一种生理条件下基于盐响应的可注射水凝胶用聚合物及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811070100.6 (22)申请日 2018.09.13 (71)申请人 西南石油大学 地址 610500 四川省成都市新都区新都大 道8号 (72)发明人 何显儒蔡术威张睿黄星 陈宋波李弦 (51)Int.Cl. C08F 251/00(2006.01) C08F 261/04(2006.01) C08F 220/58(2006.01) C08F 220/18(2006.01) C08F 212/14(2006.01) C08F 220/54(2006.01) C08。

2、F 220/06(2006.01) (54)发明名称 一种生理条件下基于盐响应的可注射水凝 胶用聚合物及其制备方法 (57)摘要 一种生理条件下基于盐响应的可注射水凝 胶用聚合物及其制备方法， 所述聚合物通过在具 有生物相容性的基体材料上接枝具有盐响应的 功能链段制得。 基体材料为聚合物提供良好的水 溶性和生物相容性， 盐响应功能单元可使聚合物 在电解质作用下因静电屏蔽而产生疏水缔合作 用， 在大分子间构建物理交联点， 从而使聚合物 发生溶胶-凝胶转变而形成水凝胶。 通过对聚合 物分子结构进行合理设计， 该共聚物在室温下纯 水中为溶胶， 具有可注射性， 进入生物体内后在 电解质作用下发生凝胶化。

3、转变而形成水凝胶。 这 种在生理条件下基于盐响应性的可注射水凝胶 用聚合物用于生物治疗领域。 权利要求书1页 说明书5页 CN 109280129 A 2019.01.29 CN 109280129 A 1.一种生理条件下基于盐响应的可注射水凝胶用聚合物及其制备方法， 通过在具有生 物相容性的基体材料上接枝具有盐响应性的功能性大分子而制得； 其中， 所述具有生物相 容性的基体材料选自壳聚糖、 壳寡糖、 羧化壳聚糖、 烷基化壳聚糖、 纤维素、 半纤维素、 黄原 胶、 淀粉、 聚乙烯醇中的一种或多种； 具有盐响应性的功能链段的单体选自丙烯酰胺、 丙烯 酸钠、 丙烯酸烷基酯、 N-烷基丙烯酰胺、 苯。

4、乙烯磺酸盐、 丙烯酰胺烷基磺酸盐中的一种或多 种； 聚合物在纯水中为溶胶， 具有可注射性， 在生理条件下基于盐诱导能转变为水凝胶。 2.根据权利要求1所述的聚合物， 其特征在于， 所述聚合物中至少含有一种离子型功能 单体单元， 且至少含有一种带烷基链的功能单体单元。 3.根据权利要求1所述的聚合物， 其特征在于， 所述丙烯酸烷基酯、 N-烷基丙烯酰胺、 丙 烯酰胺烷基磺酸盐中烷基链的碳原子数各自独立地为312。 4.根据权利要求1所述的聚合物， 其特征在于， 所述功能单体选自丙烯酰胺、 丙烯酸钠、 丙烯酸乙酯、 丙烯酸丁酯、 丙烯酸庚酯、 丙烯酸壬酯、 N-叔丁基丙烯酰胺、 N-辛基丙烯酰胺、。

5、 苯乙烯磺酸盐、 丙烯酰胺丁基磺酸盐、 丙烯酰胺己基磺酸盐、 丙烯酰胺辛基磺酸盐、 丙烯酰 胺癸基磺酸盐、 丙烯酰胺十二烷基磺酸盐中的一种或多种。 5.根据权利要求1所述的聚合物， 其特征在于， 所述具有生物相容性的基体材料选自壳 聚糖、 壳寡糖、 羧化壳聚糖、 烷基化壳聚糖、 纤维素、 淀粉、 聚乙烯醇中的一种或多种。 6.根据权利要求1所述的聚合物， 其特征在于， 所述的聚合物的接枝率为30300。 7.根据权利要求1所述的聚合物， 其特征在于， 所述聚合物是通过均相接枝或者非均相 接枝共聚法进行制备。 8.根据权利要求1所述的聚合物， 其特征在于， 所述聚合物的制备方法按如下进行： 将 。

