃到73℃，用注射泵连续缓慢加入4-氯-1-丁炔(4g，49.7mmol)，3小时左右滴完，滴加完后，反应已基本结束。加入100ml乙酸乙酯，过滤，滤液蒸去溶剂得产物棕黄色的液体12.5g，即4-(4-氯代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。 

    3)4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的合成 

    取上步反应产物4-(4-氯代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(1g，3.8mmol)溶于10ml的甲醇中，在40℃油浴中搅拌下，加入由HgO(28mg，0.129mmol)和H2SO4水溶液(浓硫酸0.21ml，3.86mmol；水1.2ml)制成的HgSO4溶液。大约三个小时后，TLC检测反应基本完成。将反应液倒入150ml蒸馏水中，搅拌。此时出现大量白色絮状物，加入NaHCO3中和至中性，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层。合并有机层，干燥，浓缩，过硅胶柱后得到无色液体0.88g。 

    步骤3)中产物无色液体的核磁共振数据为：1H-NMR(CDCl3)：δ1.61(6H，s，2×Me)；2.20-2.25(2H，quintet，J＝6.7Hz，ClCH2CH2)；3.17(2H，t，J＝6.9Hz，CH2CO)；3.68(2H，t，J＝5.9Hz，ClCH2)；3.67(3H，s，CO2Me)；7.44(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)；7.95(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)，表明制得4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。 

    步骤3)中产物无色液体经手性有机物的光学纯度测试，未发现间位产物3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯。 

    实施例2 

    1)4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的制备 

    在氮气保护下，先在100ml三口瓶中加4-溴-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(12.8g，49.7mmol)和三乙胺(10.06g，99.4mmol)，再加三苯基磷(0.156g，0.6mmol)和碘化亚铜(0.038g，0.3mmol)，升温至80℃加二氯化钯(0.009g，0.05mmol)，在此温度下保持30分钟。而后降温至70℃到73℃，用注射泵缓慢加入3-丁炔-1-醇(3.48g，49.7mmol)，3小时左右滴加完后，反应已基本结束。加入100ml乙酸乙酯，过滤，滤液蒸去溶剂得棕黄色液体11.2g，即4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。 

    2)4-(4-氯代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的制备 

    将4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(1g，4.06mmol)加入圆底烧瓶中，倒入10ml的二氯甲烷使其溶解，将反应体系置于冰水混合物中搅拌，加入二氯亚砜(0.35ml，4.87mmol)，此时溶液变成棕红色，然后滴入几滴吡啶，产生大量白烟，溶液变成浅黄色。等待白烟完全消失以后(大约15分钟)，撤掉冰水浴，继续搅拌，使反应体系恢复到室温，然后放在70℃的油浴中，加热回流。一个半小时以后，反应基本完成。先加50ml的蒸馏水淬灭，然后加入NaHCO3中和至中性，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层，合并有机层，干燥，浓缩，得到棕色的液体1.0g，即4-(4-氯代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。 

    3)4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的合成 

    将上步得到的4-(4-氯代-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(1g，3.8mmol)溶于10ml的甲醇中，在40℃油浴中搅拌下，加入由HgO(28mg，0.129mmol)和H2SO4水溶液(浓硫酸0.21ml，3.86mmol；水1.2ml)制成的HgSO4溶液。大约三个小时后，反应基本完成。将反应液倒入150ml蒸 馏水中，搅拌。此时出现大量白色絮状物，加入NaHCO3中和至中性，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层，直至水层近乎无色为止。合并有机层，干燥，浓缩，经柱层析后得到无色的液体0.81g。 

    步骤3)中产物无色液体的核磁共振数据为：1H-NMR(CDCl3)：δ1.61(6H，s，2×Me)；2.20-2.25(2H，quintet，J＝6.7Hz，ClCH2CH2)；3.17(2H，t，J＝6.9Hz，CH2CO)；3.68(2H，t，J＝5.9Hz，ClCH2)；3.67(3H，s，CO2Me)；7.44(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)；7.95(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)，表明制得4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。 

    步骤3)中产物无色液体经手性有机物的光学纯度测试，未发现间位产物3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯。 

    实施例3 

    1)4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的制备 

    在氮气保护下，100ml三口瓶中加4-溴-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(12.8g，49.7mmol)和三乙胺(10.06g，99.4mmol)，再加三苯基磷(0.156g，0.6mmol)和碘化亚铜(0.038g，0.3mmol)，升温至80℃加二氯化钯(0.009g，0.05mmol)，在此温度下保持30分钟。而后降温至70℃到73℃，用注射器缓慢加入3-丁炔-1-醇(3.48g，49.7mmol)，3小时左右滴加完后，反应已基本结束。加入100ml乙酸乙酯，过滤，滤液蒸去溶剂得棕黄色液体11.2g，即4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。 

    2)4-(4-羟基丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的制备 

    将4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(1g，3.86mmol)溶于50ml 甲醇中，在40℃油浴中搅拌下，加入由HgO(28mg，0.129mmol)，和1.26ml的H2SO4溶液(浓硫酸0.21ml，3.86mmol；水1.1ml)制成的HgSO4溶液。大约三个小时后，反应基本完成。将反应液倒入150ml蒸馏水中，搅拌，此时出现大量白色絮状物，加入NaHCO3中和至中性，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层，直至水层近乎无色为止。合并有机层，干燥，浓缩，得到棕红色的液体0.71g，即4-(4-羟基丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。重复操作一次或增加各原料量，共制得1.42g4-(4-羟基丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。 

    3)4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的合成 

    取4-(4-羟基丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(1g，3.8mmol)加入圆底烧瓶中，倒入10ml的二氯甲烷使其溶解，将反应体系置于冰水混合物中搅拌，加入二氯亚砜(0.32ml，4.54mmol)，此时溶液变成棕红色，然后滴入几滴吡啶，产生大量白烟，反应溶液呈棕黄色，等待白烟完全消失以后(大约15分钟)，撤掉冰水浴，继续搅拌，使反应体系恢复到室温，然后置于70℃的油浴中，加热回流，反应溶液变成墨绿色。加热一个半小时以后，反应基本完成。先加50ml蒸馏水淬灭，然后加入NaHCO3中和至中性，用乙酸乙酯(3×50ml)反复萃取水层，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析后得到无色液体0.96g。 

    步骤3)中产物无色液体的核磁共振数据为：1H-NMR(CDCl3)：δ1.61(6H，s，2×Me)；2.20-2.25(2H，quintet，J＝6.7Hz，ClCH2CH2)；3.17(2H，t，J＝6.9Hz，CH2CO)；3.68(2H，t，J＝5.9Hz，ClCH2)；3.67(3H，s，CO2Me)；7.44(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)；7.95(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)，表明制得4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。 

    步骤3)中产物无色液体经手性有机物的光学纯度测试，未发现间位产物3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯。 

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