6、具有生物相容性的大分子用去离子水或1乙酸配制成浓度0.1wt5wt的混合体系， 加入一定比例的功能单体， 室温下通入氩气30min， 控制引发温度在4070之间， 加入 引发剂， 反应2h6h， 将所得共聚物从溶液中分离、 提纯并干燥后获得接枝共聚物。 9.权利要求19任意一项所述的聚合物可在生物治疗领域中应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109280129 A 2 一种生理条件下基于盐响应的可注射水凝胶用聚合物及其制 备方法 技术领域 0001 本发明涉及聚合物技术领域， 具体涉及一种生理条件下具有盐响应的可注射凝胶 用聚合物及其制备方法。 背景技术 0002 组织工程近几十年来广泛。

7、应用于生物治疗领域， 尤其是对于缺损部位的治疗十分 有用。 然而它的临床应用却非常有限， 这是因为传统的组织再生方法， 如形成水凝胶支架， 需要面临伤口创伤、 感染以及对缺损部位不适应导致支架失效的问题。 因此， 寻求生物相容 性好、 微创可注射、 可修复深层组织损伤、 不破坏修复区供血的新型凝胶材料十分必要。 0003 目前， 具有良好生物相容性的高分子主要有多糖和聚乙烯醇。 多糖是一类天然高 分子， 广泛存在在于动植物的体内， 因而来源广泛， 并且它还具有可生物降解、 代谢产物无 毒， 能被生物体完全吸收等特点； 聚乙烯醇也是一种被应用于生物治疗并且被证明是一种 十分安全的、 生物相容性好。

8、的合成高分子材料。 但这两类高分子材料一般情况下很难形成 水凝胶， 所以很多学者提出对其进行改性， 通过在溶液中引入其他组分或者对高分子直接 进行改性从而使聚合物溶液具备可注射性和生理响应性。 目前研究较多的是温敏性水凝 胶， 如壳聚糖/ -甘油磷酸钠可注射凝胶， 室温下为水溶液， 当温度达到37附近后， 通过质 子转移使壳聚糖疏水作用增强而形成凝胶。 但是， 这种多组分体系存在相变时间长、 -甘油 磷酸钠小分子易扩散转移， 导致浓度不均匀， 含量较高时有一定副作用、 凝胶强度不足等问 题， 从而限制了其应用。 0004 针对上述问题， 本发明提供一种基于盐响应的水溶性聚合物， 该聚合物是在具。

9、有 良好生物相容性的亲水性大分子上引入盐响应的功能结构单元， 这类功能链段在电解质的 静电屏蔽作用下可以增强聚合物间的疏水缔合作用从而使聚合物产生凝胶化。 通过合理设 计分子结构， 可使聚合物在纯水中为溶胶， 具有可注射性， 在生理条件下， 受钠离子作用可 以形成水凝胶。 其次， 可以根据实际需要， 调整其分子结构以改变分子间作用的大小， 对凝 胶强度、 凝胶化快慢等性能进行调整， 拓宽其应用范围。 另外， 相比一般的温敏性体系， 该体 系不含小分子， 不存在扩散转移， 因而浓度更均匀， 响应性更灵敏， 无副作用， 可以修复深层 组织， 不破坏修复区域的供血。 发明内容 0005 本发明的目的。

10、在于克服现有技术的不足， 提供一种在生理条件下基于盐响应的可 注射水凝胶用聚合物。 0006 一种在生理条件下基于盐响应的可注射水凝胶用聚合物， 通过在具有生物相容性 的基体材料上接枝具有盐响应性的功能性大分子而制得。 0007 其中， 所述具有生物相容性的基体材料选自壳聚糖、 壳寡糖、 羧化壳聚糖、 烷基化 壳聚糖、 纤维素、 半纤维素、 黄原胶、 淀粉、 聚乙烯醇中的一种或多种； 具有盐响应性的功能 说明书 1/5 页 3 CN 109280129 A 3 链段的单体选自丙烯酰胺、 丙烯酸钠、 丙烯酸烷基酯、 N-烷基丙烯酰胺、 苯乙烯磺酸盐、 丙烯 酰胺烷基磺酸盐中的一种或多种； 聚合物。

11、在纯水中为溶胶， 具有可注射性， 在生理条件下基 于盐响应能转变为水凝胶。 0008 所述聚合物中至少含有一种离子型功能单体单元， 并且至少含有一种带烷基链的 功能单体单元。 0009 优选的， 所述丙烯酸烷基酯、 N-烷基丙烯酰胺、 丙烯酰胺烷基磺酸盐中烷基链的碳 原子数各自独立地为312。 0010 优选的， 所述功能单体选自丙烯酰胺、 丙烯酸钠、 丙烯酸乙酯、 丙烯酸丁酯、 丙烯酸 庚酯、 丙烯酸壬酯、 N-叔丁基丙烯酰胺、 N-辛基丙烯酰胺、 苯乙烯磺酸盐、 丙烯酰胺丁基磺酸 盐、 丙烯酰胺己基磺酸盐、 丙烯酰胺辛基磺酸盐、 丙烯酰胺癸基磺酸盐、 丙烯酰胺十二烷基 磺酸盐中的一种或多种。

12、。 0011 优选的， 所述具有生物相容性的基体材料选自壳聚糖、 壳寡糖、 羧化壳聚糖、 烷基 化壳聚糖、 纤维素、 淀粉、 聚乙烯醇中的一种或多种。 0012 所述的聚合物的接枝率为30300。 接枝率的计算方式： 提纯得到的接枝共聚 物质量为m1， 接枝前的基体材料质量为m2； 则接枝率G(m1-m2)/m2100。 0013 本发明还提供了聚合物的制备方法： 0014 所述聚合物是通过均相接枝或者非均相接枝共聚法进行制备。 0015 所述聚合物的制备方法按如下进行： 将具有生物相容性的大分子用去离子水或 1乙酸配制成浓度0.1wt5wt的混合体系， 加入一定比例的功能单体， 室温下通入氩。

13、 气30min， 控制引发温度在4070之间， 加入引发剂， 反应2h6h， 将所得共聚物从溶液 中分离、 提纯并干燥后获得接枝共聚物。 0016 所述具有生物相容性的基体材料选自壳聚糖、 壳寡糖、 羧化壳聚糖、 烷基化壳聚 糖、 纤维素、 半纤维素、 黄原胶、 淀粉、 聚乙烯醇中的一种或多种； 0017 所述功能链段的单体选自丙烯酰胺、 丙烯酸钠、 丙烯酸烷基酯、 N-烷基丙烯酰胺、 苯乙烯磺酸盐、 丙烯酰胺烷基磺酸盐中的一种或多种； 0018 所述聚合物中至少含有一种离子型功能单体单元， 至少含有一种带烷基链的功能 单体单元； 0019 所述的聚合物的接枝率为30300。 接枝率的计算方式。

14、： 提纯得到的接枝共聚 物质量为m1， 接枝前的基体材料质量为m2； 则接枝率G(m1-m2)/m2100； 0020 所述引发剂为本领域人员熟知的引发剂即可， 并无特殊限制； 0021 本发明还提供了聚合物在生物治疗领域中的应用。 0022 本发明具有以下有益效果： 0023 本发明提供了一种在生理条件下基于盐响应的可注射水凝胶用聚合物及其制备 方法， 所述聚合物通过在具有生物相容性的基体材料上接枝具有盐响应的功能结构单元制 得， 该聚合物具有如下有益效果： 1、 基体聚合物具有良好的亲水性及生物相容性； 2、 其盐响 应性是在生理条件下， 基于电解质的静电屏蔽作用而非离子交联作用， 当功能。

15、单元上的离 子基团被静电屏蔽后， 聚合物亲水性下降， 从而产生疏水缔合作用， 在大分子间构建物理交 联点， 使聚合物发生溶胶-凝胶转变而形成水凝胶， 不需引入其他交联剂组分； 3、 通过合理 设计分子结构， 可使聚合物在纯水中为溶胶， 具有可注射性， 在生理条件下， 受钠离子作用 说明书 2/5 页 4 CN 109280129 A 4 可以形成水凝胶。 此外， 还可以根据实际需要， 对凝胶强度、 凝胶化快慢等性能进行调整， 应 用范围较广。 4、 原料来源广泛， 合成条件温和， 容易工业化。 具体实施方式 0024 下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 显。

16、然， 所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中 的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都属于本发明保护的范围。 0025 本发明提供一种在生理条件下基于盐响应的可注射水凝胶用聚合物， 通过在具有 生物相容性的基体材料上接枝具有盐响应性的功能性大分子而制得。 0026 其中， 所述具有生物相容性的基体材料选自壳聚糖、 壳寡糖、 羧化壳聚糖、 烷基化 壳聚糖、 纤维素、 半纤维素、 黄原胶、 淀粉、 聚乙烯醇中的一种或多种； 具有盐响应性的功能 链段的单体选自丙烯酰胺、 丙烯酸钠、 丙烯酸烷基酯、 N-烷基丙烯酰胺、。

17、 苯乙烯磺酸盐、 丙烯 酰胺烷基磺酸盐中的一种或多种； 聚合物在纯水中为溶胶， 具有可注射性， 在生理条件下基 于盐响应能转变为水凝胶。 0027 所述聚合物中至少含有一种离子型功能单体单元， 并且至少含有一种带烷基链的 功能单体单元。 0028 所述丙烯酸烷基酯、 N-烷基丙烯酰胺、 丙烯酰胺烷基磺酸盐中烷基链的碳原子数 各自独立地为312， 优选为410， 再优选为69， 最优选为8. 0029 优选的， 所述功能单体选自丙烯酰胺、 丙烯酸钠、 丙烯酸乙酯、 丙烯酸丁酯、 丙烯酸 庚酯、 丙烯酸壬酯、 N-叔丁基丙烯酰胺、 N-辛基丙烯酰胺、 苯乙烯磺酸盐、 丙烯酰胺丁基磺酸 盐、 丙烯酰。

18、胺己基磺酸盐、 丙烯酰胺辛基磺酸盐、 丙烯酰胺癸基磺酸盐、 丙烯酰胺十二烷基 磺酸盐中的一种。 0030 优选的， 所述具有生物相容性的基体材料选自壳聚糖、 壳寡糖、 羧化壳聚糖、 烷基 化壳聚糖、 纤维素、 淀粉、 聚乙烯醇中的一种。 0031 所述的聚合物的接枝率为30300， 优选为50300， 再优选为80 250， 最优选为100200。 接枝率的计算方式： 提纯得到的接枝共聚物质量为m1， 接枝 前的基体材料质量为m2； 则接枝率G(m1-m2)/m2100。 0032 所述聚合物在生理条件下可发生基于静电屏蔽和疏水缔合作用的溶胶-凝胶转 变。 0033 本发明所涉及的一种基于盐响。

19、应的可注射水凝胶用聚合物， 所述聚合物通过在具 有生物相容性的基体材料上接枝具有盐响应的功能结构单元制得， 因而具有良好的亲水性 及生物相容性； 其盐响应性是基于电解质的静电屏蔽作用而非离子交联作用， 当功能单元 上的离子基团被静电屏蔽后， 聚合物亲水性下降， 从而产生疏水缔合作用， 在大分子间构建 物理交联点， 使聚合物发生溶胶-凝胶转变， 不需引入其他交联剂就可形成水凝胶。 通过合 理设计分子结构， 可使聚合物在纯水中为溶胶， 具有可注射性， 在生理条件下， 受钠离子作 用可以形成水凝胶。 此外， 还可以根据实际需要， 对凝胶强度、 凝胶化快慢等性能进行调整， 应用范围较广。 制备聚合物的。

20、原料来源广泛， 合成条件温和， 容易工业化。 0034 本发明还提供一种基于盐响应的可注射水凝胶用聚合物的制备方法。 说明书 3/5 页 5 CN 109280129 A 5 0035 所述聚合物是通过均相接枝或者非均相接枝共聚法进行制备。 其具体的制备方法 为： 将具有生物相容性的大分子用去离子水或1乙酸配制成浓度0.1wt5wt的混合 体系， 加入一定比例的功能单体， 室温下通入氩气30min， 控制引发温度在4070之间， 加入引发剂， 反应2h6h， 将所得共聚物从溶液中分离、 提纯并干燥后获得接枝共聚物。 0036 其中所述原料及配比同上述相同， 在此不再赘述。 所述引发剂为本领域人。

21、员熟知 的引发剂即可， 并无特殊限制。 所述的聚合物的接枝率为30300， 优选为50 300， 再优选为80250， 最优选为100200。 0037 下面通过实施例对本发明所述基于盐响应的可注射水凝胶用聚合物及制备方法 做进一步说明。 0038 以下实施例中所用的试剂均为市售。 0039 实施例1 0040 均相接枝共聚： 将聚乙烯醇2g溶于100g去离子水中配成质量浓度2的溶液， 加入 功能单体丙烯酰胺辛基磺酸钠2g， 室温下通入氩气30min， 控制引发温度为40， 加入引发 剂硝酸铈铵使浓度为0.2mol/L， 反应4h， 将所得共聚物从溶液中分离、 提纯并干燥后获得接 枝共聚物3.。

22、6g。 接枝率的计算： 提纯得到的接枝共聚物质量为m1， 接枝前的基体材料质量为 m2； 则接枝率G(m1-m2)/m2100。 按照上述方式计算共聚物的接枝率为80。 0041 实施例2 0042 非均相接枝共聚： 将壳聚糖1g溶于100g去离子水中配成质量浓度1的混合体系， 加入功能单体丙烯酰胺癸基磺酸钠2g， 室温下通入氩气30min， 控制引发温度为40， 加入 引发剂硝酸铈铵使浓度为0.2mol/L， 反应2h， 将所得共聚物从溶液中分离、 提纯并干燥后获 得接枝共聚物1.35g。 按照实施例1中的方式计算共聚物的接枝率为35。 0043 实施例3 0044 将壳寡糖5g溶于100g。

23、去离子水中配成质量浓度5的溶液， 分别加入功能单体丙 烯酸钠0.8g、 丙烯酸庚酯2g， 室温下通入氩气30min， 控制引发温度为65， 加入引发剂硝酸 铈铵使浓度为0.2mol/L， 反应6h， 将所得共聚物从溶液中分离、 提纯并干燥后获得接枝共聚 物6.7g。 按照实施例1中的方式计算共聚物的接枝率为34。 取该接枝共聚物1.6g溶解在 10g纯水中， 配制成质量浓度16的溶液， 将其缓慢加入到10g质量浓度1.8的氯化钠溶液 中， 搅拌3min后放入37水浴中， 溶液逐渐由溶胶状变为凝胶。 0045 实施例4 0046 将壳聚糖1g溶于100g 1的乙酸溶液中配成质量浓度1的溶液， 分。

24、别加入功能 单体苯乙烯磺酸钠2g、 N-辛基丙烯酰胺2g， 室温下通入氩气30min， 控制引发温度为50， 加 入引发剂硝酸铈铵使浓度为0.2mol/L， 反应4h， 将所得共聚物从溶液中分离、 提纯并干燥后 获得接枝共聚物3.2g。 按照实施例1中的方式计算共聚物的接枝率为220。 取该接枝共聚 物1g溶解在10g纯水中， 配制成质量浓度10的溶液， 将其缓慢加入到10g质量浓度1.8的 氯化钠溶液中， 搅拌5min后放入37水浴中， 溶液迅速由溶胶状变为凝胶。 0047 实施例5 0048 为说明分子设计的重要性， 采用不同单体合成了不同接枝率的聚合物， 共聚物在 室温纯水和生理条件下(0.9氯化钠溶液、 37)的状态如下表1所示： 0049 表2 说明书 4/5 页 6 CN 109280129 A 6 0050 说明书 5/5 页 7 CN 109280129 A 7 。